自體細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌的療效觀察

張小杰　王子兵　趙玲娣　王　黎　林宏偉　高全立

自體細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌的療效觀察

張小杰王子兵趙玲娣王黎林宏偉高全立

目的探討自體細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（CIK）聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌的療效及安全性。方法選取2010年11月至2013年7月在我科收治的復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌患者4例，給予至少2周期的自體CIK細(xì)胞治療結(jié)合紫杉醇為主的化療。結(jié)果4例患者中，部分緩解（PR）1例，病情穩(wěn)定（SD）3例，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）9個(gè)月，中位總生存期（OS）12.5個(gè)月。結(jié)論自體CIK細(xì)胞聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌安全有效，明顯提高疾病控制率，并延長(zhǎng)晚期患者生存率。

CIK細(xì)胞；子宮內(nèi)膜癌；化療

子宮內(nèi)膜癌是子宮內(nèi)膜上皮源性的惡性腫瘤，為女性生殖系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤之一，占生殖系統(tǒng)腫瘤的20%～30%。化療是晚期及復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌的主要治療方法之，但其有效率極低[1-2]。細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（CIK）是一類以CD3+CD8+T淋巴細(xì)胞和CD3+CD56+T淋巴細(xì)胞為主要效應(yīng)細(xì)胞的異質(zhì)細(xì)胞群，其體外增殖能力強(qiáng)、殺瘤活性高、對(duì)多重耐藥腫瘤細(xì)胞敏感；且CIK細(xì)胞無(wú)組織相容性抗原的抗腫瘤限制，使CIK細(xì)胞在體內(nèi)外的殺瘤活性均非常強(qiáng)大。目前，CIK細(xì)胞在肺癌、鼻咽癌、晚期腎癌、惡性黑色素瘤等患者治療中已取得良好療效[3-4]，但在子宮內(nèi)膜癌中應(yīng)用的文獻(xiàn)報(bào)道卻很少。本文就我科2010年11月至2013年7月收治的4例復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌患者行自體CIK細(xì)胞結(jié)合化療治療進(jìn)行探討，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2010年11月至2013年7月我科收治的復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌患者4例，年齡58～74歲，平均（68±2）歲；所有患者均接受過(guò)子宮及附加全切術(shù)及化療或放療，且本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，患者均已簽署了知情同意書。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)①經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)均為子宮內(nèi)膜腺癌；②經(jīng)CT等檢查，證實(shí)有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的Ⅳ期患者；③功能狀態(tài)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（KPS）評(píng)分≥60分，心、肝、腎功能及血常規(guī)均正常，預(yù)期生存期≥3月；④術(shù)后放化療后的中位復(fù)發(fā)時(shí)間為20個(gè)月。

1.3CIK細(xì)胞的培養(yǎng)和擴(kuò)增抽取患者自體外周靜脈血50 ml置于抗凝管中，將經(jīng)過(guò)人淋巴細(xì)胞分離液密度梯度離心獲得外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）1× 107個(gè)置于含2%自體血漿的GT-T551（TAKARA）無(wú)血清培養(yǎng)液中，當(dāng)日加入1 000 U/ml干擾素-γ（IFN-γ），24 h后轉(zhuǎn)入預(yù)先用重組人纖維連接蛋白（5 mg/L）和抗CD3單抗（5 mg/L）包被的瓶子中，同時(shí)補(bǔ)充含2%自體血漿的無(wú)血清培養(yǎng)液，每3天補(bǔ)充新鮮培養(yǎng)液，并補(bǔ)加白細(xì)胞介素-2（IL-2）。培養(yǎng)10～14 d后，檢測(cè)CIK細(xì)胞數(shù)不少于5×109個(gè)，CD3+CD56+T淋巴細(xì)胞比例不低于20%時(shí)，可將CIK細(xì)胞混于含有2%人血白蛋白的0.9%氯化鈉溶液中回輸給患者。

1.4方法患者行化療前的3～4 d抽50 ml血培養(yǎng)CIK細(xì)胞，培養(yǎng)期間行化療，CIK細(xì)胞于化療結(jié)束后2～3 d回輸，回輸當(dāng)日開始連用3 d的IL-2（200萬(wàn)IU/d）和隔日1～2次的胸腺肽-ɑ1 1.6 mg，以維持細(xì)胞活性、提高患者免疫力，聯(lián)合治療至少2周期?；煼桨敢宰仙碱惢蚵?lián)合鉑類為主。

1.5觀察指標(biāo)觀察患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）和不良反應(yīng)情況。

1.6療效判定標(biāo)準(zhǔn)采用門診或電話隨訪形式，患者隨訪時(shí)間均從最初治療至2013-07-07，按實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）進(jìn)行評(píng)價(jià)：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD），總有效率（DCR，%）=（CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù)）/總例數(shù)×100%。不良反應(yīng)分級(jí)按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTC3.0）。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)分析本研究數(shù)據(jù)均采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1近期療效4例患者中，CR 0例，PR 1例，SD 3例，PD 0例，DCR為100.0%。

2.2生存時(shí)間隨訪截止至2013-07-07，4例患者均已病死，中位PFS 9個(gè)月，平均4～23個(gè)月，中位OS 12.5個(gè)月，平均5～23個(gè)月，其中1例OS為23個(gè)月的患者病死原因?yàn)檩斞磻?yīng)。

2.3不良反應(yīng)化療期間的主要不良反應(yīng)為骨髓抑制，其中Ⅱ級(jí)骨髓抑制2例，Ⅳ級(jí)骨髓抑制2例。CIK細(xì)胞回輸過(guò)程中出現(xiàn)3例低熱，體溫均低于38.5 ℃。

3　討論

目前，腫瘤生物治療已成為繼手術(shù)、放療、化療后的第4種腫瘤治療模式。CIK細(xì)胞為常用的細(xì)胞治療方法之一，CIK細(xì)胞聯(lián)合化療在肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤[5-6]等方面療效明顯。與化療相比其不良反應(yīng)明顯較少且可耐受，常見的不良反應(yīng)為寒戰(zhàn)、低熱等，經(jīng)對(duì)癥處理后均可緩解[7]。復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌預(yù)后差，常以化療為主要綜合治療方法。目前常用的化療方案為每3周的紫杉醇/順鉑（TC）方案，但PFS及OS僅為8個(gè)月和9個(gè)月[8]；且紫杉類劑量依賴性的末梢神經(jīng)毒性及骨髓抑制嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[9]，因此，尋找高效低毒的治療方案很有必要。

CIK細(xì)胞聯(lián)合化療具有協(xié)同抗腫瘤作用。Huang等[10]發(fā)現(xiàn)CIK細(xì)胞治療前行紫杉醇和順鉑對(duì)小鼠L33肺癌進(jìn)行預(yù)處理，可增加CD3+T淋巴細(xì)胞在小鼠腫瘤細(xì)胞內(nèi)的聚集，腫瘤生長(zhǎng)明顯受到抑制。Cella等[11]發(fā)現(xiàn)行順鉑預(yù)處理小鼠 B16黑色素瘤，能夠增加 CD3+T淋巴細(xì)胞在腫瘤及腫瘤引流淋巴結(jié)內(nèi)的聚集。本研究發(fā)現(xiàn)，CIK細(xì)胞聯(lián)合化療改善了復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌患者的PFS和OS，同時(shí)具有較少的不良反應(yīng)，晚期子宮內(nèi)膜癌一線化療失敗后通常會(huì)出現(xiàn)生存期較短、化療藥物耐藥及體力狀態(tài)不佳等。研究結(jié)果顯示，CIK細(xì)胞聯(lián)合化療可延長(zhǎng)中位PFS和OS，說(shuō)明CIK細(xì)胞聯(lián)合化療在治療晚期耐藥的晚期惡性實(shí)體瘤方面的巨大潛力。且本研究中1例PFS和OS均為23個(gè)月的患者，其病死原因?yàn)檩斞^(guò)程中的不良反應(yīng)，另有1例患者還未達(dá)到PFS，充分表明CIK細(xì)胞聯(lián)合化療在子宮內(nèi)膜癌方面有更好的治療前景。

綜上所述，自體CIK細(xì)胞聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌安全有效，明顯提高疾病控制率，并延長(zhǎng)晚期患者的生存率。

[1] Rauh-Hain JA,Del CMG.Treatment for advanced and recurrent endometrial carcinoma:combined modalities[J].Oncologist,2010, 15(8):852-861.

[2] Liu L,Zhang W,Qi X,et al.Randomized study of autologous cytokine-induced killer cell immunotherapy in metastatic renal carcinoma[J].Clin Cancer Res,2012,18(6):1751-1759.

[3] Zhao H,Fan Y,Li H,et al.Immunotherapy with Cytokine-Induced Killer Cells as an Adjuvant Treatment for Advanced Gastric Carcinoma:A Retrospective Study of 165 Patients[J].Cancer Biother Radiopharm,2013,28(4):303-309.

[4] Pievani A,Belussi C,Klein C,et al.Enhanced killing of human B-cell lymphoma targets by combined use of cytokine-induced killer cell(CIK)cultures and anti-CD20 antibodies[J].Blood,2011, 117(2):510-518.

[5] Li JJ,Gu MF,Pan K,et al.Autologous cytokine-induced killer cell transfusion in combination with gemcitabine plus cisplatin regimen chemotherapy for metastatic nasopharyngeal carcinoma[J].J Immunother, 2012,35(2):189-195.

[6] Liu Q,Wang Y,Wang H,et al.Tandem therapy for retinoblastoma:immunotherapy and chemotherapy enhance cytotoxicity on retinoblastoma by increasing apoptosis[J].J Cancer Res Clin Oncol, 2013,139(8):1357-1372.

[7] Liu L,Zhang W,Qi X,et al.Randomized study of autologous cytokine-induced killer cell immunotherapy in metastatic renal carcinoma[J].Clin Cancer Res,2012,18(6):1751-1759.

[8] Li XD,Xu B,Wu J,et al.Review of Chinese clinical trials on CIK cell treatment for malignancies[J].Clin Transl Oncol,2012,14(2): 102-108.

[9] Chen J,Huang X,Huang G,et al.Preconditioning chemotherapy with cisplatin enhances the antitumor activity of cytokine-induced killer cells in a murine melanoma model[J].Cancer Biother Radiopharm,2012,27(3):210-220.

[10] Huang X,Huang G,Song H,et al.Preconditioning chemotherapy with paclitaxel and cisplatin enhances the antitumor activity of cytokine induced-killer cells in a murine lung carcinoma model[J]. Int J Cancer,2011,129(3):648-658.

[11] Cella D,Huang H,Homesley HD,et al.Patient-reported peripheral neuropathy of doxorubicin and cisplatin with and without paclitaxel in the treatment of advanced endometrial cancer:Results from GOG 184[J].Gynecol Oncol,2010,119(3):538-542.

Autologous Cytokine Induced Killer Cells Combined with Chemotherapy Efficacy in the Treatment of Recurrent Endometrial Carcinoma

Zhang XiaojieWang ZibingZhao LingdiWang LiLin HongweiGao Quanli

ObjectiveTo investigate the cell autologous cytokine induced killer(CIK)effect and safety of combined with chemotherapy in the treatment of recurrent endometrial carcinoma.MethodsFrom 2010 November to 2013 July in our department were recurrent endometrial carcinoma in 4 patients,given at least 2 cycles of treatment with autologous CIK cells in combination with paclitaxel based chemotherapy.ResultsIn 4 cases,partial remission(PR)1 cases,stable disease(SD)in 3 cases,the median progression free survival(PFS)for 9 months,the median overall survival(OS)for 12.5 months.ConclusionAutologous CIK cells combined with chemotherapy is safe and effective for treatment of endometrial cancer,It can significantly improve disease control rate,prolong the survival rate.

Cytokine-induced killer cell;Endometrial carcinoma;Chemotherapy

R737.33

A

1673-5846(2015)02-0120-03

鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院生物治療科，河南鄭州450008