非受體酪氨酸激酶Src在腦缺血損傷中研究進(jìn)展

丁明芹

非受體酪氨酸激酶Src在腦缺血損傷中研究進(jìn)展

丁明芹

Src家族成員都是由原癌基因編碼的位于細(xì)胞質(zhì)的非受體型酪氨酸蛋白激酶，Src分子量為60kD，是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)具有酪氨酸蛋白激酶活性的癌蛋白，參與細(xì)胞內(nèi)多條信號傳遞途徑，其在癌癥中廣受大家探討，但在腦缺血中的研究不多，本文主要綜述了Src激酶在腦出血中的相關(guān)研究及進(jìn)展。

Src；酪氨酸激酶；腦缺血

腦梗死是由于腦部血液供應(yīng)障礙、缺血、缺氧引起的局限性腦組織的缺血性軟化或壞死，是中老年人的常見病和多發(fā)病，其病死率和致殘率均很高，嚴(yán)重威脅人類健康。腦梗死后，細(xì)胞缺氧導(dǎo)致神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞凋亡，壞死，腦水腫一系列損傷。近來，許多研究表明非受體絡(luò)氨酸激酶Src參與了大腦缺血后的大腦損傷過程，Src可能是腦缺血潛在的靶向治療位點(diǎn)，但是對其機(jī)制說法不一，尚未達(dá)到共識。下面就近年來相關(guān)Src激酶在腦缺血中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1　Src結(jié)構(gòu)及其功能活性

在人體內(nèi)Src家族激酶（SFKs）包含了11個(gè)不同蛋白的酪氨酸激酶包括Blk，Brk，F(xiàn)gr，F(xiàn)rk，F(xiàn)yn，Hck，Lck，Lyn，Src，Srm和Yes（假Yes基因）。其中，Src，F(xiàn)yn，Yes幾乎表達(dá)于所有細(xì)胞類型。Src發(fā)現(xiàn)于角質(zhì)化細(xì)胞中。Blk，F(xiàn)gr，Hck，Lck，和Lyn主要發(fā)現(xiàn)于造血細(xì)胞中。Frk主要在膀胱，大腦，乳腺，結(jié)腸和淋巴樣細(xì)胞中表達(dá)。Brk主要發(fā)現(xiàn)于結(jié)腸，前列腺和小腸。體內(nèi)Src激酶能被細(xì)胞因子受體，酪氨酸激酶受體，G蛋白偶聯(lián)受體，整合蛋白受體及細(xì)胞應(yīng)急多種信號激活，參與細(xì)胞粘附遷移、增值分化、血管生成和細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸?shù)冗^程，突變型的Src能誘導(dǎo)腫瘤血管生成，促進(jìn)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移[1]。Src蛋白激酶從N端到C端，包含了一個(gè)含有14碳豆蔻?；稽c(diǎn)的SH4區(qū)，一個(gè)特殊區(qū)域，一個(gè)SH3區(qū)域，一個(gè)SH2區(qū)域，一個(gè)SH2-SH1連接區(qū)，SH1區(qū)，還有一個(gè)C-末端調(diào)節(jié)區(qū)。N端豆蔻酰化使Src蛋白更易表達(dá)于膜的部位。此外，豆蔻?；彩荢rc在細(xì)胞內(nèi)行使功能所必須的。SH3區(qū)域主要結(jié)合富含脯氨酸序列的蛋白，SH2區(qū)域可以結(jié)合不同序列蛋白，在Src蛋白非激活狀態(tài)，磷酸化Tyr527殘基與SH2區(qū)域通過分子內(nèi)作用相結(jié)合[2]。

2　Src激酶在介導(dǎo)大腦缺血損傷相關(guān)機(jī)制

隨著研究進(jìn)展，Src激酶在大腦損傷中的作用越來越被重視，大腦損傷后Src激酶激活并通過多種信號通路與靶向基因參與大腦損傷后血腦屏障破壞，腦缺血后腦水腫的形成和新生血管發(fā)生以及神經(jīng)元的凋亡,簡述如下：

2.1腦缺血損傷后Src蛋白激酶激活表達(dá)含量增高

腦缺血后，Src蛋白表達(dá)含量增高，并參與大腦缺血后大腦損傷。大腦缺血后，Src酪氨酸激酶表達(dá)具有時(shí)相性，Src激酶激活，通過作用于下游基因以及激活多種信號通路，介導(dǎo)了大腦損傷。

2.2Src激酶的激活參與了腦缺血后血管源性腦水腫形成

腦缺血后大腦的水腫的發(fā)生是腦梗死患者的重要并發(fā)癥，腦缺血后急性期，主要是由于組織缺氧，能量代謝衰竭，ATP減少以及興奮性毒性作用導(dǎo)致細(xì)胞膜泵衰減的細(xì)胞內(nèi)水腫。而隨后，則是由于血腦屏障破壞，血管滲透性增加，導(dǎo)致血管源性水腫的發(fā)生，進(jìn)一步加重大腦損傷。而血管源性水腫的發(fā)生，很大一部分與腦缺血后血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)含量有關(guān)。

腦缺血損傷后VEGF表達(dá)增高，并與其受體VEGF1和VEGF2結(jié)合作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞。VEGF2作為調(diào)節(jié)亞基，VEGF主要與VEGF2受體結(jié)合發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)，在體外血管內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)中，VEGF與VEGF2受體結(jié)合并通過IP3/AKT信號通路調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮緊密連接蛋白的重新分布和表達(dá)進(jìn)而介導(dǎo)血腦屏障通透性。盡管Src激酶在腦缺血后介導(dǎo)大腦水腫的機(jī)制尚不完全明確，但早在1999年，有研究顯示Src激酶參與了VEGF介導(dǎo)的血管通透性的增加。

2.3Src激酶的激活參與了腦缺血后神經(jīng)興奮性毒性的影響

目前對于腦缺血后神經(jīng)元凋亡分子機(jī)制存在三種假說，包括谷氨酸興奮毒性、鈣超載和自由基。三者關(guān)系密切相關(guān)，腦缺血后谷氨酸釋放增加，突出后谷氨酸受體過度激活，進(jìn)而引起Ca2+內(nèi)流，形成超Ca2+載，Ca2+激活相關(guān)靶酶造成自由基積累，并形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致神經(jīng)元損失和死亡。

NMDA受體介導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞損傷一直是研究熱點(diǎn)，腦缺血后，Src激酶介導(dǎo)NMDA受體過度激活機(jī)制也越來越受到重視。在NR2A磷酸化研究中，NR2A的磷酸化與Src激酶，突出后密集區(qū)-95蛋白，NR2A三者相互作用有著密切的關(guān)系。在腦缺血損傷后，Src激酶和富含脯氨酸的酪氨酸激酶2與NR2A結(jié)合要早于其磷酸化，Src激酶抑制劑可以減輕海馬區(qū)神經(jīng)元損傷，主要是通過抑制Src激酶活性和減少NR2A磷酸化來調(diào)節(jié)的。

3　前景和展望

腦缺血后Src激酶的激活，可以通過VEGF表達(dá)的上調(diào)，介導(dǎo)了缺血后血管通透性的改變，加重腦水腫的發(fā)生。此外，Src激酶還可能通過NMDA信號通路參與腦缺血后神經(jīng)興奮性毒性的影響。多種抑制劑臨床試驗(yàn)前應(yīng)用，可以有效的減輕腦缺血后神經(jīng)功能損傷。然而對于Src激酶對缺血后神經(jīng)損傷相關(guān)機(jī)制仍不清楚。腦缺血后大腦損傷是一個(gè)連續(xù)性的長期過程，Src激酶參與缺血后急性期大腦損傷的調(diào)節(jié)，但Src激酶在缺血后期的調(diào)節(jié)卻沒有報(bào)道。Src激酶抑制劑減輕大腦損傷是通過減輕VEGF所介導(dǎo)的血管通透性還是通過減輕腦缺血后神經(jīng)興奮性毒性作用仍需要進(jìn)一步研究。闡明腦缺血后Src激酶介導(dǎo)大腦損傷相關(guān)作用機(jī)制，將為腦缺血后血腦屏障破壞和神經(jīng)保護(hù)治療提供新的思路和途徑。

[1] Robert Roskoski，Robert. Src protein–tyrosine kinase structure and regulation[J]. Biochemical and Biophysical Research Communications，2004，324(4)：1155–1164.

[2] 潘穎. Src蛋白及其生物學(xué)特性的研究進(jìn)展[J]. 國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2011，32（16）：1850-1852.

Advances in Research of Non-receptor Tyrosine Kinase Src in Brain Ischemia

DING Mingqin, Langxiang Forestry Workers Hospital, Yichun 152519, China

Src family members are former cancer gene encoding located in the cytoplasm of non-receptor tyrosine kinase , Src molecular weight of 60kD, is the first to be discovered cancer protein tyrosine kinase activity, participation multiple intracellular signaling pathways , we explore its widely in cancer , but little research on brain ischemia , this paper reviews the Src kinase-related research and advances in brain hemorrhage.

Src, Tyrosine kinase, Cerebral ischemia

R446

B

1674-9308（2015）09-0169-02

10.3969/j.issn.1674-9308.2015.09.146

152519 伊春市朗鄉(xiāng)林業(yè)局職工醫(yī)院