宮頸癌術(shù)后紫杉醇聯(lián)合順鉑同步放化療的臨床研究

鄭建清 黃碧芬

宮頸癌術(shù)后紫杉醇聯(lián)合順鉑同步放化療的臨床研究

鄭建清 黃碧芬

目的 探索含高危因素宮頸癌根治性術(shù)后紫杉醇聯(lián)合順鉑同步放化療的療效及毒性。方.180例宮頸癌患者均行根治性手術(shù), 術(shù)后病理證實(shí)具有高危因素, 并于術(shù)后3～4周行輔助同步放化療。治療方案：研究組(TP組)為紫杉醇135～150 mg/m2d1+順鉑25～30 mg/m2d1～3, 每3周1次同步化療。對照組(P組)為順鉑35～40 mg/m2, 每周1次同步化療。全組病例采用相同放療方案：總放療劑量45～59 Gy.1.8～2.2 Gy/次.4～5次/周。主要研究內(nèi)容為5年無局部復(fù)發(fā)生存率(LRFS)、5年無瘤生存率(DFS)、5年無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率(FDMS)、5年總生存率(OS)以及毒性反應(yīng)。結(jié)果 全組中位隨訪期33個(gè)月(1～84個(gè)月), 未能觀察到研究組較對照組可以提高無瘤生存期、無局部復(fù)發(fā)生存期和總生存期。研究組和對照組5年無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率分別為95.4%和82.6%, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.034＜0.05)。而研究組治療期間37.8%的患者出現(xiàn)了3/4級白細(xì)胞下降.44.4%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制。結(jié)論 與順鉑相比, 紫杉醇聯(lián)合順鉑輔助同步放化療未能提高含高危因素的宮頸癌術(shù)后患者的總生存率, 但它具有提高無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率的優(yōu)勢, 而且除了血液學(xué)毒性外, 其毒副作用整體可接受。

宮頸癌；同步放化療；紫杉醇；順鉑

為了減少局部復(fù)發(fā)、提高生存率, 放療已被廣泛推薦作為宮頸癌行根治性子宮切除+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)后的輔助治療模式。雖然一些研究報(bào)道了宮頸癌術(shù)后放療相關(guān)的生存利益, 但大多數(shù)研究顯示只有局部復(fù)發(fā)減少的獲益, 而沒有生存方面的改善。對于一些具有高危因素的患者, 如宮旁受累、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、深肌層浸潤、淋巴血管間隙浸潤和非鱗狀細(xì)胞癌, 常規(guī)放療通常不太可能提高根治性子宮切除術(shù)后的宮頸癌患者的生存率［1］。隨后研究證實(shí), 進(jìn)展期宮頸癌采用放療聯(lián)合化療輔助治療可以降低治療失敗率, 并可以獲得約40%的存活優(yōu)勢［2］。然而, 宮頸癌應(yīng)采用何種聯(lián)合化療方案尚未有定論。為此, 作者開展了一項(xiàng)回顧性研究, 評估了紫杉醇聯(lián)合順鉑在具有高危預(yù)后因素宮頸癌患者術(shù)后輔助同步放化療中的臨床應(yīng)用。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集本院2007年5月～2014年5月收治的90例采用紫杉醇聯(lián)合順鉑方案同步放化療的宮頸癌患者作為研究組, 同時(shí)設(shè)立90例采用單藥順鉑方案同步放化療的宮頸癌患者作為對照組, 對照組與研究組入組標(biāo)準(zhǔn)一致。全組病例中位年齡43歲(最小27歲, 最大70歲)。研究組和對照組FIGO分期、腫塊大小、宮旁侵犯、浸潤深度、脈管侵犯等基線條件平衡, 兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2 治療方法 所有患者均于術(shù)后3～4周開始同步放化療,均采用盆腔外照射, 6 mV X線, 四野對穿放療, 總放療劑量45～59 Gy.1.8～2.2 Gy/次.4～5次/周。研究組化療方案采用紫杉醇135～150 mg/m2d1+順鉑25～30 mg/m2d1～3, 每3周1次同步化療。對照組化療方案采用順鉑35～40 mg/m2.1次/周,共4～5次。

1.3 觀察指標(biāo) 本試驗(yàn)關(guān)注的研究指標(biāo)為5年LRFS、5年DFS、5年FDMS、5年OS以及毒性反應(yīng)等。

1.4 隨訪 具有完全隨訪資料的病例直接納入分析, 隨訪資料不全者采用電話回訪形式獲得生存資料。全組病例中位隨訪期33個(gè)月(1～84個(gè)月), 電話隨訪率100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。生存率的計(jì)算采用Kaplan-Meier法并繪制生存曲線；組間計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生存結(jié)果 研究組和對照組5年無瘤生存率分別為93.1%和81.1%, 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.727, P=0.099)；5年無局部復(fù)發(fā)生存率分別為95.7%和88.3%, 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.131, P=0.144)；5年無轉(zhuǎn)移生存率分別為95.4%和82.6%, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.510, P=0.034)；5年總生存率分別為91.2%和82.6%, 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.285, P=0.257)。

2.2 毒副作用 治療相關(guān)的毒副作用分析如下：治療相關(guān)的毒副作用主要為血液學(xué)毒性和胃腸道毒性。其中研究組3/4級白細(xì)胞下降發(fā)生率為37.8%(34/90), 對照組為18.9%(17/90),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.044＜0.05)；兩組病例在貧血、血小板減少方面的毒副作用差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。研究組3/4級急性放射性直腸炎發(fā)生率為5.6%(5/90), 對照組為6.7%(6/90), 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.449＞0.05)；研究組3/4級晚期腸出血發(fā)生率為2.2%(2/90), 對照組未發(fā)現(xiàn)晚期腸出血,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.150＞0.05)；研究組3/4級晚期膀胱反應(yīng)發(fā)生率為1.1%(1/90), 對照組為2.2%(2/90), 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.557＞0.05)。

2.3 治療失敗原因分析 截止到隨訪, 研究組2例出現(xiàn)局部復(fù)發(fā).2例出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移.1例同時(shí)發(fā)生局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。對照組2例出現(xiàn)局部復(fù)發(fā).5例出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移, 6例同時(shí)發(fā)生局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

3 討論

盡管近年來放療設(shè)備和放療技術(shù)不斷發(fā)展和創(chuàng)新, 但多年來宮頸癌單純放療效果沒有獲得實(shí)質(zhì)性的提高。雖然同步放化療的作用已被多個(gè)試驗(yàn)證實(shí), 但采用什么方案化療至今尚未有明確的答案, 鑒于此, 本文設(shè)計(jì)了該研究。以鉑類為基礎(chǔ)的同步放化療已被多個(gè)隨機(jī)對照研究證實(shí)對宮頸癌具有延長總生存、降低局部復(fù)發(fā)率的作用, 被認(rèn)為是局部晚期宮頸癌標(biāo)準(zhǔn)治療方案。本文選取本院既往7年來收治的90例宮頸癌患者, 分析紫杉醇聯(lián)合順鉑作為同步化療方案對含高危因素術(shù)后宮頸癌的療效與毒副作用。

紫杉醇是近年發(fā)現(xiàn)具有廣譜抗瘤活性的抗癌藥, 其通過抗微管作用抑制腫瘤細(xì)胞的有絲分裂, 使癌細(xì)胞進(jìn)入對射線最敏感的G0和M期, 從而加強(qiáng)了放射線的殺滅作用［3］。紫杉醇還能促進(jìn)乏氧細(xì)胞再氧合, 從而進(jìn)一步誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡, 提高了腫瘤細(xì)胞的放射敏感性［4］。已有多個(gè)研究證實(shí)單藥紫杉醇作為同步化療方案應(yīng)用于進(jìn)展期宮頸癌的療效［4,5］。同樣也有研究證實(shí)紫杉醇聯(lián)合鉑類用于局部晚期首治或復(fù)發(fā)宮頸癌綜合治療［6,7］。然而關(guān)于紫杉醇聯(lián)合順鉑用于宮頸癌術(shù)后輔助同步放化療的報(bào)道則較少。值得注意的是,紫杉醇主要是在局部增敏降低局部復(fù)發(fā)率發(fā)揮作用還是在降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)揮作用, 目前未有結(jié)論。

本研究顯示, 與標(biāo)準(zhǔn)單藥順鉑治療方案相比, 研究組5年無瘤生存率提高了12.0%, 但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.099)。無瘤生存的差異未能獲得陽性結(jié)果, 但此差異接近統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。經(jīng)分析顯示：研究組5年無局部復(fù)發(fā)生存率提高了7.4%,而差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.144)；而研究組5年無轉(zhuǎn)移生存率提高了12.8%, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.034)?；诖? 作者認(rèn)為, 紫杉醇發(fā)揮全身抗瘤效應(yīng)顯然優(yōu)于其局部抗瘤效應(yīng),然而由于目前缺乏大型隨機(jī)對照研究的佐證, 此發(fā)現(xiàn)仍需進(jìn)一步探討。與對照組相比, 研究組未能獲得顯著性的無瘤生存優(yōu)勢, 可能原因在于宮頸癌治療失敗的主要形式仍在于局部復(fù)發(fā), 而采用標(biāo)準(zhǔn)單藥順鉑化療已獲得了很大程度的局部控制率(本組研究為81.1%), 從而限制了其統(tǒng)計(jì)學(xué)上的優(yōu)勢。

本研究沒有觀察到紫杉醇可以提高總生存率的陽性結(jié)果。許多因素可能導(dǎo)致OS的統(tǒng)計(jì)分析變得復(fù)雜化, 包括以下幾方面：①在腫瘤局部復(fù)發(fā)或進(jìn)展的病例中, 多數(shù)患者采用了新的化療方案, 此因素可能是限制OS研究獲益的最關(guān)鍵因素。②患者初治之后沒有嚴(yán)格進(jìn)行隨訪, 僅在腫瘤進(jìn)展或截尾電話隨訪時(shí)才聯(lián)系患者, 因此隨訪偏倚可能影響OS的觀察。③本研究屬于回顧性研究, 難以避免回憶偏倚因素的影響。

正如方法部分所述, 雖然本研究采用非隨機(jī)對照回顧性分析的設(shè)計(jì), 但為了使研究樣本具有代表性, 本文對所有病例進(jìn)行嚴(yán)格抽樣, 后期分析顯示基線平衡具有可比性, 然而必須指出的是, 由于入院時(shí)間相對均勻, 至研究截尾時(shí), 本研究納入的研究對象只有81.1%隨訪期超過1年, 只有47.7%隨訪期超過3年, 只有31.6%隨訪期超過5年, 部分病例甚至只隨訪1～3個(gè)月即被入組分析, 因此, 隨訪期限可能對本研究的結(jié)論具有限制作用。

對于毒副作用, 本研究發(fā)現(xiàn)研究組有更高白細(xì)胞下降率,但并未影響貧血及血小板下降。骨髓抑制是紫杉醇重要的限制性毒性, 但未觀察到嚴(yán)重骨髓抑制導(dǎo)致患者死亡的病例,此結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道相似［8］。雖然文獻(xiàn)報(bào)道過敏反應(yīng)是紫杉醇重要毒副作用, 但本研究未觀察到過敏病例, 原因在于患者經(jīng)過了嚴(yán)格的預(yù)處理, 如使用地塞米松、苯海拉明、非那根等預(yù)防過敏反應(yīng)。其他毒副作用如近期放射性腸炎、晚期腸出血、膀胱炎在兩組之間的發(fā)生率相似。

4 小結(jié)

紫杉醇聯(lián)合順鉑輔助同步放化療能有效降低宮頸癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移, 但是否可以提高無瘤生存和總生存需待大型隨機(jī)對照研究進(jìn)一步驗(yàn)證, 骨髓抑制是紫杉醇重要的限制性毒性, 但整體毒副作用仍是可接受的。

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Clinical study of postoperative concurrent chemoradiotherapy with paclitaxel and cisplatin for cervical bcancer

ZHENG Jian-qing, HUANG Bi-fen.
Department of Radiation Oncology, The Second Affiliated Hospital of Fujian Medical University, Quanzho.362000, China

Objective To explore the curative effect and toxicity of postoperative concurrent chemoradiotherapy with paclitaxel and cisplatin for cervical cancer with high risk factors. Methods There wer.180 patients with cervical cancer who underwent radical operation and had high risk factors confirmed by postoperative pathology. Concurrent chemoradiotherapy was conducted i.3～4 weeks after operation. Research group (TP group) too.135～150 mg/m2 d1 of paclitaxel+25～30 mg/m2 d1～3 of cisplatin once i.3 weeks for concurrent chemoradiotherapy. Control group (P group) too.35～40 mg/m2 of cisplatin once i.1 week. The radiotherapy method for both groups was the same a.45～59 Gy of total radiotherapy dose, an.1.8～2.2 Gy/time an.4～5 times/week. The main study contents wer.5-year local recurrence free survival (LRFS).5-year disease free survival (DFS).5-year distance metastasis free survival (DMFS).5-year overall survival (OS) and toxic reaction. Results The time of median follow-up wa.33 months (1～84 months), and no significant differences were found in DFS, LRFS, or OS between the two groups. Th.5-year DMFS in research group and control group were 95.4% and 82.6% respectively (P=0.034＜0.05). However, there wer.37.8% of patients had grad.3/4 leukopenia an.44.4% of patients had severe myelosuppression in research group during treatment. Conclusion Compared with cisplatin, concurrent chemoradiotherapy with paclitaxel and cisplatin can not improve the OS of cervical cancer patients with high risk factors, but it has the advantage of promoting DMFS. Its toxic and side effects are tolerant, except for hematological toxicity.

Cervical cancer; Concurrent chemoradiotherapy; Paclitaxel; Cisplatin

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.01.005

2014-07-17］

362000 福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院放療科(鄭建清)；泉州醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校附屬人民醫(yī)院婦產(chǎn)科(黃碧芬)