美國“精準醫(yī)學計劃”解讀與思考熱點關(guān)注

趙曉宇，刁天喜，高云華，陳婷，康迪，王磊

（軍事醫(yī)學科學院衛(wèi)生勤務(wù)與醫(yī)學情報研究所，北京）

科技焦點

美國“精準醫(yī)學計劃”解讀與思考熱點關(guān)注

趙曉宇，刁天喜，高云華，陳婷，康迪，王磊

（軍事醫(yī)學科學院衛(wèi)生勤務(wù)與醫(yī)學情報研究所，北京）

2015年1月20日，美國總統(tǒng)奧巴馬在國情咨文演講中提出了“精準醫(yī)學計劃”（Precision Medicine Initiative，PMI）［1］。1月30日，白宮發(fā)布文件正式啟動“精準醫(yī)學計劃”［2］。奧巴馬提議在2016財年向該計劃投入2.15億美元，以便更好地了解疾病形成機制，進而為實現(xiàn)“精確施藥”鋪平道路，并希望以此“引領(lǐng)一個醫(yī)學新時代”。

1　美國“精準醫(yī)學計劃”的基本情況

1.1精準醫(yī)學的核心內(nèi)涵

美國所提出的精準醫(yī)學，是以個體化醫(yī)療為基礎(chǔ)，隨著基因組測序技術(shù)快速進步以及生物信息與大數(shù)據(jù)科學的交叉應用而發(fā)展起來的新型醫(yī)學概念，本質(zhì)上是通過基因組、蛋白質(zhì)組等組學技術(shù)和醫(yī)學前沿技術(shù)，對于大樣本人群與特定疾病類型進行生物標志物的分析與鑒定、驗證與應用，從而精確尋找到疾病產(chǎn)生原因和治療的靶點，并對一種疾病不同狀態(tài)和過程進行精確亞分類，最終實現(xiàn)對于疾病和特定患者進行個性化精確治療的目的，提高疾病預防與診治的效益［3］。簡言之，精準醫(yī)學就是要根據(jù)每名患者的個人特征，量體裁衣式地制定個性化治療方案?，F(xiàn)有大多數(shù)藥物都是為“一般患者”設(shè)計，用藥都是“一刀切”，其結(jié)果是，對有些患者有效而對另一些人無效。而精準醫(yī)學將幫助醫(yī)師更好地了解患者病情的復雜成因，從而更準確地找出最有效的用藥方案。美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）院長弗朗西斯·柯林斯，2015年3月4日在《新英格蘭醫(yī)學雜志》就“精準醫(yī)學計劃”發(fā)表評述文章指出，精準醫(yī)學并不是一個全新的概念，實質(zhì)就是“個性化醫(yī)療”。100年前開展的根據(jù)患者血型制定不同輸血方案的做法就是精準醫(yī)學最早的實施案例。隨著近年來生物信息數(shù)據(jù)庫（人類基因組序列）、患者個性化檢測技術(shù)（如蛋白質(zhì)組學、代謝組學、基因組學技術(shù)等）和大數(shù)據(jù)分析技術(shù)的迅速發(fā)展，精準醫(yī)學的理念開始更加廣泛地應用。與以往醫(yī)學理念相比，精準醫(yī)學進步之處是將人們對疾病機制的認識與生物大數(shù)據(jù)和信息科學相交叉，精確進行疾病分類及診斷，為患者（目前主要是乳腺癌、白血?。┨峁└哚槍π院陀行缘闹委煷胧扔猩锎髷?shù)據(jù)的整合性，也有個體化疾病診治的針對性和實時檢測的先進性［4］。圖1顯示了精準醫(yī)學在治療過程每一階段的實質(zhì)內(nèi)容，即采用分子醫(yī)學方法建立能夠針對每名患者個性化醫(yī)療需求的預防、診斷和治療方法。

1.2“精準醫(yī)學計劃”目標和主要內(nèi)容

美國“精準醫(yī)學計劃”分短期目標和長期目標，短期目標是為癌癥找到更多更好的治療手段，長期目標則是為實現(xiàn)多種疾病的個性化治療提供有價值的信息。根據(jù)計劃，在奧巴馬提出的2016財年2.15億美元預算中，1.3億美元將撥給NIH，用于資助研究團體和志愿者招募，建立生物樣本庫，目標是收集100萬人的醫(yī)療記錄、基因和生活方式等數(shù)據(jù)；7000萬美元將資助國立癌癥研究所（NCI），用于癌癥形成機制及其治療藥物的相關(guān)研究；1000萬美元將提供給美國食品藥品管理局（FDA），用于建立項目數(shù)據(jù)庫的監(jiān)管機制；國家衛(wèi)生信息技術(shù)協(xié)調(diào)辦公室將分到500 萬美元，用于設(shè)立標準以確保數(shù)據(jù)共享不會侵犯個人隱私。

2　美國“精準醫(yī)學計劃”提出背景解析

2.1精準醫(yī)學理念由來已久

精準醫(yī)學的實質(zhì)就是“個性化醫(yī)療”，而“個性化醫(yī)療”理念最早于20世紀70年代就已提出，但限于當時醫(yī)學科技發(fā)展水平的限制，還無法引起研究界和醫(yī)療界的重視。直到2002年“人類基因組計劃”完成后，“個性化醫(yī)療”一詞才開始頻繁出現(xiàn)在各種醫(yī)學期刊上，成為醫(yī)學研究領(lǐng)域一個值得期待的發(fā)展方向，但仍然處于發(fā)展的萌芽階段。

2.2國家智庫對科技政策制定產(chǎn)生重要影響

2011年，著名基因組學家Maynard Volson 博士參與起草的美國國家智庫報告《走向精準醫(yī)學》發(fā)布，正式提出精準醫(yī)學理念，即“通過遺傳關(guān)聯(lián)研究和臨床醫(yī)學緊密接軌，來實現(xiàn)人類疾病精確治療和有效預警”。25年前，他還參與起草過另一個劃時代智庫報告《測定人類基因組序列》。此次啟動的“精準醫(yī)學計劃”也正是在之前美國政府智庫對科研路線和策略連續(xù)性研究的基礎(chǔ)上出臺的，體現(xiàn)了智庫對美國政府科研路線與策略的重要影響。

2.3受政治、經(jīng)濟及科技因素驅(qū)動

分析奧巴馬此次提出“精準醫(yī)學計劃”的背景，主要有三方面的驅(qū)動因素。其一是政治因素。近幾年來，美國醫(yī)療費用急劇增長，醫(yī)療資源浪費和過度醫(yī)療的現(xiàn)象嚴重，使美國醫(yī)改陷入困境，奧巴馬亟需采取措施扭轉(zhuǎn)“醫(yī)改失敗”對公共健康造成的不利影響。“精準醫(yī)學計劃”正是在這樣一個背景下出臺的。其二是經(jīng)濟因素。這一計劃將造就新的經(jīng)濟生長點，該計劃的實施很大程度上是依賴于二代基因測序技術(shù)的發(fā)展。目前認為，二代基因測序的全球市場規(guī)模為200億美元，并將極大帶動藥品研發(fā)和腫瘤診斷和個性化臨床應用，其快速發(fā)展的市場規(guī)模難以估計。其三是科技因素。生物技術(shù)尤其是基因測序技術(shù)的飛速發(fā)展，為精準醫(yī)學的發(fā)展創(chuàng)造了條件。目前，基因診斷和治療的技術(shù)都取得了很大突破。根據(jù)基因測序所進行的個性化診斷，目標是把DNA序列與疾病或者體征聯(lián)系起來。一方面要求DNA測序要更快更準確，成本足夠低；另一方面要求找到生物信息和疾病的聯(lián)系。目前最先進的測序儀已經(jīng)實現(xiàn)了高通量測序，使一個全基因組得到快速測序，且成本已經(jīng)降至1000美元，價格的大幅下降使這一技術(shù)的大范圍臨床應用成為可能。許多基因突變和疾病的相關(guān)性研究已取得突破，并且表明了人類的很多疾病都直接或者間接與基因有關(guān)。

3　精準醫(yī)學發(fā)展的前提條件

世界經(jīng)濟合作組織在2012年10月發(fā)布報告《為精準醫(yī)學做好準備》［5］指出，精準醫(yī)學是未來醫(yī)學的發(fā)展方向，但其發(fā)展環(huán)境尚未完全成熟，還需要構(gòu)建以下5個方面的支撐條件，才能保證精準醫(yī)學的順利發(fā)展和實現(xiàn)。

3.1建立新的創(chuàng)新激勵機制

精準醫(yī)學的治療理念是確保適當?shù)幕颊咴谶m當?shù)臅r間得到適當?shù)闹委?。這無疑會帶來顯著的社會效益，但同時也意味著治療模式將變?yōu)椋?一種藥物只能提供給少量患者。這種理念挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)的基于“重磅炸彈”藥物的制藥商業(yè)模式。由于新藥研發(fā)需要大量資金，制藥企業(yè)往往更傾向于開發(fā)受眾范圍較廣的新藥品種，而對于使用范圍較窄、投入高且投資回報高度不確定的靶向藥物開發(fā)則顯動力不足。因此，需要建立適當?shù)拇碳C制和償還機制，才能鼓勵制藥企業(yè)開發(fā)符合精準醫(yī)學理念的靶向藥物。

3.2建立納入分子遺傳數(shù)據(jù)的新的疾病分類體系

人類基因組測序技術(shù)和高通量組學技術(shù)的快速發(fā)展，極大地增強了人們對疾病的理解。人們認識到，從健康到疾病的轉(zhuǎn)移包含了大量分子水平的活動，只有對疾病從分子生物學水平進行較深層次的理解，才能開發(fā)出符合精準醫(yī)學理念的治療方法。這就不可避免地要求建立新的疾病分類系統(tǒng)，將新出現(xiàn)的分子醫(yī)學知識納入到疾病分類系統(tǒng)中。當前世界衛(wèi)生組織建立的國際疾病分類（ICD）標準不能提供足夠的疾病相關(guān)的分子醫(yī)學信息，使得分子醫(yī)學的研究成果與臨床診斷和治療割裂開來。而專為精準醫(yī)學建立的新疾病分類系統(tǒng)，將較大程度地整合分子醫(yī)學與臨床醫(yī)學數(shù)據(jù)。

3.3建立更順暢的新藥研究監(jiān)管體系

精準醫(yī)學的順利發(fā)展需要快速發(fā)現(xiàn)并開發(fā)出新一代的藥物療法。目前很多醫(yī)學研究組織都不約而同地呼吁監(jiān)管機構(gòu)改進審查新藥監(jiān)管程序，認為過分冗長的審批程序是有效實現(xiàn)實驗室向臨床轉(zhuǎn)化的重要阻礙。Kesselheim［6］的研究結(jié)果也印證了這一觀點，研究顯示，2005—2009年間，F(xiàn)DA批準的新藥數(shù)量比10年前（1995—1999年）減少了39%，而2005—2009年間生物醫(yī)藥領(lǐng)域的研發(fā)投入反而大幅增加。文章分析指出，獲批新藥數(shù)量的下降，其根本原因是新藥審批體系對新藥安全性、有效性的認定標準存在較大不確定性和不合理性，不利于創(chuàng)新藥物的研發(fā)。因此，科學界廣泛呼吁建立更加流暢的新藥監(jiān)管體系，促進精準醫(yī)學的發(fā)展。新監(jiān)管流程應更加高效，并擯棄僅針對傳統(tǒng)臨床試驗的監(jiān)管程序，在Ⅲ期臨床試驗中應更注重特定患者人群的選擇，才能優(yōu)化程序，提高經(jīng)濟和臨床效果。

3.4實現(xiàn)遺傳數(shù)據(jù)的正確解讀

精準醫(yī)學需要處理大量臨床數(shù)據(jù)，并對基本的組學數(shù)據(jù)進行解釋。目前大多數(shù)臨床醫(yī)師還無法對分子生物學的檢測結(jié)果與疾病風險的關(guān)系作出正確解釋。少數(shù)國家已經(jīng)開展了遺傳信息分析師的培訓項目，專門培訓臨床醫(yī)師如何就遺傳檢測結(jié)果向患者進行解釋。

3.5通過適當?shù)姆ㄒ?guī)和監(jiān)管措施鼓勵患者積極參與

由于精準醫(yī)學的研究方法會引發(fā)一系列倫理學問題，如侵入性的治療措施用于健康的風險人群是否恰當？生物信息的使用是否會加大患者之間的不平等？個人對自己的生物信息數(shù)據(jù)應當享有什么樣的隱私權(quán)，如何保護其安全？ 誰有權(quán)使用這些遺傳和生物信息？ 誰有權(quán)“擁有”這些遺傳和生物信息？只有通過完善的立法和監(jiān)管措施解決好上述問題，才能激勵患者積極提供自身遺傳信息，參與精準醫(yī)學研究。

4　我國開展精準醫(yī)學研究的優(yōu)勢和不足

4.1我國開展精準醫(yī)學研究的優(yōu)勢

近30年來我國在基因組測序技術(shù)、臨床疾病分子分型與診治標志物、藥物設(shè)計靶點、臨床隊列與生物醫(yī)學大數(shù)據(jù)等方面有了相當?shù)姆e累與發(fā)展，主要表現(xiàn)為以下幾個方面：一是形成了一批有實力參與國際同領(lǐng)域競爭的基地與研究團隊，特別是我國的基因測序能力居國際領(lǐng)先地位，為我國開展精準醫(yī)學研究與應用奠定了人才和技術(shù)基礎(chǔ)；二是我國在健康人群和患病人群隊列研究的規(guī)模上和生物樣本的多樣性上具有絕對優(yōu)勢；三是我國在開展大規(guī)模、多中心的臨床試驗的速度和成本方面具有絕對優(yōu)勢；四是我國在數(shù)據(jù)采集和使用的靈活度上具有一定優(yōu)勢。

4.2我國開展精準醫(yī)學研究的不足

我國深入開展精準醫(yī)學研究還存在如下幾個方面的制約因素： 一是開展精準醫(yī)學研究所需要的核心測序儀器設(shè)備與關(guān)鍵性前沿技術(shù)主要依賴進口，與國外產(chǎn)品和技術(shù)相比，我國自主研發(fā)產(chǎn)品與創(chuàng)新能力存在一定差距；二是在資源共享方面，醫(yī)療數(shù)據(jù)庫和生物樣本資源庫共享機制缺乏，“信息孤島”的現(xiàn)象十分普遍，多元大數(shù)據(jù)的互通、融合、使用上還存在一定的問題；三是在轉(zhuǎn)化應用方面，轉(zhuǎn)化醫(yī)學發(fā)展還有很大提升空間，在疾病的監(jiān)測、診斷、治療等方面的基礎(chǔ)醫(yī)學研究成果，亟待轉(zhuǎn)化為臨床應用；四是在監(jiān)管政策方面，國家層面制定的基因診斷、患者數(shù)據(jù)安全、臨床新技術(shù)新產(chǎn)品監(jiān)管等政策法規(guī)體系尚不完善［3］。

5　思考與啟示

美國提出的“精準醫(yī)學計劃”是順應時代和科技發(fā)展需求的、具有整體思維的新型醫(yī)學研究計劃，是在以往所說的個性化醫(yī)療理念基礎(chǔ)上，將所有個性化醫(yī)療的研究技術(shù)與方法（基因組學、蛋白質(zhì)組學、代謝組學、藥物基因組學等）、研究資源（健康人群及患病人群隊列研究數(shù)據(jù)、生物樣本庫及電子健康檔案）系統(tǒng)整合，統(tǒng)一布局，建立起整個美國醫(yī)學界的“精準醫(yī)學大計劃”，其突出特點是對醫(yī)學研究的系統(tǒng)整合。建議我國順應科技發(fā)展的需求，實施“中國精準醫(yī)學研究計劃”，同時還應借鑒美國對醫(yī)學研究系統(tǒng)整合的大計劃思維，對“精準醫(yī)學計劃”從國家層面進行頂層設(shè)計、總體布局，并前瞻性地處理好精準醫(yī)學和其他生物醫(yī)學研究項目的關(guān)系，促進國家醫(yī)藥科技整體協(xié)調(diào)發(fā)展。在發(fā)展過程中，建議考慮以下幾個方面的因素。

5.1注重解決中國特色的重大疾病防控問題

美國實施的“精準醫(yī)學計劃”主要是針對腫瘤領(lǐng)域，中國不能盲目照搬照抄，要解決中國特色的重大疾病防控問題，形成中國特色的模式、路徑和指南規(guī)范。同時，如能將精準醫(yī)學的研究思維模式、研究方法與中醫(yī)傳統(tǒng)“治未病”理論相結(jié)合，開展精確化、個性化的疾病預防手段研究，有望使我國成為疾病個性化預防研究領(lǐng)域的引領(lǐng)者。

5.2基礎(chǔ)醫(yī)學研究緊密結(jié)合臨床需求

此次美國提出“精準醫(yī)學計劃”提示我們，基礎(chǔ)醫(yī)學，尤其是基因組學、蛋白質(zhì)組學、代謝組學等領(lǐng)域的科學研究不能單打獨斗，應注重整合基礎(chǔ)醫(yī)學研究與臨床研究的優(yōu)勢力量，高度重視臨床樣本資源以及臨床數(shù)據(jù)的互通共享和信息挖掘，推動開展個性化、精確化的疾病病因?qū)W研究，幫助尋找精確化的治療靶點和治療藥物。

5.3建立基于大數(shù)據(jù)的科研環(huán)境

當前我國多數(shù)臨床醫(yī)院建立的電子病歷僅僅解決了無紙化辦公問題，而未形成結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)，無法成為可供精準醫(yī)學研究利用和共享的大數(shù)據(jù)。因此，有必要從建立全國統(tǒng)一的、標準化、結(jié)構(gòu)化的電子病例入手，建立統(tǒng)一編碼的數(shù)據(jù)共享系統(tǒng)，為精準醫(yī)學鋪好大數(shù)據(jù)之路。

5.4開展相關(guān)監(jiān)管政策法規(guī)的制定研究

美國“精準醫(yī)學計劃”將科學技術(shù)的應用與相關(guān)法規(guī)、評估、監(jiān)管體系建設(shè)同步進行，提示我們在發(fā)展精準醫(yī)學研究的同時，應當前瞻性地開展監(jiān)管機制及政策法規(guī)研究，包括開展基因診斷、患者數(shù)據(jù)安全、臨床新技術(shù)新產(chǎn)品監(jiān)管等政策法規(guī)體系的研究，為我國相關(guān)法規(guī)政策的制定提供科學支撐。

5.5重視開展大規(guī)模人群隊列研究

開展長周期、大規(guī)模人群隊列研究是精準醫(yī)學研究的重要基礎(chǔ)，美國在這方面有多年積累。馬薩諸塞州波士頓大學為NIH做的長達67年的“弗雷明漢心臟研究項目”，研究目標是明確心臟疾病的風險因素。美國退伍軍人事務(wù)部的“百萬老兵項目”，其研究目標是研究基因?qū)】档挠绊?。我國應把握精準醫(yī)學帶來的新機遇，積極開展健康人群及患病人群的大型隊列研究，為開展基于精準醫(yī)學的疾病風險檢測和個性化治療提供可供分析的大數(shù)據(jù)。

王磊，Tel： 010-66931146，E-mail： 13520479691@ 126.com； 刁天喜，Tel： 010-66931118，E-mail： diaotx@163.com

摘編自《軍事醫(yī)學》2015年39卷4期：241-244，圖、表、參考文獻已省略。