Survivin與卵巢癌相關(guān)性的研究現(xiàn)狀

谷毅博 劉萍 杜海燕 郭海榮

卵巢癌是婦科常見惡性腫瘤之一，也是女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤引起死亡的最常見原因，其發(fā)病隱匿，侵襲力強，預(yù)后較差是本病的三大特點。據(jù)統(tǒng)計調(diào)查，卵巢癌行剖腹探查術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤僅局限于卵巢的僅占30%，大多數(shù)患者已發(fā)生了鏡下甚至是肉眼可觀的子宮、雙附件、大網(wǎng)膜、闌尾及盆腔各臟器的廣泛轉(zhuǎn)移[1]。因此，基于婦科腫瘤中，對女性的生命造成嚴(yán)重威脅的首個病因，積極探討卵巢癌發(fā)生、發(fā)展的機制，尋求早期診斷，減少復(fù)發(fā)、提高患者總生存期的治療方案至關(guān)重要。

隨著對人類各個系統(tǒng)腫瘤研究的不斷深入，人們逐漸認(rèn)識到腫瘤的發(fā)生不僅僅是由細(xì)胞異常增生、分化引起的，還和細(xì)胞凋亡受到抑制有很大的相關(guān)性。細(xì)胞凋亡也稱程序性細(xì)胞死亡，是一種由遺傳控制的正常的細(xì)胞自殺過程，對維持人體組織及其功能穩(wěn)定有重要的意義。細(xì)胞凋亡具有獨特的形態(tài)特征，生物化學(xué)特征及嚴(yán)格的進(jìn)化守恒性。當(dāng)?shù)蛲龀绦騿訒r，通過一系列的機制促使細(xì)胞發(fā)生及時死亡。腫瘤和正常組織相比，細(xì)胞的凋亡明顯受到抑制，因此，可利用誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡作為腫瘤的治療方式，來殺死腫瘤細(xì)胞。抑制凋亡的基因主要包括Bcl-2基因家族和凋亡抑制因子（IAP）家族。Survivin是IAP家族中的一個新成員，是迄今為止發(fā)現(xiàn)的作用最強的凋亡抑制因子，也是近年來的研究熱點。該基因是1997年由Ambrosini等[2]利用效應(yīng)細(xì)胞蛋白酶受體的cDNA與人類基因庫雜交分離得到，它被證實在人類腫瘤組織中呈現(xiàn)高表達(dá)，而在正常組織中幾乎不表達(dá)。目前，普遍認(rèn)為該基因具有抑制腫瘤凋亡和促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂的雙重作用，近年來也成為判斷卵巢癌臨床意義及預(yù)后相關(guān)因素的因子之一。

1 Survivin的結(jié)構(gòu)特點及作用機制

1.1 結(jié)構(gòu)特點 Survivin的細(xì)胞選擇性的組織分布特征十分明顯，主要表達(dá)在胚胎，胎兒發(fā)育過程中未分化成熟的組織及成人極少數(shù)增生活躍的組織。研究發(fā)現(xiàn)純合子Survivin的缺失會導(dǎo)致早期胚胎的死亡，這表明在細(xì)胞的生長、發(fā)育、內(nèi)穩(wěn)態(tài)的維持中Survivin發(fā)揮必不可少的作用。但是在正常人終末分化的成熟組織中不表達(dá)。近年來對腫瘤相關(guān)因子的研究中發(fā)現(xiàn)，Survivin在60種癌癥細(xì)胞中過度表達(dá)，大多數(shù)是人類惡性腫瘤，包括肺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、口腔鱗狀細(xì)胞癌等。Survivin的超表達(dá)與增加癌癥轉(zhuǎn)移和減少患者生存期相關(guān)[3]。

人類Survivin基因同EPR-1基因的編碼區(qū)序列高度互補，位于17q25，全長14 796 bp，由Kren等[4]測定并繪出完整的基因圖譜。該基因包含4個外顯子和3個內(nèi)含子以及一個缺乏TATA序列盒的近端啟動子?？梢跃幋a產(chǎn)生一個由142個氨基酸組成的胞漿蛋白，分子量約16.5×103，是目前發(fā)現(xiàn)的IAP家族中分子量最小的蛋白質(zhì)。Survivin的結(jié)構(gòu)較獨特，同其他IAP蛋白不同，它僅含有一個較為保守的富含半胱氨酸/組氨酸的桿狀病毒凋亡抑制蛋白重復(fù)序列（BIR），而其他大多數(shù)的IAP蛋白含2~3個串聯(lián)的BIR，且該蛋白缺少羧基末端鋅指環(huán)結(jié)構(gòu)，代之以1個40個氨基酸組成的α螺旋結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)有一個被細(xì)胞周期依賴激酶磷酸化的保守位點第34個蘇氨酸，該位點的磷酸化是維持其功能的必要條件[5]，通過α螺旋結(jié)構(gòu)與細(xì)胞分裂微管結(jié)合，抑制細(xì)胞的凋亡。針對Survivin結(jié)構(gòu)的特殊性，組織分布的特異性及作用周期位點的專一性，如果能利用其特殊性與腫瘤的相關(guān)性對腫瘤進(jìn)行診斷和治療，必將為卵巢癌的診治開拓新的領(lǐng)域。

1.2 作用機制 Survivin對腫瘤細(xì)胞的調(diào)節(jié)主要通過抑制細(xì)胞凋亡和調(diào)節(jié)細(xì)胞周期兩個方面協(xié)調(diào)進(jìn)行。

細(xì)胞凋亡指為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細(xì)胞自主的有序的死亡。對生物體而言，它是必須的，一定的，為更好的適應(yīng)生存環(huán)境而主動爭取的一種死亡過程，它是凋亡促進(jìn)因子和凋亡抑制因子協(xié)調(diào)共同作用的結(jié)果。細(xì)胞凋亡分為兩種途徑，一種是外源性途徑，又叫死亡受體途徑，腫瘤壞死因子（TNF）超家族的死亡配體和相關(guān)的細(xì)胞表面死亡受體結(jié)合，使其三聚化，并通過死亡域募集銜接蛋白，此蛋白與pro-caspase-8形成復(fù)合物，稱為死亡誘導(dǎo)信號復(fù)合物，pro-caspase-8自我剪切并活化，通過級聯(lián)反應(yīng)激活下級caspase，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡；另外一種為內(nèi)源性途徑，又稱線粒體或細(xì)胞色素C介導(dǎo)的通路，此通路中線粒體是細(xì)胞凋亡調(diào)控中心，細(xì)胞色素C從線粒體釋放為關(guān)鍵，其釋放到胞質(zhì)與凋亡相關(guān)因子（Apaf-1）結(jié)合，促進(jìn)pro-caspase-9與其結(jié)合形成凋亡小體，激活caspase-9，通過級聯(lián)反應(yīng)誘導(dǎo)凋亡。

Survivin可以通過多種凋亡刺激從而抑制細(xì)胞死亡，包括Fas/FasL，細(xì)胞凋亡蛋白酶和對抗腫瘤藥物等。但Survivin對凋亡的抑制作用，主要可能通過以下兩種途徑進(jìn)行：（1）Survivin通過自身特殊的氨基酸殘基，與凋亡終末效應(yīng)酶caspase-3和caspase-7結(jié)合，直接抑制細(xì)胞的凋亡[6]；（2）Survivin可以與細(xì)胞周期依賴激酶CDK4形成Survivin/CDK4復(fù)合物，使P21從P21/CDK4復(fù)合物中釋放出來，與線粒體procaspase-3相互作用，啟動caspase-3的滅活，從而抑制由Fas介導(dǎo)的細(xì)胞死亡[7]。Survivin對細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)主要通過參與有絲分裂來完成，通過和CDK4形成復(fù)合物，可以直接或間接激活CDK2/CyclinE，從而啟動有絲分裂。而且，Survivin還與有絲分裂中紡錘體微管，著絲粒及胞內(nèi)mid-bodies有相關(guān)性[8]，還參與調(diào)解染色體紡錘體檢查點，通過其過度表達(dá)，抑制G1期靜止，使細(xì)胞快速向S期轉(zhuǎn)化。在有絲分裂的G2/M期，檢測到Survivin的表達(dá)明顯增加，從而使細(xì)胞失去了正常增殖周期中凋亡開關(guān)的限制，幫助腫瘤細(xì)胞逃避周期監(jiān)測點，從而使腫瘤細(xì)胞異常增殖并導(dǎo)致惡性轉(zhuǎn)化。Huang等[9]通過對FSH上調(diào)Survivin的表達(dá)下調(diào)程序性細(xì)胞死亡基因6（PDCD6）和死亡受體5（DR5）的表達(dá)抑制卵巢癌細(xì)胞的凋亡的機制的研究中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)SH可以通過SAPK/JNK和PI3K/AKT蛋白激酶通路激活Survivin因子，且FSH所誘導(dǎo)的DR5的下調(diào)就是此通路激活的Survivin來介導(dǎo)的，這也暗示了Survivin在調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡有潛在的作用。而且，Survivin的過度表達(dá)會促使細(xì)胞保護(hù)因子抵抗一系列的凋亡刺激，相反，Survivin的表達(dá)和功能的下降會引起腫瘤細(xì)胞的自發(fā)性凋亡并且增加細(xì)胞對凋亡刺激的敏感性。因此，Survivin是調(diào)控細(xì)胞增殖和凋亡的重要因素，不僅可以抑制細(xì)胞凋亡，還可以通過參與有絲分裂促進(jìn)細(xì)胞周期的進(jìn)程。

2 Survivin在卵巢癌中的表達(dá)及臨床意義

2.1 Survivin的表達(dá)與卵巢癌發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系 Survivin可通過抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)細(xì)胞的有絲分裂進(jìn)而促進(jìn)卵巢癌的發(fā)生發(fā)展。有研究通過半定量RTPCR及免疫組化的方法分別檢測了Survivin mRNA及蛋白在上皮性卵巢癌、良性上皮性卵巢腫瘤和正常卵巢組織中的表達(dá)發(fā)現(xiàn)，Survivin mRNA及蛋白質(zhì)在卵巢癌組織中呈現(xiàn)高表達(dá)（P<0.001），且隨著臨床分期和組織學(xué)分級的升高而顯著增加（P<0.05）。同時對不同組織來源的上皮性卵巢癌的表達(dá)情況進(jìn)行對比發(fā)現(xiàn)，差異均無顯著意義[10]。且國內(nèi)的研究報道未見Survivin的表達(dá)與患者年齡之間有相關(guān)性。但Chan等[11]研究發(fā)現(xiàn)，Survivin基因啟動子的多樣性和卵巢癌的發(fā)病年齡有關(guān)。研究中，針對168例早期卵巢癌患者，用PCR-RFLP的方法，最終從所有樣本中得到所有的也是最常見的且獨立的5個Survivin基因啟動 子：-1547A/G [rs3764383]、-644C/T [rs8073903]、-625C/G [rs8073069]、-241C/T [rs17878467]、及 -31G/C[rs9904341]。通過基因形態(tài)與發(fā)病年齡關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，-1547A/G和-31G/C的基因與卵巢癌發(fā)病年齡有相關(guān)性，-1547AA基因形態(tài)的患者發(fā)病年齡比-1547GG的患者發(fā)病年齡小，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（58.8歲vs.70.01歲，P=0.001），而且等位基因A在發(fā)病年齡與-1547A/G之間有計量反應(yīng)。-31CC基因形態(tài)的患者與-31GG基因相比，盡管差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但發(fā)病年齡也下降（57.1歲vs.62.8歲，P=0.058）。將兩個SNPs（Survivin基因單個核苷酸多態(tài)性）結(jié)合起來研究發(fā)現(xiàn)，26個患者-1547AA和-31CC都表達(dá)，在所有患者中發(fā)病年齡最小。而且在聯(lián)合基因形態(tài)中，隨著A和C等位基因表達(dá)數(shù)量的下降，發(fā)病年齡有逐漸增高的趨勢。針對患者的預(yù)后研究發(fā)現(xiàn)，-625C/G SNP會影響患者的中位無病生存期，在37例患者中，-625C等位基因患者的預(yù)后差。此研究暗示了Survivin啟動子的基因多樣性在卵巢癌臨床病理參數(shù)的改變中發(fā)揮著重要的作用，為卵巢癌研究進(jìn)展的進(jìn)程促成了一大步。

2.2 Survivin與卵巢癌血管生成的關(guān)系 早期的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞會表達(dá)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），這是因為惡性腫瘤的快速生長需要豐富的血供，VEGF在新生血管生成的過程中發(fā)揮了重要的作用，為腫瘤提供營養(yǎng)素和氧氣，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的存活和生長。研究發(fā)現(xiàn)，在新生的血管內(nèi)皮細(xì)胞中，Survivin的表達(dá)可以上調(diào)6~8倍[12]。因此，最新的觀點認(rèn)為，Survivin和VEGF在腫瘤組織中有相互促進(jìn)、協(xié)調(diào)的作用。Jaime等[13]研究發(fā)現(xiàn)，Survivin的表達(dá)可以通過PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路途徑促進(jìn)β-catenin/Tcf-Lef依賴的轉(zhuǎn)錄從而促進(jìn)VEGF誘導(dǎo)的腫瘤血管的生成。還有文獻(xiàn)[14]研究顯示，在VEGF的刺激下，血管內(nèi)皮細(xì)胞Survivin的表達(dá)水平上調(diào)約16倍。且國內(nèi)有人對宮頸癌的組織標(biāo)本研究發(fā)現(xiàn)，Survivin與VEGF的表達(dá)呈顯著正相關(guān)（r=0.358，P<0.05），暗示了VEGF的上調(diào)表達(dá)可能直接或間接的參與Survivin的基因轉(zhuǎn)錄，蛋白合成的調(diào)控，及其蛋白功能活化的過程，從而增加Survivin的積累。

CD105是最近許多學(xué)者研究的一種最理想的人類內(nèi)皮細(xì)胞增殖的指示劑，被發(fā)現(xiàn)僅在處于增殖狀態(tài)的血管內(nèi)皮細(xì)胞中高表達(dá)，而在正常組織血管內(nèi)皮細(xì)胞無或僅微弱表達(dá)，國內(nèi)有研究報道分析顯示，癌癥組織中，Survivin與CD105標(biāo)記的微血管密度（MVD）之間呈正相關(guān)，這也間接證明，Survivin的表達(dá)有促腫瘤血管生成的作用，但需要更大的樣本來進(jìn)一步證實。

2.3 Survivin的表達(dá)與卵巢癌預(yù)后之間的關(guān)系 目前的研究證實，Survivin有很多不同的剪接異構(gòu)體，這些剪接異構(gòu)體各自有不同的定位和功能。雖然很多研究都試圖確定Survivin在卵巢癌組織不同部位表達(dá)的臨床意義，但至今都沒有得出一致結(jié)論。例如，國內(nèi)有研究證實在上皮性卵巢癌中，Survivin主要在細(xì)胞核表達(dá)（33.3%），明顯高于其細(xì)胞質(zhì)表達(dá)率（15.8%）（P=0.001），且根據(jù)Survivin細(xì)胞核表達(dá)率，將患者由低到高分成三組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Survivin細(xì)胞核表達(dá)率高的第三組的術(shù)后生存時間顯著低于細(xì)胞核表達(dá)率低的第一組和第二組（P=0.0007，P=0.0037）。通過COX回歸模型處理，發(fā)現(xiàn)Survivin細(xì)胞核表達(dá)是影響術(shù)后生存時間的獨立因素（P=0.0056），但是并沒有發(fā)現(xiàn)Survivin細(xì)胞質(zhì)表達(dá)與上皮性卵巢癌預(yù)后有任何顯著相關(guān)[15]。

2.4 Survivin的表達(dá)與卵巢癌化療耐藥之間的關(guān)系 化療在卵巢癌的治療中占重要地位，目前主要的治療方案仍是以手術(shù)為主，聯(lián)合化療為輔。常用的化療藥物包括順鉑和紫杉醇等，而Survivin基因的表達(dá)與化療耐藥密切相關(guān)。Wang等[16]用RT-PCR的方法檢測在卵巢癌化療過程中Survivin信使RNA的表達(dá)水平發(fā)現(xiàn)，在順鉑處理細(xì)胞48 h之后，對順鉑耐藥的人類上皮卵巢癌細(xì)胞（A2780/DDP）和單純的A2780細(xì)胞相比，Survivin的表達(dá)較高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。有趣的是，在紫杉醇處理細(xì)胞48 h之后，A2780/DDP組的survivin mRNA的表達(dá)卻顯著下降。對A2780細(xì)胞組DDP和紫杉醇分別處理相比，其凋亡比例顯著升高，分別為46.21%、44.46%，但A2780/DDP組DDP治療48 h之后，凋亡比例只有20.04%。研究表明Survivin mRNA表達(dá)水平的變化和化療所誘導(dǎo)的凋亡有相關(guān)性。Survivin或許會成為評估卵巢癌化療耐藥的生物指標(biāo)。RNA干擾是一種通過短的雙鏈RNA——小干擾RNA特意降解靶基因的mRNA，從而阻斷靶基因表達(dá)的新方法，對腫瘤，傳染病以及遺傳病的治療具有良好的應(yīng)用前景。根據(jù)此機制，Sun等[17]用小干擾RNA（SiRNA）標(biāo)記的Survivin轉(zhuǎn)染到口腔鱗狀細(xì)胞癌株KB細(xì)胞上，通過SiRNA抑制Survivin的表達(dá)，觀察是否會誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，是否會增強放療的敏感性。結(jié)果顯示，Survivin siRNA會明顯抑制腫瘤細(xì)胞的生長，3 d以后，Survivin siRNA組的細(xì)胞下降一半，而單純siRNA組的細(xì)胞卻長的很好。且Survivin siRNA組和siRNA組相比，促進(jìn)了細(xì)胞的凋亡，兩者凋亡的百分?jǐn)?shù)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。MTT比色法顯示，Survivin siRNA聯(lián)合放療（IR）處理的細(xì)胞和單個處理的細(xì)胞相比，生存能力顯著下降。研究證實，轉(zhuǎn)染的Survivin siRNA會增強KB細(xì)胞對放療的敏感性，從而增強放療對腫瘤生長的抑制作用。同樣，Shen等[18]對胃癌SGC7901細(xì)胞成功轉(zhuǎn)染shRNA抑制Survivin表達(dá)的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞的集落形成能力和生存能力下降，如果此機制研究成熟，并應(yīng)用于臨床，對于卵巢癌的治療可能是一種新的且有效的方法。

2.5 Survivin在雌性生殖方面的生理作用 因為Survivin更多的是在惡性腫瘤組織中高表達(dá)，因此國內(nèi)外的研究主要致力于Survivin的表達(dá)與腫瘤細(xì)胞之間的相關(guān)性以及如何通過抑制其表達(dá)來提高患者的生存率。但除此之外，Survivin還有別的生理功能。Jiang等[19]對小鼠卵母細(xì)胞和顆粒細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，Survivin的缺失會導(dǎo)致雌性生育能力的喪失。卵母細(xì)胞上Survivin的缺失不會影響細(xì)胞的生長，發(fā)育和排卵，但是會引起四倍體卵子的產(chǎn)生，從而引起雌性不孕。研究還發(fā)現(xiàn)，Survivin在調(diào)節(jié)適當(dāng)?shù)臏p數(shù)分裂紡錘體的形成，紡錘體組裝檢查點的活動，細(xì)胞分裂中適時的中期到后期的過渡，胞質(zhì)的分裂上發(fā)揮重要的作用。顆粒細(xì)胞上Survivin的缺失，會導(dǎo)致卵泡生長的缺陷，從而減少排卵，并減低生育能力，還會引起卵泡的閉鎖和黃素化受損。這些結(jié)果都表明在成年小鼠卵巢組織上，Survivin在調(diào)節(jié)卵泡形成和卵子生成的過程中發(fā)揮著重要的作用。此結(jié)果也暗示了Survivin是否也在人類卵巢組織中發(fā)揮相同的作用，有待進(jìn)一步去證實。

3 前景

卵巢癌作為一種發(fā)病率高，侵襲力強，預(yù)后較差的疾病，其發(fā)生、發(fā)展是多種因素共同作用的結(jié)果。近年來，對IAP家族新成員Survivin在卵巢癌中的作用及機制，國內(nèi)外學(xué)者的研究相對較多，也取得了可觀的成績。作為分子量最小，作用最強的凋亡抑制基因，Survivin參與卵巢癌的血管生成、預(yù)后及化療耐藥。鑒于其在卵巢癌組織中表達(dá)的普遍性和獨特性，Survivin有望成為卵巢癌基因治療的靶基因，但目前對其研究尚處于起步階段，還有許多方面有待進(jìn)一步研究，如Survivin在腫瘤中重新分布的機制，抑制細(xì)胞凋亡促進(jìn)細(xì)胞增殖的確切機制，剪接異構(gòu)體調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的機制，以及與癌基因、抑癌基因和其他凋亡相關(guān)基因的關(guān)系等[20]。在此基礎(chǔ)上，通過各種分子生物學(xué)技術(shù)和基因治療方法阻斷和抑制其表達(dá)，從而改變對細(xì)胞周期異?？刂啤⒋龠M(jìn)凋亡的正常進(jìn)行、阻滯腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和擴散，進(jìn)而使卵巢癌的徹底治愈成為可能[21]。

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