組蛋白去乙?；敢种苿┴惱舅暮铣晒に囇芯?/h1>
2015-01-29 02:11:56王麗閣唐銘利孔雅俊
化工技術(shù)與開發(fā) 2015年7期
王 超，王麗閣，唐銘利，孔雅俊，劉 燕
（西南科技大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院，四川 綿陽 621010）
組蛋白去乙?；福℉istone deacetylase, HDAC）的過度表達(dá)或異常調(diào)控會(huì)使組蛋白過度去乙?；?，使染色質(zhì)被重塑為抑制轉(zhuǎn)錄的構(gòu)型，引起相應(yīng)基因表達(dá)下降，導(dǎo)致癌變產(chǎn)生，因此對(duì)HDAC的抑制作用被認(rèn)為是具有發(fā)展前景的抗癌藥物靶標(biāo)[1]。貝利司它(Belinostat)是一種羥肟酸鹽類的組蛋白去乙?；敢种苿℉istone deacetylase inhibitors, HDACI），它最早由Topotarget公司開發(fā)，目前已由Spectrum公司于2014年7月4日在美國獲批上市，作為針對(duì)T細(xì)胞淋巴瘤的化療用藥[2]。貝利司它化學(xué)名為(E)-N-羥基-3-(3-苯氨基磺?；交?丙烯酰胺，其結(jié)構(gòu)式為：
該藥在合成過程中，最后一步往往是通過將相應(yīng)的酯在堿的存在下與鹽酸羥胺反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為最終產(chǎn)物[3]。由于產(chǎn)物是羥肟酸結(jié)構(gòu)，具有較大的酸性，因此如何有效地提純產(chǎn)物，制得高純度的原料藥用于制劑和分析，成為此藥開發(fā)中的一大難點(diǎn)[4]。在文獻(xiàn)檢索的過程中，我們發(fā)現(xiàn)文獻(xiàn)方法制得的產(chǎn)品收率較低，純度不高，并且難以進(jìn)一步提純，為獲得合格產(chǎn)品會(huì)耗費(fèi)大量的時(shí)間、資源和人力[5]。我們這里報(bào)道一種高效的反應(yīng)方法，具有操作簡單、收率較高、容易提純并且易于工業(yè)化的優(yōu)點(diǎn)，可為本藥的進(jìn)一步開發(fā)和工業(yè)化生產(chǎn)奠定一定的基礎(chǔ)。
1 實(shí)驗(yàn)部分
1.1 合成路線
1.2 主要試劑與儀器
試劑：鹽酸羥胺、氫氧化鈉、無水乙醇、甲醇、乙酸乙酯、乙腈，均為分析純。
儀器：Ry-1G熔點(diǎn)儀，UV-2102 PCS紫外可見分光光度計(jì)，Avance 600 核磁共振光譜儀，Spectrum One型傅里葉變換紅外光譜儀，EL CUBE元素分析儀， 1200 HPLC-MS液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀。
1.3 合成步驟與產(chǎn)物表征
0℃下邊攪拌邊往三口燒瓶里加入20 mL無水乙醇、鹽酸羥氨5.4g (78mmol)和氫氧化鈉3.64g(91mmol)，充分混合均勻。當(dāng)溫度再降至0℃時(shí)，抽濾，濾渣用少量乙醇淋洗。淋洗液合并濾液在0℃加入0.48g氫氧化鈉（12mmol）和0.73g (2.2mmol)原料（取代丙烯酸酯，合成方法參考文獻(xiàn)[5]），攪拌反應(yīng)1h。反應(yīng)完畢后往體系加入20mL水，繼續(xù)攪拌0.5h，抽濾，鼓風(fēng)干燥1d，得到粗產(chǎn)品0.58g，產(chǎn)率83%。用乙酸乙酯重結(jié)晶后得到0.49g白色粉末狀固體，產(chǎn)率70%。熔點(diǎn)：文獻(xiàn)值172℃，實(shí)測(cè)值 170～172℃。IR (KBr), ν/cm-1：3310, 3020, 2760,1677, 1605, 1570, 1500, 1460, 1360, 1154, 906。UVVis (MeOH)，λmax：260nm。1HNMR (DMSO-d6,600 MHz)，δ：6.51(d, J=16.1Hz, 1H), 7.19～8.07 (m,10H), 9.18 (brs, 1H), 10.36 (s, 1H), 10.86(brs, 1H)。ESI-MS, m/z(%)：320.06 (M+2+, 5), 319.07 (M+1+, 17),318.07(M+, 100)。元素分析，C15H14N2O4S (%)：計(jì)算值C 56.59，H 4.43，N 8.80；實(shí)測(cè)值 C 56.54，H 4.40，N 8.65。
2 結(jié)果與討論
2.1 反應(yīng)物料比對(duì)產(chǎn)率的影響
適當(dāng)提高反應(yīng)物配比有利于增大反應(yīng)物分子相互碰撞的幾率，從而提高產(chǎn)率，但配比過大時(shí)也可能產(chǎn)生更多副產(chǎn)物，因此合適的配比可以得到最大產(chǎn)率。采用單因素實(shí)驗(yàn)法，固定堿的用量為1.03mol，原料的用量為22mmol，反應(yīng)時(shí)間為60min， 反應(yīng)溫度為0℃，探討反應(yīng)物料配比對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表1。
表1 反應(yīng)物配比對(duì)產(chǎn)率的影響
由表1可知，隨著物料比n鹽酸羥胺∶n原料增大，產(chǎn)率逐漸增加，但隨著反應(yīng)物配比繼續(xù)增大，產(chǎn)率開始下降并達(dá)到平衡。物料比為35∶1時(shí)產(chǎn)率最大，即n鹽酸羥胺∶n原料=35∶1為最佳配比。
2.2 反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)率的影響
提高反應(yīng)溫度能增加反應(yīng)物分子動(dòng)能，從而提高碰撞幾率，使反應(yīng)時(shí)間縮短，產(chǎn)率提高，但反應(yīng)溫度過高又可能導(dǎo)致副產(chǎn)物增多，因此合適的溫度可縮短反應(yīng)時(shí)間并得到最高產(chǎn)率。采用單因素實(shí)驗(yàn)法，固定堿的用量為1.03mol，原料的用量為22mmol ，反應(yīng)時(shí)間60min，物料配比為最佳值，即n鹽酸羥胺∶n原料=35∶1，探討反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表2。
表2 反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)率的影響
由表2可知，反應(yīng)對(duì)溫度變化較為敏感，溫度高于0℃使產(chǎn)率大幅下降，反應(yīng)必須低于0℃進(jìn)行。盡管0℃以下的深冷使產(chǎn)率略有升高，但基本可認(rèn)為產(chǎn)率在0℃處趨于穩(wěn)定。故反應(yīng)的最佳溫度為0℃。
2.3 堿用量對(duì)產(chǎn)率的影響
本反應(yīng)中堿充當(dāng)了很重要的角色，既是催化劑又是脫酸劑，在第一次加入時(shí)可使HCl從鹽酸羥胺中解離，第二次加入時(shí)可催化酯的水解和促進(jìn)酰胺鍵的生成，加快反應(yīng)進(jìn)度。堿的用量，特別是第二次堿的用量需要控制在合適的范圍，既保證反應(yīng)順利進(jìn)行，又不會(huì)引起太多的副反應(yīng)。采用單因素實(shí)驗(yàn)法，固定物料配比為最佳配比，即n鹽酸羥胺∶n原料=35∶1，n原料=6.7mmol，反應(yīng)溫度為最佳值 0℃，反應(yīng)時(shí)間為60 min，探討第二次堿用量對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表3。
表3 堿用量對(duì)產(chǎn)率的影響
由表3可知，產(chǎn)率先隨堿用量的增加而增大，當(dāng)用量達(dá)到0.11mol時(shí)，產(chǎn)率不再隨堿用量的增大而變化，趨于穩(wěn)定。因此最佳堿用量為0.11mol。
2.4 反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響
反應(yīng)時(shí)間是影響產(chǎn)率的一個(gè)較常見的因素，時(shí)間太短，反應(yīng)物轉(zhuǎn)化不完全，產(chǎn)率下降；反應(yīng)時(shí)間太長，產(chǎn)物發(fā)生分解或其他副反應(yīng)，不僅降低產(chǎn)率而且降低了工作效率。因此合適的反應(yīng)時(shí)間必須通過實(shí)驗(yàn)來加以確定。采用單因素實(shí)驗(yàn)法，固定其他因素為最佳條件，即堿的用量為1.03mol，原料的用量為22mmol，物料配比為 n鹽酸羥胺∶n原料=35∶1，反應(yīng)溫度為0℃，探討反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表4。
表4 反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響
由表4可知，隨著反應(yīng)時(shí)間的增加，產(chǎn)率也增大，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間到達(dá)60min時(shí)產(chǎn)率最大，若繼續(xù)延長反應(yīng)時(shí)間，產(chǎn)率趨于穩(wěn)定。因此確定最佳反應(yīng)時(shí)間為60min。
3 結(jié)論
本實(shí)驗(yàn)研究了組蛋白去乙?；敢种苿┴惱舅暮铣?，各結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)說明，得到預(yù)期產(chǎn)物貝利司它，即(E)-N-羥基-3-(3-苯氨基磺?；交?丙烯酰胺。探討了各反應(yīng)因素對(duì)產(chǎn)物產(chǎn)率的影響規(guī)律，確定最佳工藝條件為：物料配比n鹽酸羥胺∶n原料=35∶1，堿的用量為0.11mol（當(dāng)n原料= 6.7mmol時(shí)），反應(yīng)溫度為0℃，反應(yīng)時(shí)間為60min，最高純化后產(chǎn)率為70%。同時(shí)實(shí)驗(yàn)表明該反應(yīng)操作簡單，產(chǎn)率較高，產(chǎn)品容易提純，可為該藥的進(jìn)一步工業(yè)化合成提供參考。
[1] M Paris, M Porcelloni, M Binaschi, D Fattori. Histone Deacetylase Inhibitors: From Bench to Clinic[J]. J. Med.Chem., 2008, 51(6): 1505.
[2] P W Finn, M Bandara, C Butcher, A Finn, R Hollinshead,N Khan, N Law, S Murthy, R Romero, C Watkins.Novel Sulfonamide Derivatives as Inhibitors of Histone Deacetylase[J]. Helv. Chim. Acta, 2005(88): 1630.
[3] 展麗麗，岳春雯，方增軍，展鵬，劉新泳.貝利司他合成路線圖解[J].中國藥物化學(xué)雜志，2014(24)：493.
[4] 緒堃，馬蘇峰，張倪濤，茍遠(yuǎn)誠，黃莉莎，王濤.抗腫瘤藥物Belinostat的一種新純化方法：中國，103787924A[P].2014.
[5] 錢建彬，張廣明，秦懷偉，朱勇，肖陽.一種合成belinostat的方法：中國，102786448B[P].2012-11-21.
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組蛋白去乙?；福℉istone deacetylase, HDAC）的過度表達(dá)或異常調(diào)控會(huì)使組蛋白過度去乙?；?，使染色質(zhì)被重塑為抑制轉(zhuǎn)錄的構(gòu)型，引起相應(yīng)基因表達(dá)下降，導(dǎo)致癌變產(chǎn)生，因此對(duì)HDAC的抑制作用被認(rèn)為是具有發(fā)展前景的抗癌藥物靶標(biāo)[1]。貝利司它(Belinostat)是一種羥肟酸鹽類的組蛋白去乙?；敢种苿℉istone deacetylase inhibitors, HDACI），它最早由Topotarget公司開發(fā)，目前已由Spectrum公司于2014年7月4日在美國獲批上市，作為針對(duì)T細(xì)胞淋巴瘤的化療用藥[2]。貝利司它化學(xué)名為(E)-N-羥基-3-(3-苯氨基磺?；交?丙烯酰胺，其結(jié)構(gòu)式為：
該藥在合成過程中，最后一步往往是通過將相應(yīng)的酯在堿的存在下與鹽酸羥胺反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為最終產(chǎn)物[3]。由于產(chǎn)物是羥肟酸結(jié)構(gòu)，具有較大的酸性，因此如何有效地提純產(chǎn)物，制得高純度的原料藥用于制劑和分析，成為此藥開發(fā)中的一大難點(diǎn)[4]。在文獻(xiàn)檢索的過程中，我們發(fā)現(xiàn)文獻(xiàn)方法制得的產(chǎn)品收率較低，純度不高，并且難以進(jìn)一步提純，為獲得合格產(chǎn)品會(huì)耗費(fèi)大量的時(shí)間、資源和人力[5]。我們這里報(bào)道一種高效的反應(yīng)方法，具有操作簡單、收率較高、容易提純并且易于工業(yè)化的優(yōu)點(diǎn)，可為本藥的進(jìn)一步開發(fā)和工業(yè)化生產(chǎn)奠定一定的基礎(chǔ)。
1 實(shí)驗(yàn)部分
1.1 合成路線
1.2 主要試劑與儀器
試劑：鹽酸羥胺、氫氧化鈉、無水乙醇、甲醇、乙酸乙酯、乙腈，均為分析純。
儀器：Ry-1G熔點(diǎn)儀，UV-2102 PCS紫外可見分光光度計(jì)，Avance 600 核磁共振光譜儀，Spectrum One型傅里葉變換紅外光譜儀，EL CUBE元素分析儀， 1200 HPLC-MS液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀。
1.3 合成步驟與產(chǎn)物表征
0℃下邊攪拌邊往三口燒瓶里加入20 mL無水乙醇、鹽酸羥氨5.4g (78mmol)和氫氧化鈉3.64g(91mmol)，充分混合均勻。當(dāng)溫度再降至0℃時(shí)，抽濾，濾渣用少量乙醇淋洗。淋洗液合并濾液在0℃加入0.48g氫氧化鈉（12mmol）和0.73g (2.2mmol)原料（取代丙烯酸酯，合成方法參考文獻(xiàn)[5]），攪拌反應(yīng)1h。反應(yīng)完畢后往體系加入20mL水，繼續(xù)攪拌0.5h，抽濾，鼓風(fēng)干燥1d，得到粗產(chǎn)品0.58g，產(chǎn)率83%。用乙酸乙酯重結(jié)晶后得到0.49g白色粉末狀固體，產(chǎn)率70%。熔點(diǎn)：文獻(xiàn)值172℃，實(shí)測(cè)值 170～172℃。IR (KBr), ν/cm-1：3310, 3020, 2760,1677, 1605, 1570, 1500, 1460, 1360, 1154, 906。UVVis (MeOH)，λmax：260nm。1HNMR (DMSO-d6,600 MHz)，δ：6.51(d, J=16.1Hz, 1H), 7.19～8.07 (m,10H), 9.18 (brs, 1H), 10.36 (s, 1H), 10.86(brs, 1H)。ESI-MS, m/z(%)：320.06 (M+2+, 5), 319.07 (M+1+, 17),318.07(M+, 100)。元素分析，C15H14N2O4S (%)：計(jì)算值C 56.59，H 4.43，N 8.80；實(shí)測(cè)值 C 56.54，H 4.40，N 8.65。
2 結(jié)果與討論
2.1 反應(yīng)物料比對(duì)產(chǎn)率的影響
適當(dāng)提高反應(yīng)物配比有利于增大反應(yīng)物分子相互碰撞的幾率，從而提高產(chǎn)率，但配比過大時(shí)也可能產(chǎn)生更多副產(chǎn)物，因此合適的配比可以得到最大產(chǎn)率。采用單因素實(shí)驗(yàn)法，固定堿的用量為1.03mol，原料的用量為22mmol，反應(yīng)時(shí)間為60min， 反應(yīng)溫度為0℃，探討反應(yīng)物料配比對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表1。
表1 反應(yīng)物配比對(duì)產(chǎn)率的影響
由表1可知，隨著物料比n鹽酸羥胺∶n原料增大，產(chǎn)率逐漸增加，但隨著反應(yīng)物配比繼續(xù)增大，產(chǎn)率開始下降并達(dá)到平衡。物料比為35∶1時(shí)產(chǎn)率最大，即n鹽酸羥胺∶n原料=35∶1為最佳配比。
2.2 反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)率的影響
提高反應(yīng)溫度能增加反應(yīng)物分子動(dòng)能，從而提高碰撞幾率，使反應(yīng)時(shí)間縮短，產(chǎn)率提高，但反應(yīng)溫度過高又可能導(dǎo)致副產(chǎn)物增多，因此合適的溫度可縮短反應(yīng)時(shí)間并得到最高產(chǎn)率。采用單因素實(shí)驗(yàn)法，固定堿的用量為1.03mol，原料的用量為22mmol ，反應(yīng)時(shí)間60min，物料配比為最佳值，即n鹽酸羥胺∶n原料=35∶1，探討反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表2。
表2 反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)率的影響
由表2可知，反應(yīng)對(duì)溫度變化較為敏感，溫度高于0℃使產(chǎn)率大幅下降，反應(yīng)必須低于0℃進(jìn)行。盡管0℃以下的深冷使產(chǎn)率略有升高，但基本可認(rèn)為產(chǎn)率在0℃處趨于穩(wěn)定。故反應(yīng)的最佳溫度為0℃。
2.3 堿用量對(duì)產(chǎn)率的影響
本反應(yīng)中堿充當(dāng)了很重要的角色，既是催化劑又是脫酸劑，在第一次加入時(shí)可使HCl從鹽酸羥胺中解離，第二次加入時(shí)可催化酯的水解和促進(jìn)酰胺鍵的生成，加快反應(yīng)進(jìn)度。堿的用量，特別是第二次堿的用量需要控制在合適的范圍，既保證反應(yīng)順利進(jìn)行，又不會(huì)引起太多的副反應(yīng)。采用單因素實(shí)驗(yàn)法，固定物料配比為最佳配比，即n鹽酸羥胺∶n原料=35∶1，n原料=6.7mmol，反應(yīng)溫度為最佳值 0℃，反應(yīng)時(shí)間為60 min，探討第二次堿用量對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表3。
表3 堿用量對(duì)產(chǎn)率的影響
由表3可知，產(chǎn)率先隨堿用量的增加而增大，當(dāng)用量達(dá)到0.11mol時(shí)，產(chǎn)率不再隨堿用量的增大而變化，趨于穩(wěn)定。因此最佳堿用量為0.11mol。
2.4 反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響
反應(yīng)時(shí)間是影響產(chǎn)率的一個(gè)較常見的因素，時(shí)間太短，反應(yīng)物轉(zhuǎn)化不完全，產(chǎn)率下降；反應(yīng)時(shí)間太長，產(chǎn)物發(fā)生分解或其他副反應(yīng)，不僅降低產(chǎn)率而且降低了工作效率。因此合適的反應(yīng)時(shí)間必須通過實(shí)驗(yàn)來加以確定。采用單因素實(shí)驗(yàn)法，固定其他因素為最佳條件，即堿的用量為1.03mol，原料的用量為22mmol，物料配比為 n鹽酸羥胺∶n原料=35∶1，反應(yīng)溫度為0℃，探討反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表4。
表4 反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響
由表4可知，隨著反應(yīng)時(shí)間的增加，產(chǎn)率也增大，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間到達(dá)60min時(shí)產(chǎn)率最大，若繼續(xù)延長反應(yīng)時(shí)間，產(chǎn)率趨于穩(wěn)定。因此確定最佳反應(yīng)時(shí)間為60min。
3 結(jié)論
本實(shí)驗(yàn)研究了組蛋白去乙?；敢种苿┴惱舅暮铣?，各結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)說明，得到預(yù)期產(chǎn)物貝利司它，即(E)-N-羥基-3-(3-苯氨基磺?；交?丙烯酰胺。探討了各反應(yīng)因素對(duì)產(chǎn)物產(chǎn)率的影響規(guī)律，確定最佳工藝條件為：物料配比n鹽酸羥胺∶n原料=35∶1，堿的用量為0.11mol（當(dāng)n原料= 6.7mmol時(shí)），反應(yīng)溫度為0℃，反應(yīng)時(shí)間為60min，最高純化后產(chǎn)率為70%。同時(shí)實(shí)驗(yàn)表明該反應(yīng)操作簡單，產(chǎn)率較高，產(chǎn)品容易提純，可為該藥的進(jìn)一步工業(yè)化合成提供參考。
[1] M Paris, M Porcelloni, M Binaschi, D Fattori. Histone Deacetylase Inhibitors: From Bench to Clinic[J]. J. Med.Chem., 2008, 51(6): 1505.
[2] P W Finn, M Bandara, C Butcher, A Finn, R Hollinshead,N Khan, N Law, S Murthy, R Romero, C Watkins.Novel Sulfonamide Derivatives as Inhibitors of Histone Deacetylase[J]. Helv. Chim. Acta, 2005(88): 1630.
[3] 展麗麗，岳春雯，方增軍，展鵬，劉新泳.貝利司他合成路線圖解[J].中國藥物化學(xué)雜志，2014(24)：493.
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