中藥靶向治療黑色素瘤的分子機制研究進展

黨文軍 曾 蜀 韓 瑩 陳景華 張 寧 王加志

1.黑龍江中醫(yī)藥大學佳木斯學院中醫(yī)美容研究所，黑龍江佳木斯 154007；

2.黑龍江省雙鴨山煤炭總醫(yī)院皮膚科，黑龍江雙鴨山 155100

中藥靶向治療黑色素瘤的分子機制研究進展

黨文軍1曾 蜀2韓 瑩1陳景華1張 寧1王加志1

1.黑龍江中醫(yī)藥大學佳木斯學院中醫(yī)美容研究所，黑龍江佳木斯 154007；

2.黑龍江省雙鴨山煤炭總醫(yī)院皮膚科，黑龍江雙鴨山 155100

惡性黑色素瘤是一種由于黑素細胞異常增殖引起的皮膚腫瘤，其發(fā)病率高、惡性程度高，嚴重威脅人類健康。 惡性黑色素瘤發(fā)病早期，可手術切除病灶，但對于中晚期患者的治療，目前上市的靶向藥物均對其不敏感，且易產生耐藥性。 中藥成分復雜，耐藥性低，已證實其中含有結構新穎、藥理活性顯著的先導抗腫瘤成分，這些成分有的能同時或協(xié)同作用于多個靶點，使在其中篩選出符合臨床要求的多靶點治療藥物成為可能。 本文對已發(fā)現(xiàn)的抗惡性黑色素瘤中藥活性成分及其作用機制進行綜述，為開發(fā)理想的抗腫瘤藥物提供依據。

中藥；靶向治療；惡性黑色素瘤；分子機制

惡性黑色素瘤是人類皮膚腫瘤中惡性程度較高的腫瘤，多發(fā)生于皮膚的黏膜或肢端，極易轉移致死。據 2012 年統(tǒng)計，全球皮膚黑色素瘤新發(fā)病例 232 130 例，死亡 55 849 例，且其發(fā)病率逐年升高。 發(fā)病早期，首選手術切除，中晚期或高危的早期病變常予以輔助化療，但其對化療藥物不敏感[1]。 隨著現(xiàn)代分子生物技術的發(fā)展，人類對黑色素瘤發(fā)生、發(fā)展的分子機制和 信號轉導途徑的認識已逐步深入至分子靶點機制[2]。 在惡性黑色素瘤類型中，有絲分裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路突變率超過 80%，因此，相繼出現(xiàn)了有一定療效并針對 MAPK 通路的 BRAF 抑制劑和 MEK 抑制劑，但這類靶向藥物作用時間短，很快會出現(xiàn)耐藥，而耐藥導致藥效降低及腫瘤重新快速生長。 中藥抗腫瘤有著悠久的歷史和豐富的臨床經驗，多組分、多成分的互相協(xié)同可提高療效，降低毒性，且中藥不易產生耐藥性。 應用現(xiàn)代分子生物技術從調節(jié)細胞周期、細胞凋亡、血管新生及與腫瘤發(fā)生和發(fā)展相關的多個關鍵性調控靶點開始，發(fā)掘結構新穎、藥理活性顯著、機制相近或相同的先導抗腫瘤中藥成分及其可行的協(xié)同效應，多靶點抗腫瘤應成為基礎和臨床研究關注的熱點和焦點。

1 中藥靶向抗黑色素瘤實驗研究

1.1 靶向調節(jié)細胞周期蛋白 D1（Cyclin D1）與 p21

細胞的增殖、分化是細胞周期依賴性的，抑制細胞周期是今后抗腫瘤治療的有效途徑[3]。 細胞周期主要通過 Cyclin-細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）-細胞 周 期 蛋白 依 賴 性 激 酶 抑 制 劑 （CKI）途徑調控 ， 以M 期-G1期-S 期-G2期-M 期的方式循環(huán)。 細胞周期啟動因子 Cyclin D1 的周期性積累與降解對細胞周期的進程起關鍵性作用[4]，其持續(xù)高表達將導致細胞 G1期縮短，過早進入 S 期，細胞增殖失控，形成腫瘤。 p21 是CKI家族的主要成員，是 CDK 抑制劑，能抑制 Cyclin-CDK 復合物活性，使細胞周期停滯[5]，其與 Cyclin D1共同協(xié)調細胞周期。

1.1.1 紅景天 為多年生亞灌木或草本植物，具有抗輻射、抗衰老、抗氧化等功效。 楊愛榮[6]研究證實，紅景天具有明顯的抗腫瘤作用，具有 p21 樣活性，能通過抑制 Cyclin D1 和 CDK 以阻止細胞周期的方式，從而抑制惡性黑色素瘤增殖。

1.1.2 白黎蘆醇 又名三羥基二苯乙烯，化學式 C14H12O3，在新鮮葡萄皮中的含量較高，具有保護心血管、調節(jié)血脂、抗炎、抗腫瘤等功效。 研究顯示，白黎蘆醇能誘導 p21 蛋白表達升高，同時下調 Cyclin D1 的表達[7]，引起了多種腫瘤細胞周期分布的改變。 李東升[8]進一步研究證實，白黎蘆醇抗惡性黑色素瘤的分子機制是對p21、Cyclin D1 蛋白的表達調控，從而阻斷細胞周期。

1.2 靶向調節(jié)細胞凋亡相關因子

B 淋巴細胞瘤-2（Bcl-2）家族蛋白是重要的細胞凋亡因子，包括抑制和促進凋亡的兩類功能相反的蛋白質。Bcl-2 位于染色體 18q21 上，基因編碼的分子量為 26 kD 的蛋白，發(fā)揮抑制凋亡作用，90%左右的黑色素瘤細胞過高表達 Bcl-2。 Bax 定位于細胞漿，通過自身形成同源二聚體或與 Bcl-2 形成異源二聚體來調節(jié)細胞凋亡。 形成同源二聚體還是異源二聚體是兩種調控因子平衡的結果[9]。 當細胞內 Bax 表達較多，Bax 自身形成同源二聚體＞80%時，Bax 能通過提高粒體膜的通透性，引起凋亡相關因子釋放，激活含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（Caspase）-9，進一步激活效應器 Caspase-3，通過線粒體調節(jié)通路，實現(xiàn)凋亡。當 Bcl-2 表達較多，Bax 與 Bcl-2 形成異源二聚體＞80%時，Bcl-2 也能抑制線粒體通路，促使抗凋亡。 凋亡抑制因子（IAP）是一類高度保守的內源性抗細胞凋亡因子家族，主要通過抑制 Caspase 活性來抑制細胞凋亡。 Livin 蛋白基因 BIRC7 是 IAP 家族第 8 位成員，與抗凋亡密切相關，BIRC7 蛋白分子可作為抗腫瘤有效靶點[10]。 核轉錄因子-κB（NF-κB）在腫瘤細胞中發(fā)揮著典型的抗凋亡作用， 在多種癌癥中都存在高表達。 NF-κB 存在于胞漿中，在被激活以前，其亞基以二聚體的形式與其特異性的阻抑物（IκB）結合，當受到刺激時，IκB 發(fā)生磷酸化而脫落，NF-κB 亞基則進入細胞核與 DNA 結合啟動幾百種基因的轉錄[11]，如Cyclin D1、Bcl-XL 和基質金屬蛋白酶（MMP）-9 等與腫瘤增殖和抗腫瘤凋亡相關的基因[12]，因此 NF-κB及其信號途徑是癌癥預防和治療有潛力的靶點。

1.2.1 復方苦參注射液 由苦參、白土苓經現(xiàn)代化中藥提取技術制備而成，具有顯著的抗癌功效。 王娜等[13]證明，復方苦參注射液對 A375 細胞有明顯的致凋亡作 用 ， 其 能 通 過 抑 制 Bcl-2 過 度 表 達 ， 使 Bcl-2 對Caspase-9 和 Caspase-3 活化的抑制作用被減弱，而致凋亡率增加[14]。

1.2.2 狼毒 狼毒有逐水、破積、抗腫瘤之功效。 王園園等[15]研究證實，狼毒大戟水提物作用于 B16 細胞，細胞出現(xiàn)典型的細胞核固縮、染色質聚集、細胞膜腫脹、邊緣化等凋亡的形態(tài)學變化，進一步研究發(fā)現(xiàn)其通過上調 Bax 蛋白 ， 下 調 Bcl-2 蛋 白 表 達 ， 發(fā) 揮 促 凋 亡作用。

1.2.3 白黎蘆醇 抗腫瘤機制復雜，方式多樣，李東升[8]研 究 證 實 ， 白 黎 蘆 醇 能 上 調 人 惡 性 黑 素 瘤 細 胞 株A375 細胞中 Bax 的表達，下調 Bcl-2 的表達，使 Bd-2/Bax 的比值下降，誘導黑素瘤細胞凋亡。

1.2.4 姜黃素 是一種從姜黃、郁金等多種植物中提取出來的二酮類化合物，具有明顯的抗腫瘤作用。 劉斌等[16]發(fā)現(xiàn)，姜黃素能靶向降低凋亡抑制因子 BIRC7 蛋白的表達，從而降低黑色素瘤細胞中的凋亡最終執(zhí)行者 Caspase-3 蛋白的活性，促使更多的腫瘤細胞進入凋亡程序。

1.2.5 穿心蓮內酯（Andro）有抗癰癤、消腫、抗炎、清熱解痛、抗腫瘤等作用，龔萍[17]研究證實 Andro 是通過與 NF-κB 的主要子單元 p50 上的 62 位還原態(tài)半胱氨酸共價結合，使 NF-κB 入核后不能再與 DNA 結合，促使與啟動黑色素瘤增殖和抗凋亡相關的幾百種基因轉錄被阻斷，從而起抑制惡性黑色素瘤、促凋亡的作用。

1.3 靶向調節(jié)促血管生成相關因子

抑制腫瘤血管新生腫瘤的發(fā)生、發(fā)展需要不斷構建血管網絡來完成代謝[18]。 如果沒有血管系統(tǒng)提供氧氣和養(yǎng)料，腫瘤的增長不會超過 1 mm3[19]。 有文獻記載，當腫瘤體積超過 2 mm3時，表現(xiàn)出明顯的血管依賴性，如果沒有新生血管，腫瘤將保持休眠狀態(tài)甚至退化[20]。 可見，若能有效阻止血管新生過程的關鍵環(huán)節(jié)和相關因子， 便可限制腫 瘤增殖轉移 的潛力[21]。在已知的促血管新生因子中，血管內皮細胞生長因子（VEGF）可直接誘導腫瘤血管新生，其在腫瘤細胞中高表達。 促血管生成素-2（Ang-2）是人們新發(fā)現(xiàn)的血管生成促進因子纖維蛋白原家族的主要成員，多表達于血管增生活躍的組織和細胞，協(xié)同 VEGF 促進腫瘤的血管新生[22]。 環(huán)氧合酶-2（COX-2）是花生四烯酸代謝限速酶，是重要的促血管新生因子，參與多種腫瘤細胞增殖與血管新生[23]，其活性產物可誘導 VEGF 生成，發(fā)揮促生長因子誘導血管生成的作用[24]。 腫瘤發(fā)生后，腫瘤細胞釋放促血管生長因子 VEGF 和堿性成纖維生長因子（bFGF），黏附到內皮細胞并使之激活，激 活 的 內 皮 細 胞 傳 遞 信 號 至 細 胞 核 產 生 酶 類 ， 如MMP[25]。 MMP 是能特異性降解組織基底膜和細胞外基質（ECM）的鋅離子依賴性蛋白家族[26]，有助于形成新血管，為腫瘤細胞體內擴散與血管侵襲浸潤提供方便[27]。 MMP 存在天然組織基質金屬蛋白酶抑制劑（TIMP），在腫瘤細胞中，TIMP 能與 MMP 依賴的鋅離子形成穩(wěn)定的共價鍵分子，阻斷 MMP 催化降解 ECM 的作用[28]。在惡性腫瘤內，活化的膠酶 A（MMP-2）和明膠酶 B（MMP-9）特異且高效地介導降解構成 ECM 的主要Ⅳ型膠原蛋白，破壞血管的 ECM，使其形成缺損。 被激活的內皮 細 胞，黏附 介 導 血 管分 化 、 成 熟 和 存 活的 受體整合素 ανβ3，從基質缺損處侵入，并經增生、分化、沉淀形成基底膜，不斷分泌血小板衍生生長因子（PDGF），吸引支持細胞來提供結構聚集形成新血管，為腫瘤的遷移提供血液環(huán)境[29]。

1.3.1 川芎嗪（TMP）是一種來源于植物和微生物發(fā)酵制品的生物堿類化合物，具有多種生物活性。 Song等[30]體外研究證實，作為活血化瘀中藥川芎的主要有效活性成分，TMP 能顯著抑制黑素瘤細胞的遷移，抑制人臍靜脈內皮細胞（HUVEC）血管形成。 TMP 作用機制是抑制黑色素瘤血管生成因子 VEGF 的表達。

1.3.2 魟魚軟骨多糖（RCG）是來源于魟魚的一種黏多糖，具有明顯的抗腫瘤作用。 郭斌等[31]研究發(fā)現(xiàn)，RCG通過抑制小鼠黑色素瘤組織 VEGF mRNA 和蛋白質的表達，抑制小鼠黑色素瘤生長。

1.3.3 人參皂苷 Rg3（SPG-Rg3）人參皂苷是從紅參中提取出來的單體皂苷，其同分異構體 SPG-Rg3 有明顯抑制多種腫瘤生長和轉移的作用[32]，辛穎等[33]研究證實，SPG-Rg3 通過下調腫瘤細胞 VEGF 的表達，以抑制 VEGF 的分泌來限制腫瘤血管生成，阻止 B16黑色素瘤的生長和轉移。SPG-Rg3 可以下調內皮細胞VEGF 受體的表達，降低 VEGF 刺激作用，阻斷 VEGF分泌或 VEGF 與受體的相互作用，抑制腫瘤血管內皮增殖。

1.3.4 赤芍總提取物 赤芍總苷（TPG）主要為單萜苷類化合物，具有抗凝血、抗血栓、抗內毒素、抗腫瘤的作用[34]。 Ang-2 可提高內皮細胞和周圍支持細胞對VEGF 的敏感度，Ang-2 與 VEGF 配合使腫瘤生長及轉移加快。 鄭振茹等[25]研究證實，TPG 對黑色素瘤細胞增殖有顯著的抑制作用，TPG 不僅可以抑制黑色素瘤細胞 VEGF 的表達，還能顯著降低 Ang-2 mRNA 的表達水平。

1.3.5 白黎蘆醇 有研究表明，白黎蘆醇能明顯抑制惡性黑素瘤小鼠模型腫瘤組織血管新生，白黎蘆醇具有COX-2 抑制劑的活性[35-36]。 李東升[8]研 究 證 實 ， 白 黎蘆醇通過明顯下調血管新生因子VEGF 和 COX-2 在惡性黑色素瘤細胞 A375 中的表達，起抑制惡性黑素瘤血管新生的作用。

1.3.6 四君子湯 由人參、白術、茯苓、甘草組成，是健脾益氣的基礎方，具有調補正氣、扶正固本和抗肺癌的作用。 周昕欣等[37]基于“肺主皮毛”理論，將對肺癌治療效果確切的四君子湯加減方的含藥血清作用于B16 惡性黑色素瘤細胞，顯著抑制了 B16 惡性黑色素瘤細胞 MMP-2 和 MMP-9 的蛋白表達，抑制 B16 惡性黑色素瘤細胞腫瘤轉移。

1.3.7 金蕎麥 為蓼科植物，其性涼，味辛、苦，有清熱解毒、活血化瘀、健脾利濕、抗癌等作用。 陳曉鋒等[38]發(fā)現(xiàn)，金蕎麥抗癌提取物有效部位 Fr4 可下調小鼠 lewis肺癌組織 MMP-9，抑制 lewis 肺癌的生長和遷移。 劉紅巖等[39]使用金蕎麥提取物作用黑色素瘤細胞 B16-BL6，抑制了細胞遷移和侵襲，推測金蕎麥提取物抑制黑色素瘤遷移的作用靶點可能是 MMP。

1.3.8 赤芍 來源于毛茛科植物芍藥或川赤芍的干燥根，具有清熱涼血、散瘀止痛、抗癌等功效。 TPG 為赤芍主要有效成分。 王亞珍等[40]體外培養(yǎng)黑色素瘤細胞，通過多種實驗測定證實，TPG 能通過下調 MMP-2、MMP-9 和上調 TIMP-2 mRNA， 以調節(jié) MMP-TIMP平衡的方式，起抑制黑色素瘤細胞遷移和侵襲的作用。

1.4 靶向調節(jié)磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K）-蛋白激酶 B（Akt）信號通路

PI3K-Akt信號通路中含有重要的抗凋亡調節(jié)因子[41]，如 PI3K、Akt和類脂磷酸酶（PTEN）等。這些組成性活化的關鍵因子在細胞的增殖和存活中起非常重要的作用[30]，將其作為靶點的腫瘤治療研究正在深入。 在腫瘤中，常見的該通路失調主要有 PI3K 擴增，Akt的過度活化，通路負調控 酶 PTEN 功能缺失[42]。Akt是分子量約為 57 kD 的絲/蘇氨酸蛋白激酶，活化的 Akt不僅可以使 Caspase-9 Ser196 位點磷酸化而失活，抑制其促凋亡作用，而且能使 NF-κB 的抑制酶IκBa 磷酸化，使 NF-κB 進入核內，調節(jié)抗凋亡基因的轉錄[43]，還能磷酸化 Bcl-2 家族成員 BAD，阻斷 BAD與 Bcl-2 或 Bcl-XL 形成復合 體而表現(xiàn)出促凋亡 作用。 PI3K-Akt負反饋調節(jié) PTEN，能將 PI3K 活化后產物 PIP3 去磷酸轉變成 PIP2 降解，從而阻斷Akt及其下游效應分子的有效活化，發(fā)揮促凋亡作用。

1.4.1 大蒜素 是大蒜的主要成分，是一種廣譜抗菌藥，具有消炎、降血壓、調血脂、抗腫瘤等多種功效。 林思祥等[44]實驗證 明 ，黑 蒜提取 液 通過下 調 Akt 和 上 調PTEN 蛋白的表達，上調移植瘤組織中 Bax 及下調 Bcl-2基因的表達，抑制 B16 細胞株增殖和促使其凋亡。

1.4.2 狼毒提取液 抗黑色素瘤機制之一是調節(jié)凋亡家族 Bcl-2。 王園園等[15]研究發(fā)現(xiàn)，狼毒提取液可顯著下調小鼠惡性黑色素瘤 B16 細胞 Akt蛋白表達，抑制PI3K-Akt信號通路活化， 抑制黑色素瘤細胞遷移和侵襲，但沒有與 Bcl-2 相關性的報道。

1.4.3 吳茱萸堿 為中藥吳茱萸揮發(fā)油類及生物堿類主要活性物質，具有鎮(zhèn)痛、安神、抗菌、降壓等作用。 吳茱萸堿表現(xiàn)出明顯的抗腫瘤作用，可抑制大鼠結腸癌細胞的轉移，誘導 Hela 細胞凋亡。 王澈[45]研究顯示，吳茱萸堿雖沒有影響 Akt 表達總量，但 能靶向地抑制 Akt磷酸化，抑制 PI3K-Akt通路活性，誘導 A375-S2 細胞凋亡。

2 小結和展望

隨著惡性黑色素瘤發(fā)病率的逐年攀升和臨床治療的束手無策，市場上相繼出現(xiàn)了治療惡性黑色素瘤的靶向藥物，如以 MAPK 通路抑制為代表的 BRAF、MEK 抑制劑，其存在作用靶點單一、作用時間短、易產生耐藥性、價格昂貴等缺陷。 中藥中存在具有靶向作用的抗黑色素瘤藥物，它們藥理活性顯著，靶向清晰，機制明確，能有效針對多個基因突變和多條信號通路活化導致癌變，即一味藥物成分能同時作用抗黑素瘤的多個靶點（如白藜蘆醇、狼毒提取液），而且中藥耐藥性低，毒副作用小，不良反應輕微，這些獨特的優(yōu)勢已顯示出中藥在腫瘤防治方面有較大的臨床潛在價值。 從我國豐富的中藥資源中篩選出符合臨床要求的多靶向、多通路綜合抗黑色素瘤藥物，指日可待。但多數中藥影響信號傳導、基因表達、細胞周期和細胞凋亡作用機制的研究不夠系統(tǒng)和充分，缺乏在單一藥物成分作用下，系統(tǒng)地從各個環(huán)節(jié)、多種作用機制及其可能存在的相互作用進行研究。

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Research advance on molecular mechanism of traditional Chinese medicine targeted therapy in the treatment of malignant melanoma

DA NG W enjun1ZENG Shu2HA N Y ing1CHEN Jinghua1ZHA NG Ning1W A NG Jiazhi1
1.Research Institute of Chinese Medical Beauty, Jiamusi College, Heilongjiang University of Chinese Medicine, Heilongjiang Province, Jiamusi 154007, China; 2.Department of Dermatology, Coal General Hospital of Shuangyashan, Heilongjiang Province, Shuangyashan 155100, China

Malignant melanoma is a kind of skin tumor which is caused by excessive proliferation of the abnormal melanocytes with an increasing incidence and a high degree of malignancy, it is a serious threat to human health. Treatment for the early stage of malignant melanoma is surgical removal. Nowadays, the targeted drug in market is not sensitive to it and it is easy to develop resistance to other antitumor drugs for the patients who are in the middle-advanced period. The components ofChinese herbs are complicated and the drug resistance ofChinese herbs is low,which has been proved novel structure and leading pharmacological activity of antitumor components exist, these components not only have effect on several targets, but also have synergistic effects on multiple targets. These antitumor components make the screening of multiple targeted drugs meeting the clinical demand possible. This paper reviews the active components ofChinese herbs and molecularmechanism in orderto provide the basis forthe developmentofidealantitumordrugs.

Chinese medicine; Targeted treatment; Malignant melanoma;Molecular mechanism

R242

A

1673-7210（2015）08（b）-0029-05

2015-05-06 本文編輯：李亞聰）

黑龍江省教育廳科學技術研究項目（12521501）；黑龍江省自然科學基金面上項目（D201275）。

黨 文 軍 （1986.10-）， 男 ，碩 士 ， 主要從事中醫(yī)藥美容研究。

陳 景 華 （1965.1-）， 女 ， 碩 士 ，教授 ， 碩士研究生導師，主要從事中醫(yī)藥美容研究。