彌漫性軸索損傷診斷研究進(jìn)展

孫丞輝，鄒 浩，韓順琪，鄒冬華(.上海市公安局 奉賢分局物證鑒定所，上海0499; .司法部司法鑒定科學(xué)技術(shù)研究所 上海市法醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海00063)

鑒定綜述R e v i e w

彌漫性軸索損傷診斷研究進(jìn)展

孫丞輝1，鄒 浩1，韓順琪2，鄒冬華2
(1.上海市公安局 奉賢分局物證鑒定所，上海201499; 2.司法部司法鑒定科學(xué)技術(shù)研究所 上海市法醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海200063)

彌漫性軸索損傷(Diffuse Axonal Injury，DAI)是創(chuàng)傷性腦損傷一種最常見和最重要的病理特征，長期以來，DAI形成機(jī)制尚未完全闡明，各學(xué)科診斷標(biāo)準(zhǔn)不一，使得對(duì)于DAI的確診尤其在其早期階段非常困難。近年來，隨著對(duì)DAI病理生理過程認(rèn)識(shí)的加深以及影像學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展，涌現(xiàn)出大量DAI診斷新技術(shù)。從早期的CT掃描和MRI掃描技術(shù)，到近期的DWI、DTI、SWI、β-APP免疫組織化學(xué)染色、生化指標(biāo)、神經(jīng)電生理檢查和分子病理學(xué)技術(shù)，眾多新技術(shù)的出現(xiàn)，使得DAI的較早期和早期診斷成為可能。為此，將通過對(duì)國內(nèi)外診斷DAI的技術(shù)作一綜述。

法醫(yī)病理學(xué);彌漫性軸索損傷;診斷;綜述［文獻(xiàn)類型］

DAI是頭部受鈍性外力作用引起的以神經(jīng)軸索斷裂為特征的腦白質(zhì)廣泛性軸索損傷。DAI是創(chuàng)傷性腦損傷一種最常見和最重要的病理特征之一［1］，既可作為原發(fā)性腦損傷而獨(dú)立存在，也可與其他重型原發(fā)性腦損傷同時(shí)產(chǎn)生，作為伴發(fā)損傷而存在，在腦外傷死亡中占29%～43%［2］。1956年，Strich［3］首次報(bào)道DAI病例，1977年后Adams等［4］進(jìn)行了大量的研究并于1982年正式提出DAI的概念。

DAI的傳統(tǒng)檢測方法中，雖然神經(jīng)影像學(xué)方法可以通過檢測到DAI特征性病變例如小灶性出血等從而提示診斷DAI，然而只有對(duì)β淀粉樣前體蛋白(β-APP)進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色的方法方能確診DAI。如今，隨著神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)和實(shí)驗(yàn)室技術(shù)的不斷發(fā)展，使得研究者可以在DAI的較早期檢測到更細(xì)微的病變，并使得在急性期診斷出DAI也成為可能［5］。筆者將結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn)，對(duì)DAI形成機(jī)制和診斷方法研究進(jìn)展予以綜述。

1 DAI形成機(jī)制

對(duì)DAI形成機(jī)制，尚無明確統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)。Adams［4］在45例DAI病例中發(fā)現(xiàn)腦組織DAI的改變在傷后很快出現(xiàn)，說明其和外傷具有直接關(guān)系。目前對(duì)于DAI發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)基本一致，即由于外傷使顱腦產(chǎn)生旋轉(zhuǎn)加速度或角加速度，使腦組織易受剪切力作用發(fā)生應(yīng)變，導(dǎo)致神經(jīng)軸索和血管過度牽拉和扭曲損傷［6］。這種損傷好發(fā)于不同組織結(jié)構(gòu)之間，如白質(zhì)和灰質(zhì)交界處、兩大腦半球之間的胼胝體以及大腦與小腦之間的腦干上端。如今越來越多對(duì)DAI形成機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)損傷時(shí)的軸膜通透性改變、Ca2+內(nèi)流、蛋白酶激活及線粒體損傷與軸突損傷的關(guān)系，神經(jīng)軸索損傷時(shí)大量Ca2+內(nèi)流，Ca2+內(nèi)流可導(dǎo)致蛋白酶激活、細(xì)胞骨架破壞、線粒體功能障礙，最終引起軸突斷裂［7］。其他病理生理過程，如腦血管網(wǎng)的損傷、繼發(fā)性缺血缺氧性腦損傷等在DAI發(fā)展及轉(zhuǎn)歸也起著重要作用［8］。

在法醫(yī)檢案中交通事故、高墜和暴力所致顱腦損傷常伴隨DAI，也有報(bào)道，嬰兒頭部受到搖晃后發(fā)生DAI。迄今為止其形成機(jī)制尚未完全闡明，不同學(xué)科診斷標(biāo)準(zhǔn)迥異，是法醫(yī)學(xué)和神經(jīng)科學(xué)亟待解決的難題。

2 DAI診斷方法

2.1 臨床表現(xiàn)

DAI典型癥狀是在無明確的神經(jīng)系統(tǒng)定位體征的情況下，迅速發(fā)展為昏迷。DAI是創(chuàng)傷性顱腦損傷后昏迷的主要原因，且患者昏迷持續(xù)的時(shí)間取決于創(chuàng)傷性顱腦損傷的性質(zhì)和嚴(yán)重程度。Gennarelli等［10］通過研究發(fā)現(xiàn)DAI可能是創(chuàng)傷性顱腦損傷后昏迷的唯一原因，在研究中他們觀察到非人靈長類動(dòng)物在沒有遭受撞擊但是受到旋轉(zhuǎn)角加速度作用時(shí)，出現(xiàn)即刻昏迷或長期昏迷且不伴隨局灶性損傷，并且實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的病理檢查結(jié)果顯示組織損傷類型只有DAI。隨后的研究中，其他學(xué)者［11］根據(jù)Adams的分類方法將DAI分成了輕度、中度、重度，他們提出任何一種加速度或者減速度都能引起輕度的DAI，并出現(xiàn)短時(shí)間的意識(shí)喪失。

DAI最嚴(yán)重時(shí)，患者迅速陷入昏迷，處于無意識(shí)狀態(tài)、植物人狀態(tài)或嚴(yán)重殘疾，并持續(xù)至患者死亡。Takaoka等［12］收集了21例DAI患者，并在患者損傷后24 h內(nèi)對(duì)其進(jìn)行磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging，MRI)檢查，研究發(fā)現(xiàn)胼胝體的最大信號(hào)強(qiáng)度與昏迷的持續(xù)時(shí)間成正相關(guān)，表明昏迷的持續(xù)時(shí)間對(duì)軸索損傷的程度具有重要的提示意義。Corbo等［13］通過研究發(fā)現(xiàn)DAI患者出現(xiàn)昏迷與最終的軸索病理性分布和引起頭平面旋轉(zhuǎn)加速度的原因有關(guān)，并且腦干的軸索損傷可能是引起患者昏迷主要原因之一。綜上，基于創(chuàng)傷性腦損傷后昏迷深度和持續(xù)時(shí)間，我們可以推斷出DAI的存在，并在一定程度上估計(jì)其嚴(yán)重程度。

2.2 影像學(xué)特征

在傳統(tǒng)法醫(yī)學(xué)實(shí)踐中，DAI的確診主要通過尸體解剖，近年來隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，其在法醫(yī)學(xué)實(shí)踐中逐漸得到越來越廣泛的應(yīng)用，尤其是MRI及其新序列的普及和應(yīng)用，為DAI診斷提供了明確的影像學(xué)依據(jù)，大大改善了對(duì)DAI的診斷。

2.2.1 CT掃描和傳統(tǒng)的MRI

計(jì)算機(jī)斷層掃描(Computed Tomography，CT)和傳統(tǒng)的MRI(cMRI)常用于檢測軸索損傷有關(guān)的病變，CT可以快速、可靠、敏感的檢測出出血灶，相比之下，cMRI對(duì)于腦組織損傷處的出血灶和非出血灶的檢查都有更高的分辨率，尤其是后顱窩和深部白質(zhì)的損傷，但是MRI檢測所需時(shí)間明顯長于CT，并且多數(shù)患者在DAI最初階段，由于病情不穩(wěn)定無法進(jìn)行cMRI檢查［5］。

使用cMRI檢測DAI，腦組織出血灶信號(hào)強(qiáng)度的不同與出血灶的出血時(shí)期和成像采用的序列有關(guān)，其中梯度回波序列(GRE)成像對(duì)于檢測微小出血非常敏感，它可比其他序列檢測到更多的小出血性病變，GRE還能夠檢測損傷后1個(gè)月的局灶神經(jīng)系統(tǒng)體征［14］;液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(FLAIR)序列則可通過減少來自腦脊液的信號(hào)干擾，使受傷組織更好的可視化［15］。顯然，CT掃描和MRI的使用大大改善了對(duì)DAI的診斷，然而由于DAI大部分病理表現(xiàn)是微觀的，所以無論是CT掃描還是MRI都存在低估彌漫性軸索損傷的程度和范圍的風(fēng)險(xiǎn)，因此，研究者一直探索使用更先進(jìn)的成像技術(shù)診斷DAI。

2.2.2 新型MRI技術(shù)

目前，磁共振彌散加權(quán)成像(DWI)是成像速度最快，而且唯一能檢測活體內(nèi)水分子彌散運(yùn)動(dòng)受限的序列，其在急性腦缺血性疾病中的診斷價(jià)值已得到公認(rèn)［5］。與cMRI相比，DWI能更早、更準(zhǔn)確地顯示DAI非出血性病灶的信號(hào)改變;與常規(guī)T1、T2WI相比，DWI不僅對(duì)急性期或亞急性期DAI的檢出率要高得多，還能發(fā)現(xiàn)FLAIR不能顯示的部分急性期病變。此外，由于DWI序列應(yīng)用強(qiáng)梯度磁場，具有強(qiáng)磁敏感性，可很好地顯示出血性病灶［16-17］。Huisman等［18］對(duì)25例DAI患者進(jìn)行了研究，研究結(jié)果顯示DWI發(fā)現(xiàn)了310個(gè)病灶(共427個(gè))，并發(fā)現(xiàn)了cMRI沒有發(fā)現(xiàn)的70個(gè)病灶。Kinoshita等［19］研究發(fā)現(xiàn)DWI在顯示DAI患者腦穹窿處病變的效果優(yōu)于FLAIR，而對(duì)于胼胝體和灰白質(zhì)的交界處損傷的診斷，DWI并無明顯優(yōu)勢。

磁共振彌散張量成像(DTI)是在DWI的技術(shù)基礎(chǔ)上進(jìn)一步改進(jìn)和發(fā)展的一種新的MRI技術(shù)，可以在三維空間內(nèi)分析水分子的彌散特性。DTI可以對(duì)活體大腦白質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)、神經(jīng)纖維走向和受損情況進(jìn)行評(píng)估，是一種可以在不造成造成患者新的損傷的情況下，將腦白質(zhì)神經(jīng)走行圖像化、直觀化并獲取主要神經(jīng)纖維束的異常形態(tài)學(xué)信息的醫(yī)學(xué)成像技術(shù)［20］。各向異性指數(shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)是DTI的主要觀察指標(biāo)，被稱為“髓鞘損傷的指針”，F(xiàn)A值的下降程度與DAI的嚴(yán)重性顯著相關(guān)［21］。并且最近的研究表明DTI不僅能夠比cMRI更敏感的發(fā)現(xiàn)DAI，而且可以評(píng)估DAI的嚴(yán)重程度及其引起的運(yùn)動(dòng)功能障礙甚至可以推測創(chuàng)傷到檢測之間所經(jīng)歷的大致時(shí)間［20］。但是至今為止，對(duì)于在哪個(gè)神經(jīng)解剖學(xué)部位應(yīng)用DTI可以對(duì)鑒定DAI提供最有用的信息尚存在爭議，Huisman等［22］將20例DAI患者作為研究對(duì)象，將15例健康的人作為對(duì)照組，研究者測量了不同部位的FA值，并將這些值與臨床評(píng)分相關(guān)，研究結(jié)果顯示患者胼胝體和內(nèi)囊的FA值與損傷發(fā)生時(shí)的格拉斯哥昏迷(GCS)評(píng)分和出院時(shí)的Rankin評(píng)分有關(guān)，而在丘腦及殼核無類似的相關(guān)性。Donald等發(fā)現(xiàn)在DAI發(fā)生后3 h內(nèi)，有軸索損傷的地區(qū)軸向擴(kuò)散系數(shù)明顯下降，表明DTI對(duì)于超急性期的DAI較為靈敏。

改進(jìn)后的梯度恢復(fù)回聲(GRE)-磁敏感成像(SWI)是近年來新開發(fā)的磁共振對(duì)比成像技術(shù)，它明顯提高了GRE檢測出血性病變的能力，與其他方法相比，其能更清楚地顯示更多的微小出血灶，能更準(zhǔn)確地反映創(chuàng)傷的嚴(yán)重程度，更是極大提高了對(duì)DAI的早期診斷能力［5］。Tong等［24］針對(duì)7個(gè)DAI患者進(jìn)行了相關(guān)研究，研究者在患者受傷后的2～8 d內(nèi)對(duì)其進(jìn)行影像學(xué)檢查，結(jié)果顯示SWI對(duì)于出血性病變比傳統(tǒng)的GRE擁有更好的靈敏度，SWI總共描述了1 038個(gè)DAI的出血性病變，總出血量57，946mm3，然而GRE只描述了162個(gè)病灶，總出血量28，893mm3，并且與GRE相比，SWI可以檢測到更小的出血灶。

2.3 生化指標(biāo)

盡管影像學(xué)技術(shù)具有實(shí)用性和成熟性的優(yōu)點(diǎn)，但是他們在DAI患者的急性期的應(yīng)用有明顯的局限性，特別是對(duì)于需要呼吸機(jī)、心臟監(jiān)視器或其他醫(yī)療設(shè)備的病人，因此，研究者一直尋求對(duì)DAI敏感、特異的生化指標(biāo)，目前，研究集中于DAI患者的血清和腦脊液中的生物指標(biāo)。

s-100b是酸性鈣結(jié)合蛋白家族的一部分，主要分布在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和施旺細(xì)胞，因此對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的白質(zhì)有很高的特異性。神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)是糖酵解酶同工酶，主要分布在神經(jīng)元胞漿和內(nèi)分泌分化細(xì)胞中，在創(chuàng)傷性腦損傷患者血清和腦脊液中s-100b和NSE的水平均升高，并且s-100b水平與創(chuàng)傷性腦損傷的相關(guān)性高于NSE［25］。為了確定s-100b和NSE對(duì)于創(chuàng)傷性腦損傷的診斷價(jià)值，研究者測定了104例輕度創(chuàng)傷性腦損傷病人的血清s-100b 和NSE濃度，并與92例健康者組成的對(duì)照組進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)與血清NSE水平相比，血清s-100b水平與腦外傷的嚴(yán)重程度有更好的相關(guān)性［25］，Pleines等［26］通過研究發(fā)現(xiàn)所有患者的血清s-100b水平都與挫傷大小相關(guān)，在腦脊液中，s-100b和NSE均與挫傷的大小密切相關(guān)。然而，由于在現(xiàn)實(shí)中對(duì)腦脊液取樣往往不切實(shí)際，特別是在輕度損傷，所以目前研究主要集中于測量血清的相關(guān)生化指標(biāo)。為了提高s-100b和NSE 對(duì)DAI的診斷價(jià)值，一些研究者將兩者聯(lián)合使用，并對(duì)401例入院36h內(nèi)的DAI急性期患者的腦脊液和血清進(jìn)行采樣，并比較了幾種生物標(biāo)志物對(duì)于不同類型急性損傷的鑒別能力，NSE、肌鈣蛋白I濃度增加，s-100b水平正常提示患者腦損傷繼發(fā)心力衰竭，s-100b、NSE水平升高則表示有原發(fā)性腦損傷，多器官功能障礙患者s-100b濃度增加而NSE正常［27］

至今為止，β-APP免疫組織化學(xué)染色仍然是診斷DAI的黃金標(biāo)準(zhǔn)，其對(duì)DAI的診斷具有高度特異性和高度敏感性。因此，一些研究者已經(jīng)開始探索β-APP衍生物在DAI診斷上的應(yīng)用，Olsson等［28］對(duì)β-淀粉樣蛋白的42種氨基酸形式(Aβ(1-42))和腦室腦脊液(VCSF)中淀粉樣前體蛋白兩種可溶性形式(α-sAPP 和β-sAPP)進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)VCSF-Aβ(1-42)水平在第5～6 d逐漸升高到最高水平 (基準(zhǔn)的1173%)，VCSF-α-sAPP在第7～11 d升高到了基準(zhǔn)的2033%，VCSF-β-sAPP的水平只升高了一點(diǎn)，血漿Aβ(1-42)水平在損傷后未發(fā)生變化，因此，研究者認(rèn)為VCSFβ-APP的衍生物對(duì)軸索損傷具有提示意義。然而，這樣的研究還很少，這些標(biāo)記物在彌漫性軸索損傷鑒定的應(yīng)用仍需進(jìn)一步研究。

2.4 其他

神經(jīng)電生理學(xué)檢查可反映DAI患者神經(jīng)功能的改變，以腦干聽覺誘發(fā)電位(BAEP)和體感誘發(fā)電位(SEP)最常用，可檢測腦干及皮質(zhì)傳入通路的功能狀況，BAEP適用于對(duì)腦干功能損傷的檢測，并有一定的定位價(jià)值，損傷離腦干愈近，程度愈重，BAEP異常愈明顯;而SEP則常用于評(píng)估患者預(yù)后，這兩種檢查方法不受昏迷和鎮(zhèn)靜藥物的影響。經(jīng)顱磁刺激(TMS)技術(shù)具有評(píng)估連接運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的抑制性和(或)興奮性神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的作用，有診斷DAI的潛力，利于研究其膽堿能神經(jīng)功能的變化［6］。此外還有如IL-6、TNF、BFGF、TNGF等都與神經(jīng)軸索損傷后發(fā)生的組織碎裂、炎性反應(yīng)或神經(jīng)營養(yǎng)有關(guān)，可作為DAI診斷的重要輔助指標(biāo)［5］，并且它們的表達(dá)或者活性增高與DAI的反應(yīng)過程有著密切的相關(guān)性和時(shí)序性。

3 法醫(yī)學(xué)應(yīng)用展望

自從1956年Strich通過尸檢描述了DAI的病理學(xué)改變，并由Adams等于1982年正式命名以來，已有大量研究者探索使用更敏感的方法診斷DAI，但由于DAI診斷標(biāo)準(zhǔn)迥異，且DAI短期死亡并沒有大體及光鏡下明顯可見的病理學(xué)改變，故DAI診斷一直是法醫(yī)學(xué)亟待解決的難題。近年來，隨著病理診斷技術(shù)的提高，免疫組化技術(shù)的發(fā)展和高分辨率、高清晰度影像學(xué)技術(shù)的完善，極大地促進(jìn)了DAI的早期診斷，使得DAI的早期法醫(yī)學(xué)鑒定變得可能。未來，隨著免疫組化技術(shù)、分子病理技術(shù)、分子生物學(xué)技術(shù)的繼續(xù)發(fā)展，將其引入到DAI的法醫(yī)學(xué)診斷中，用于尋找診斷DAI的最佳分子標(biāo)記物、檢測應(yīng)激基因以及分布于神經(jīng)元及軸突的酶等，渴望能進(jìn)一步促進(jìn)DAI的早期診斷和發(fā)生規(guī)律的探討，并將為DAI的損傷時(shí)間鑒定提供依據(jù)。

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(本文編輯:張建華)

Progress in the Diagnosis of Diffuse AxonaI Injury

SUN Cheng-hui1，ZOU Hao1，HAN Shun-qi2，ZOU Dong-hua2
（1.Institute of Forensic Science，F(xiàn)engxian Branch，Shanghai Public Security Bureau，Shanghai 201499，China; 2.Shanghai Key Laboratory of Forensic Medicine，Institute of Forensic Science，Ministry of Justice，Shanghai 200063，China）

Diffuse axonal injury (DAI)is one of the most common and important pathologic features of traumatic brain injury. For a long time，the exact mechanism of DAI remained unknown and the diagnostic criteria varied in different subjects，which made the definitive diagnosis of DAI，especially in its early stage，difficult.In recent years，with a better understanding of pathophysiological processes in DAI and rapid development in imaging technology，a large number of new diagnostic technologies for DAI have emerged，from the early CT scan and MRI to the recentDWI，DTI，SWI，β-APP immunohistochemical staining，biochemical markers，electric-physiological examination and molecular pathology.These technologies make it possible to identify DAI in its early stage.This article reviewed some new diagnostic technologies for DAI.

forensic pathology;diffuse axonal injury;diagnosis;review［publication type］

DF795.4

A

10.3969/j.issn.1671-2072.2015.06.014

1671-2072-(2015)06-0080-05

2015-03-12

上海市法醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室資助項(xiàng)目(14DZ2270800)作者簡介:孫丞輝(1982-)，男，主檢法醫(yī)師，主要從事法醫(yī)學(xué)研究。E-mail:diego_sun@sina.com

鄒冬華(1981-)，男，主檢法醫(yī)師，主要從事法醫(yī)病理學(xué)研究。E-mail:zoudh@ssfjd.cn。