黃連素治療多囊卵巢綜合征胰島素抵抗的研究進(jìn)展*

張淑芬 張麗 王瑞霞

多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是育齡期女性最常見(jiàn)的疾病，主要臨床表現(xiàn)為月經(jīng)失調(diào)、多毛肥胖、痤瘡、不孕，慢性持續(xù)性不排卵等，而且容易患2型糖尿病、心腦血管疾病、子宮內(nèi)膜癌等并發(fā)癥，流行病學(xué)調(diào)查報(bào)道發(fā)病率高達(dá)6%~10%[1]。PCOS的病因至今不明，Burghen首次明確指出胰島素抵抗（insulin resistance，IR）參與PCOS的整個(gè)疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。近年來(lái)大量研究也表明胰島素抵抗與PCOS關(guān)系密切，可能是PCOS的發(fā)病原因之一。IR是肝臟、肌肉和脂肪組織等周?chē)薪M織細(xì)胞對(duì)胰島素等敏感性降低而產(chǎn)生的一系列臨床表現(xiàn)，研究顯示大多數(shù)PCOS患者存在IR[2]。目前對(duì)PCOS伴IR的治療，臨床選擇使用最普遍的藥物是雙胍類(lèi)和噻唑烷二酮類(lèi)（TZDs），兩者療效確切，但由于具有較嚴(yán)重的不良反應(yīng)且價(jià)格昂貴，長(zhǎng)期應(yīng)用實(shí)施比較困難。因此尋求一種經(jīng)濟(jì)實(shí)惠、療效顯著、使用安全、副作用低的藥品成為研究者們關(guān)注的熱點(diǎn)。

黃連素（berberine，BBR）又名小檗堿，是從毛茛科黃連屬植物黃連、三角葉黃連或云連的根莖中提取到的一種異喹啉類(lèi)生物堿[3]。由于黃連素具有降糖、改善IR、糾正脂質(zhì)紊亂的作用，近有學(xué)者用黃連素治療糖尿病取得較好療效[4-7]。胰島素與受體相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)跨膜信號(hào)傳遞，靶細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳遞途徑有兩種，一是Ras-MAP激酶途徑，一是PI-3激酶途徑。凡是干涉胰島素與其受體結(jié)合后信號(hào)傳導(dǎo)通路都可能引起IR的發(fā)生。黃連素通過(guò)調(diào)節(jié)胰島素作用的過(guò)程，進(jìn)而改善IR。本文就BBR治療多囊卵巢綜合征胰島素抵抗的研究進(jìn)展作一概述，為BBR的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)應(yīng)用提供依據(jù)。

1 實(shí)驗(yàn)研究

馬玲等[8]觀(guān)察藥物干預(yù)PCOS大鼠，小檗堿組可以顯著降低大鼠體重、胰島素敏感性指數(shù)、血清瘦素含量，增加脂聯(lián)素含量。小檗堿組脂聯(lián)素水平變化較二甲雙胍組更為明顯，表明小檗堿可能通過(guò)提高胰島素敏感性指數(shù)、降低PCOS大鼠體重、調(diào)節(jié)瘦素和脂聯(lián)素含量，改善胰島素抵抗及脂代謝的異常，從而改善大鼠生殖功能。人工誘導(dǎo)豬卵泡膜產(chǎn)生胰島素抵抗，檢測(cè)小檗堿對(duì)卵泡膜細(xì)胞內(nèi)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)分子和甾體激素合成的影響，結(jié)果顯示應(yīng)用小檗堿后，多種胰島素信號(hào)分子和細(xì)胞色素P450 17羥化酶（CYP17）表達(dá)明顯逆轉(zhuǎn)，且可降低胰島素抵抗后相應(yīng)升高的睪酮水平，說(shuō)明小檗堿能夠降低卵泡膜細(xì)胞的胰島素抵抗程度和雄激素的合成而且是良好的胰島素增敏中藥，對(duì)治療PCOS伴有IR具有廣闊的應(yīng)用前景[9]。

2 臨床療效觀(guān)察

2.1 單味黃連素治療多囊卵巢綜合征 姜浩[10]對(duì)PCOS伴胰島素抵抗患者，進(jìn)行12周的BBR治療后，患者基礎(chǔ)胰島素、睪酮、促黃體生成素（LH）水平較治療前顯著下降。20例月經(jīng)稀發(fā)的患者中15例恢復(fù)排卵。表明黃連素能夠改善胰島素敏感性，降低血胰島素水平而改善IR。新近研究表明，黃連素能降低PCOS患者HOMA-IR、體重指數(shù)（BMI）、血脂及LH水平，治療后排卵率明顯升高[11]。李艷杰等[12]對(duì)15例超重/肥胖的PCOS患者，進(jìn)行3個(gè)月的小檗堿治療，采集治療前后的血樣進(jìn)行分析，利用超高效液相色譜—質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)（UHPLC-MS）對(duì)治療前后血清中的內(nèi)源性物質(zhì)進(jìn)行了相對(duì)含量測(cè)定。臨床生化數(shù)據(jù)結(jié)合代謝組學(xué)數(shù)據(jù)顯示，小檗堿治療超重/肥胖型的PCOS患者可以增加機(jī)體胰島素敏感性、改善脂類(lèi)代謝。馬玉琨等[13]研究表明，在PCOS合并IR的患者中，黃連素是行之有效的藥物，能夠顯著改善高胰島素血癥，調(diào)節(jié)血脂，降低體重，具有改善胰島素抵抗的作用，與二甲雙胍療效相當(dāng)，兩者聯(lián)合應(yīng)用有很好的協(xié)同作用。魯彩霞等[14]用去黃連素治療PCOS患者30例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)黃連素可以改善PCOS患者血清LH、總睪酮（T）、空腹血糖和空腹胰島素、HOMA-IR，增加胰島素敏感性，降低低密度脂蛋白（LDL-C）和總膽固醇（CHOL）。上述研究均表明，單味黃連素改善多囊卵巢綜合征胰島素抵抗療效肯定。

2.2 聯(lián)合用藥治療多囊卵巢綜合征 汪凌霄等[15]使用中西醫(yī)結(jié)合治療方法治療伴有肥胖的PCOS患者28例，與僅服用二甲雙胍治療相比，LH、T、BMI、HOMA-IR指標(biāo)均明顯降低，排卵率也明顯升高，表明BBR聯(lián)合二甲雙胍可以有效降低胰島素抵抗多囊卵巢綜合征肥胖患者的體重指數(shù)、性繼續(xù)水平及胰島素抵抗，提高排卵率。亦有研究表明，PCOS合并IR的患者應(yīng)用BBR或二甲雙胍均可明顯改善內(nèi)分泌代謝紊亂[16]。在改善糖代謝方面，兩者療效相當(dāng)，但在改善中心性肥胖和高雄等方面，BBR更具有優(yōu)勢(shì)。陶柳等[17]研究認(rèn)為，BBR與桂枝茯苓丸聯(lián)合治療PCOS伴有IR，可以通過(guò)不同途徑改變空腹胰島素和雄激素水平，調(diào)整胰島素敏感度，改善月經(jīng)的周期，提高妊娠率。

3 黃連素改善多囊卵巢綜合征胰島素抵抗的可能作用機(jī)制

研究表明，BBR能提高胰島素抵抗大鼠的胰島素敏感性[18]，其作用與二甲雙胍相似。已有大量文獻(xiàn)報(bào)道，磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK）在改善胰島素抵抗過(guò)程中發(fā)揮重要的作用。多種生物代謝過(guò)程其均有其參與，同時(shí)介導(dǎo)細(xì)胞對(duì)營(yíng)養(yǎng)和環(huán)境變化的適應(yīng)，被稱(chēng)為細(xì)胞的“能量感受器”，由α、β、γ3個(gè)亞基構(gòu)成異三聚體。AMPK由2個(gè)α亞單位（α1、α2）、2個(gè)β亞單位（β1、β2）和3個(gè)γ亞單位（γ1、γ2、γ3）組成，其中α亞基起催化作用，只能通過(guò)Thr-172磷酸化被激活；β和γ亞基在維持三聚體穩(wěn)定性和作用底物特異性方面起非常重要的作用，通過(guò)增加的AMP/ATP比例被激活。到現(xiàn)在，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)很多AMPK激活劑，主要是通過(guò)增加AMP/ATP比例來(lái)發(fā)揮作用[19]。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)AMP/ATP比值升高時(shí)，AMPK被激活，然后通過(guò)磷酸化效應(yīng)蛋白或調(diào)控各種基因的表達(dá)，來(lái)調(diào)節(jié)能量代謝，從而抑制合成代謝（如膽固醇和脂肪合成），促進(jìn)分解代謝（如脂肪酸氧化）。線(xiàn)粒體呼吸鏈復(fù)合體Ⅰ是BBR作用的主要靶位，通過(guò)增加AMPK的活性而提高胰島素敏感性，BBR通過(guò)抑制呼吸線(xiàn)粒體，使糖酵解增加，從而使葡萄糖的攝取和利用都增加；且AMP/ATP增高，AMPK 被激活[20-21]，提示BBR可以通過(guò)非胰島素依賴(lài)途徑改善肝臟IR。胰島素受體數(shù)量的減少及和胰島素親和力的下降均可以引起IR，BBR能使胰島素受體表達(dá)增多，改善IR。研究結(jié)果表明，BBR可以使培養(yǎng)人肝細(xì)胞、大鼠L6骨骼肌細(xì)胞胰島素受體表達(dá)增多，改善IR[22]。BBR可以增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT1的表達(dá)，促進(jìn)3T3-L1脂肪細(xì)胞的葡萄糖攝取增加，進(jìn)而調(diào)節(jié)IR狀態(tài)，這有可能與激活A(yù)MPK的程度有密切關(guān)系[23]。BBR通過(guò)激活體外培養(yǎng)的骨骼肌細(xì)胞和脂肪細(xì)胞的AMPK，促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞GLUT4轉(zhuǎn)位[24]。黃連素具有的這些特點(diǎn)使得機(jī)體生化過(guò)程和基因表達(dá)發(fā)生相應(yīng)的改變，從而有利于調(diào)節(jié)胰島素抵抗 的狀態(tài)。Lee等[24]分別使用胰島素抵抗動(dòng)物模型和胰島素受體動(dòng)物模型證實(shí)，黃連素可能通過(guò)誘導(dǎo)3T3-L1脂肪細(xì)胞和L6骨骼肌細(xì)胞AMPK磷酸化，調(diào)節(jié)動(dòng)物模型的IR，提高脂肪細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性程度，表明黃連素可能通過(guò)影響AMPK啟動(dòng)蛋白激酶通路改善胰島素抵抗。Yin等[25]也報(bào)道黃連素可通過(guò)激活A(yù)MPK，產(chǎn)生降糖，調(diào)節(jié)胰島素抵抗的作用。Ko等[26]發(fā)現(xiàn)3T3-L1脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取率在聯(lián)合使用50 μmol/L的BBR和0.2 nmol/L的胰島素與單純使用10 nmol/L的胰島素時(shí)作用相當(dāng)，推測(cè)BBR可以作為胰島素增敏活性劑使用。這些研究結(jié)果均提示BBR是一個(gè)有效的胰島素增敏藥物，其改善IR的可能機(jī)制是通過(guò)激活A(yù)MPK而實(shí)現(xiàn)的。

4 評(píng)價(jià)與展望

BBR來(lái)源于天然植物，毒副反應(yīng)小，使用安全，同時(shí)結(jié)合中國(guó)國(guó)情，多種中藥中可提取出BBR，其價(jià)格低廉，為PCOS提供了一種便捷的治療方法。到目前為止，未查閱到黃連素對(duì)妊娠分娩及胎兒安全性的相關(guān)研究，故對(duì)其治療PCOS伴IR的經(jīng)驗(yàn)有限，其治療安全范圍、治療效果及作用機(jī)制有待進(jìn)一步探索。

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