手足口病臨床防治研究進(jìn)展

韋佩儉

手足口病臨床防治研究進(jìn)展

韋佩儉①

手足口病是主要由腸道病毒71型與柯薩奇病毒A16引起的常見(jiàn)感染性疾病，多發(fā)于學(xué)齡前兒童，其累及區(qū)域廣、發(fā)病率高等特點(diǎn)引起人們的廣泛關(guān)注，其中由腸道病毒71型感染者更容易引起嚴(yán)重并發(fā)癥，而且致死率較高。本文就手足口病近年來(lái)的防治研究進(jìn)展作一綜述，為該病的臨床防治措施提供理論依據(jù)。

手足口??； 臨床研究； 進(jìn)展

手足口?。℉and-foot-mouth disease，HFMD）是一種由多種腸道病毒感染引起的急性傳染性疾病，主要發(fā)生于學(xué)齡前兒童，尤其是5歲以下嬰幼兒[1]。主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱及手、足、口腔等部位的皮疹或皰疹，除了極少數(shù)癥狀較為嚴(yán)重外，大多數(shù)患兒癥狀均較輕微，預(yù)后良好，重癥病例常合并有無(wú)菌性腦炎、腦膜炎等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病及神經(jīng)源性肺水腫、心肌炎、循環(huán)衰竭等并發(fā)癥，處理不及時(shí)可導(dǎo)致死亡。腸道病毒包括脊髓灰質(zhì)炎病毒、柯薩奇病毒、致腸細(xì)胞病變?nèi)斯聝翰《荆‥CHO簡(jiǎn)稱?？刹《荆┘靶滦湍c道病毒等，共71個(gè)血清型；引發(fā)HFMD的腸道病毒主要為柯薩奇A16型病毒（CoxA16）和腸道病毒71型（EV71），該類病毒歸屬于微小核糖核酸病毒科（小RNA病毒）。雖然認(rèn)為該類病毒感染為自限性疾病，但由于目前仍無(wú)特異性疫苗進(jìn)行預(yù)防，因此控制HFMD暴發(fā)仍面臨較大困難，發(fā)病時(shí)需及時(shí)治療避免病情進(jìn)展至重癥階段。本文就近年來(lái)關(guān)于HFMD治療方面的新進(jìn)展作一概述。

1 基礎(chǔ)治療

1.1 抗病毒藥物 目前體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)該類病毒對(duì)三唑氮核苷（利巴韋林）有效，利巴韋林為鳥苷類似物，其進(jìn)入細(xì)胞后磷酸化為三唑氮核苷單磷酸，能競(jìng)爭(zhēng)性的抑制多種細(xì)胞酶，阻斷鳥苷單磷酸的合成，因而抑制多種RNA、DNA病毒的復(fù)制，從而達(dá)到抗病毒治療目的。更昔洛韋（丙氧鳥苷）是繼阿昔洛韋之后新開(kāi)發(fā)的廣譜核苷類抗病毒藥，其主要作用是進(jìn)入被病毒感染的細(xì)胞中，迅速被脫氧鳥苷激酶轉(zhuǎn)化為單磷酸化合物，然后被鳥苷激酶和磷酸甘油激酶等轉(zhuǎn)化成活性形式的三磷酸化合物，從而競(jìng)爭(zhēng)性抑制脫氧鳥苷三磷酸酶與病毒DNA多聚酶結(jié)合，抑制病毒DNA合成，阻止DNA鏈延伸[2]。雖然體外實(shí)驗(yàn)提示腸道病毒對(duì)更昔洛韋無(wú)效，但依據(jù)其結(jié)構(gòu)及抗病毒機(jī)制，多名學(xué)者在此方面進(jìn)行研究及臨床觀察，均認(rèn)為該藥對(duì)治療手足口病有效。陳富明[3]將確診為HFMD的130例患兒隨機(jī)分為兩組后，對(duì)照組給予炎琥寧加三氮唑核苷，治療組給予抗病毒藥物更昔洛韋，結(jié)果治療組發(fā)熱和口腔、手、足、肛周皮疹好轉(zhuǎn)時(shí)間明顯短于對(duì)照組，顯效率62.5％也明顯高于對(duì)照組28.0％，且短期使用更昔洛韋未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)，提示更昔洛韋能明顯縮短患兒發(fā)熱、口腔疼痛及手足口部皮疹消退時(shí)間。陳曉霞等[4]將120例HFMD隨機(jī)分為3組各40例后，治療組聯(lián)合應(yīng)用更昔洛韋和病毒唑（利巴韋林注射液），對(duì)照組1、對(duì)照組2分別單獨(dú)使用更昔洛韋和病毒唑，結(jié)果治療組總有效率為95.0％（38/40），分別明顯高于對(duì)照組1、對(duì)照組2的77.5％（31/40）、67.5％（27/40），提示聯(lián)合抗病毒藥物治療HFMD的效果優(yōu)于單獨(dú)使用單一抗病毒藥物[5]。故聯(lián)合抗病毒治療效果優(yōu)于單一抗病毒藥物，主要考慮與兩者結(jié)構(gòu)及其抗病毒的機(jī)制共同作用有關(guān)。

1.2 丙種球蛋白的應(yīng)用 在病毒感染治療中應(yīng)用丙種球蛋白（IVIG），主要是針對(duì)病毒感染后可出現(xiàn)免疫功能紊亂，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的病毒血癥。衛(wèi)生部出版的《手足口病診療指南（2010年版）》中提出對(duì)于手足口病重癥患者可酌情使用IVIG，總量2 g/kg，分2～5 d給予；腸道病毒71型（EV71）感染重癥病例臨床救治專家共識(shí)（2011年版）提出重癥手足口病病例使用IVIG，可按照1.0 g/（kg·d），連續(xù)應(yīng)用2 d，故目前對(duì)于IVIG治療HFMD的劑量仍無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。人靜脈注射免疫球蛋白含針對(duì)多種病原微生物的中和抗體，是重要的腸道病毒感染被動(dòng)免疫手段，其治療涉及的病毒包括柯薩奇病毒、?？刹《镜仍趦?nèi)的多種腸道病毒，對(duì)HFMD治療具有較高的臨床價(jià)值。杜淑珍[6]在綜合治療基礎(chǔ)上加用大劑量IVIG（1 g/kg·d）治療42例重癥HFMD患兒，結(jié)果與對(duì)照組相比，發(fā)熱病程和臨床治愈總病程均明顯縮短、有效率明顯提高，分別為92.86％、69.05％，認(rèn)為應(yīng)用大劑量IVIG靜點(diǎn)能有效阻止HFMD病情向危重型進(jìn)展。傅崢軍等[7]在常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用常規(guī)劑量的IVIG[400 mg/（kg·d）]治療早期重癥HFMD患兒30例，結(jié)果退熱時(shí)間、皮疹消退時(shí)間、住院時(shí)間等均短于對(duì)照組，總有效率也明顯提高，分別為93.33％、69.23％。郝建華等[8]在比較不同劑量IVIG用于重癥HFMD的治療效果后，認(rèn)為小劑量[200 mg/（kg·d）]與大劑量[1 g/（kg·d）]的療效相當(dāng)，在治愈率及發(fā)熱、肢體抖動(dòng)、神經(jīng)系統(tǒng)病理征緩解時(shí)間、住院天數(shù)、腦電圖等結(jié)果的比較上未表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，認(rèn)為小劑量IVIG能在減少血源性疾病感染機(jī)會(huì)的同時(shí)降低患者的醫(yī)療費(fèi)用。因此，在手足口病重癥患兒診治過(guò)程中，應(yīng)充分考慮其臨床分期、表現(xiàn)及病情進(jìn)展快慢等因素，酌情使用不同劑量IVIG。

1.3 干擾素的應(yīng)用 干擾素能阻斷病毒感染、抑制病毒擴(kuò)散，并增強(qiáng)殺傷T細(xì)胞毒作用和巨噬細(xì)胞吞噬功能，臨床上使用足量干擾素來(lái)提高機(jī)體免疫力、抑制病毒及改善預(yù)后。陽(yáng)淑容[9]在對(duì)癥治療及抗病毒治療基礎(chǔ)上加用重組人干擾素α-1b進(jìn)行肌肉注射治療，結(jié)果發(fā)熱、皮疹消退時(shí)間明顯縮短、總有效率明顯提高，即86.79％與64.15％。李巧俊[10]采用霧化吸入干擾素α-2b治療HFMD患兒也獲得滿意效果，且霧化吸入使用更方便、簡(jiǎn)單，藥物經(jīng)霧化后變成高流量均勻顆粒噴出，局部藥物濃度明顯提高，其局部治療效果優(yōu)于肌肉注射的給藥方式。手足口病患兒多合并有皰疹性咽峽炎，應(yīng)用干擾素霧化吸入，可有效緩解口腔炎癥，且方法簡(jiǎn)便，患兒更易于接受。

1.4 中醫(yī)藥治療 近年來(lái)中醫(yī)藥在HFMD的治療中取得較大進(jìn)展，很多中成藥及中藥注射劑也得到了廣泛應(yīng)用?？共《究诜菏且罁?jù)中醫(yī)瀉火驗(yàn)方中“白虎湯”、“清瘟敗毒飲”的基礎(chǔ)上改進(jìn)而成，處方中主要成分為板藍(lán)根、石膏、蘆根、地黃、郁金、知母、石菖蒲、廣藿香、連翹。區(qū)建坤[11]將HFMD患兒普通病例隨機(jī)分組后，對(duì)照組采用常規(guī)退熱、對(duì)癥治療及利巴韋林噴霧劑，治療組加用抗病毒口服液治療，結(jié)果與對(duì)照組相比，療組退熱時(shí)間、手足皮疹的消退時(shí)間、皰疹消退時(shí)間、治療總有效率均明顯較優(yōu)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明抗病毒口服液能縮短治療時(shí)間、減輕患兒痛苦、安全性高。熱毒寧注射液具有明顯的抗病毒、抗炎、提高免疫力等多重作用，其主要成分為青蒿、金銀花、梔子。張寶林等[12]在常規(guī)療法基礎(chǔ)上加用熱毒寧注射液治療重型HFMD患兒38例，結(jié)果治療組各項(xiàng)指標(biāo)包括IL-18、IL-10、TNF-α、Glu、WBC等改善程度均明顯優(yōu)于對(duì)照組，而且退熱、皮疹、口腔潰瘍消失、神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)恢復(fù)及住院時(shí)間均明顯短于對(duì)照組，提示熱毒寧能明顯提高重型HFMD患兒免疫功能、縮短病程。目前臨床用于治療HFMD并體現(xiàn)出較好療效的中藥制劑還有痰熱清、喜炎平、炎琥寧、蒲地藍(lán)消炎口服液、連花清瘟顆粒、小兒豉翹清熱顆粒等。

2 并發(fā)癥的處理

2.1 腦炎、腦膜炎 研究顯示2歲以下小兒免疫機(jī)能尚未成熟，機(jī)體抗感染能力較弱，發(fā)生HFMD后合并腦炎的風(fēng)險(xiǎn)更大。由于病毒感染后出現(xiàn)腦炎、腦膜炎腦脊液檢查均提示為無(wú)菌性改變，發(fā)生腦炎后，均需給予積極的綜合處理，具體措施包括：（1）控制顱內(nèi)高壓、緩解腦水腫，在限制液體入量的同時(shí)，給予甘露醇0.5～1 g/kg快速靜脈滴注，1次/4～6 h，病情緩解后逐漸減量或停用，必要時(shí)可加用呋塞米、甘油果糖；（2）采用免疫球蛋白治療，總量2 g/kg，分2～5 d給予，能有效阻止病情進(jìn)行性加重，并可明顯改善預(yù)后；（3）酌情給予激素治療，激素可采用甲基強(qiáng)的松龍1～2 mg/（kg·d）或地塞米松0.2～0.5 mg/（kg·d）或氫化可的松3～5 mg/（kg·d），病情緩解后逐漸減量或停用；（4）應(yīng)用抗病毒藥物如利巴韋林等，有合并細(xì)菌感染者，可酌情加用抗菌藥物治療；（5）其他對(duì)癥處理措施包括鎮(zhèn)靜、止驚、降溫及保護(hù)腦細(xì)胞等。研究發(fā)現(xiàn)醒腦靜注射液能直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，發(fā)揮降顱內(nèi)壓、緩解腦水腫、改善腦缺血缺氧、提高細(xì)胞耐缺氧能力及減輕神經(jīng)細(xì)胞損害等多種作用；在常規(guī)處理的基礎(chǔ)上可考慮加用醒腦靜注射液，能顯著縮短退熱時(shí)間、易驚緩解時(shí)間、神經(jīng)系統(tǒng)體征轉(zhuǎn)陰時(shí)間[13]。

2.2 心肌損害 CoxA16和EV71感染機(jī)體后病毒經(jīng)血流侵入心肌細(xì)胞并繁殖，破壞心肌細(xì)胞膜而直接損害心肌，也可由病毒毒素作用引起心肌損害；研究發(fā)現(xiàn)EV71及CoxA16對(duì)不同器官具有侵犯特異性，CoxA16更容易引起心肌損害。有研究發(fā)現(xiàn)HFMD患者心電圖、心肌酶譜、肌鈣蛋白等檢查異常，提示該病可合并心肌損害[14]。HFMD合并心肌損害的治療以抗病毒、營(yíng)養(yǎng)心肌為主，同時(shí)結(jié)合對(duì)癥支持綜合處理?？共《救灾饕x用利巴韋林或更昔洛韋，營(yíng)養(yǎng)心肌常選用維生素C、能量合劑、1，6-二磷酸果糖、磷酸肌酸鈉等。磷酸肌酸鈉（CP）是肌酸和磷酸組成的一種高能磷酸化合物，在心肌代謝中，CP是一種最重要、最直接的供能物質(zhì)，內(nèi)源性CP廣泛分布于身體各部分，其中90％左右分布于心肌中，但內(nèi)源性CP量極少，故在心肌損傷中積極補(bǔ)充內(nèi)源性CP是解決心肌能量供應(yīng)的最根本問(wèn)題[15]。米力農(nóng)為非洋地黃及非兒茶酚胺類強(qiáng)心藥，其通過(guò)選擇性抑制心肌細(xì)胞內(nèi)磷酸二酯酶III，增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（CAMP）改變細(xì)胞內(nèi)外鈣的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而增加心肌收縮力，對(duì)血管平滑肌有直接松弛作用，可降低心臟前、后負(fù)荷，使充血性心衰的患者體循環(huán)血管阻力、肺循環(huán)血管阻力、肺動(dòng)脈平均壓和毛細(xì)血管楔壓顯著降低，心輸出量、心臟指數(shù)和每博指數(shù)增加，但不增加心肌耗氧量[16]。韓鳴等[17]將確診手足口病重癥病例共70例，分成兩組，在給予吸氧、心電監(jiān)護(hù)、利巴韋林、甲基強(qiáng)的松龍、丙種球蛋白的治療基礎(chǔ)上，觀察組35例給予米力農(nóng)治療，對(duì)照組35例采用西地蘭、多巴胺治療，結(jié)果觀察組患兒在降低血壓，減慢心率、改善末梢循環(huán)總的有效率上，明顯高于對(duì)照組，提示米力農(nóng)在治療重癥手足口病的臨床應(yīng)用具有療效顯著、針對(duì)性強(qiáng)、安全性高等優(yōu)點(diǎn)。因手足口病患兒感染后可出現(xiàn)免疫功能紊亂，因此在心肌損害治療中調(diào)節(jié)免疫治療亦很重要，對(duì)于重癥心肌炎患兒需早期應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素如地塞米松或氫化可的松來(lái)抑制過(guò)度免疫反應(yīng)，緩解免疫損傷及細(xì)胞毒作用。

2.3 神經(jīng)源性肺水腫 神經(jīng)源性肺水腫是重癥HFMD患者主要死亡原因，具有起病急、進(jìn)展快、病死率高等特點(diǎn)，其病死率可高達(dá)60％～100％，發(fā)病后的臨床進(jìn)展及表現(xiàn)與急性呼吸窘迫綜合征類似。其發(fā)病機(jī)制考慮為病毒感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)后，尤其是侵犯到腦干、腦脊髓等重要部位，出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損傷，機(jī)體發(fā)生過(guò)度應(yīng)激，自主神經(jīng)功能調(diào)節(jié)失衡，交感神經(jīng)過(guò)度興奮，兒茶酚胺大量釋放，導(dǎo)致血液進(jìn)入肺循環(huán)量驟然增加，肺微循環(huán)血管通透性增高，肺動(dòng)脈壓力升高。臨床表現(xiàn)為呼吸、心率增快、肢端發(fā)涼、末梢循環(huán)不良，血壓增高，出現(xiàn)粉紅色、甚至是血性痰液[18]。治療上主要以高PEEP呼吸機(jī)機(jī)械通氣及大劑量甘露醇脫水降顱壓、靜脈丙種球蛋白、大劑量糖皮質(zhì)激素等對(duì)癥支持治療為主。臨床上，確診HFMD合并神經(jīng)源性肺水腫患兒，應(yīng)立即靜脈注射20％甘露醇，同時(shí)給予氣管插管，機(jī)械通氣治療，根據(jù)患兒病情、肺部體征等及時(shí)調(diào)整呼吸機(jī)參數(shù)，并可給予甲潑尼龍、米力農(nóng)、丙種球蛋白、利巴韋林，干擾素等藥物綜合治療。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為HFMD患兒出現(xiàn)呼吸節(jié)律不整、逐漸減慢、肺泡有效通氣低下等中樞性呼吸困難時(shí)，應(yīng)考慮合并出現(xiàn)神經(jīng)源性肺水腫，應(yīng)及早給予氣管插管，進(jìn)行機(jī)械通氣治療；恰當(dāng)?shù)臍夤懿骞軙r(shí)機(jī)，并避免反復(fù)或較長(zhǎng)時(shí)間吸痰，可避免加重肺出血及缺氧，能有助于提高救治成功率、降低死亡率。

3 預(yù)防措施

由于目前對(duì)于HFMD仍無(wú)針對(duì)性疫苗來(lái)使用，因此有效的預(yù)防措施對(duì)減少或避免HFMD的發(fā)生至關(guān)重要。

3.1 控制傳染源 患者與健康攜帶病毒者是HFMD的主要傳染源；研究顯示隱性受染者雖然并未表現(xiàn)出明顯癥狀，健康的攜帶病毒兒童及癥狀輕微的患者均具有隱性的感染特點(diǎn)，也是HFMD的主要傳染源，在流行期間隱性感染者是發(fā)患者數(shù)的數(shù)十倍，與人群接觸后具有一定傳染性，而有效的隔離措施能使HFMD在疾病控制上具有積極的意義及良好的效果。在每個(gè)HFMD患兒家庭中至少有一位家庭成員具有EV71的感染跡象，而所有家庭成員中感染EV71的幾率為52％，成年人感染HFMD后可在同一家庭的內(nèi)部成員中傳染[19]。因此，加強(qiáng)病原學(xué)及疫情的檢測(cè)，提高高?；颊哞b別能力，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和管理好患者與健康攜帶病毒者，處理好家庭內(nèi)部患者，對(duì)防止疾病蔓延擴(kuò)散具有積極的意義。

3.2 切斷傳播途徑 病毒可通過(guò)唾液、飛沫、手、污染物等經(jīng)口或呼吸道進(jìn)行傳播，而且傳染性強(qiáng)，可在幼兒園、社區(qū)、學(xué)校等形成暴發(fā)性大流行。張巍等[20]收集了657份HFMD患兒糞便樣本進(jìn)行檢測(cè)分析后發(fā)現(xiàn)重型FHMD患兒病原體均為EV71；吸吮手指、吸吮玩具、飯前不洗手、便后不洗手、挖鼻孔、揉眼睛等不良衛(wèi)生習(xí)慣是HFMD發(fā)病的危險(xiǎn)因素。因此加強(qiáng)幼兒園、托兒機(jī)構(gòu)對(duì)兒童日常用具、玩具、餐具和排泄物、糞便等及時(shí)清洗、消毒，室內(nèi)保持通風(fēng)和良好換氣，加強(qiáng)對(duì)兒童個(gè)人衛(wèi)生習(xí)慣的培養(yǎng)，流行期間盡量避免將兒童帶至人群密集的公共場(chǎng)所，以減少感染會(huì)。

3.3 疫苗的應(yīng)用 目前針對(duì)HFMD主要感染病毒的疫苗正處于研究階段，并獲得了一定的進(jìn)展，目前的疫苗研究主要是針對(duì)EV71型病毒。由中國(guó)生物技術(shù)創(chuàng)新服務(wù)聯(lián)盟（ABO聯(lián)盟）與中國(guó)食品藥品檢定研究所共同進(jìn)行的國(guó)家Ⅰ類新藥“手足口病EV71型疫苗的研究”獲得了國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)研究，成為首個(gè)開(kāi)展臨床試驗(yàn)的EV型滅活疫苗，全球第1支HFMD滅活疫苗有望在國(guó)內(nèi)率先使用。

3.4 加強(qiáng)健康宣教 加強(qiáng)對(duì)患兒及家長(zhǎng)的HFMD相關(guān)知識(shí)的介紹和宣傳，指導(dǎo)患兒及家長(zhǎng)注意個(gè)人及環(huán)境衛(wèi)生，做到飯前便后洗手，水果洗干凈后再吃。流行期間盡量避免兒童到人群擁擠的場(chǎng)所、防止交叉感染，同時(shí)主要加強(qiáng)兒童的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充和休息睡眠，提高機(jī)體抵抗能力，尤其是重點(diǎn)加強(qiáng)對(duì)嬰幼兒的保護(hù)措施。

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Research Progress in Clinical Prevention and Treatment of Hand-foot -mouth Disease/

WEI Pei-jian.// Medical Innovation of China，2015，12（11）：153-156

Hand-foot-mouth disease（HFMD） is a common infection disease in preschool children，it is usually caused by enterovirus 71 and coxsackievirus A16. HFMD had aroused peoples wide attention because the clinical features of involving wide area and much population.It has been noted that enterovirus 71 infection is more severe with serious complications and fatality.The progress on the prevent measures and treatment will be reviewed，and provide a theoretical basis for clinical prevention and treatment for HFMD.

Hand-foot -mouth disease； Clinical research； Progress

10.3969/j.issn.1674-4985.2015.11.055

2014-12-02） （本文編輯：周亞杰）

①?gòu)V西省河池市第一人民醫(yī)院 廣西 河池 546300

韋佩儉

First-author’s address：The First People’s Hospital of Hechi，Hechi 546300，China