復(fù)方口服避孕藥對(duì)垂體-卵巢軸激素及卵泡發(fā)育的影響

黃 培，黃勛彬

（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院計(jì)劃生育研究所，武漢430030）

復(fù)方口服避孕藥對(duì)垂體-卵巢軸激素及卵泡發(fā)育的影響

黃 培，黃勛彬

（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院計(jì)劃生育研究所，武漢430030）

復(fù)方口服避孕藥（combined oral contraceptives，COCs）由外源性雌孕激素配伍而成，主要是通過高于生理水平的雌孕激素負(fù)反饋抑制垂體-卵巢軸，降低內(nèi)源性促性腺激素和性激素的水平，影響卵泡的發(fā)育而避孕。但在周期性的COCs的無活性藥間期（hormone-free interval，HFI）會(huì)有垂體-卵巢軸活性的恢復(fù)，其激素水平的變化及卵泡發(fā)育的情況與雌激素的劑量、孕激素的劑型、HFI的改變相關(guān)。

復(fù)方口服避孕藥；無活性藥間期；激素；卵泡

1 前言

自COCs（combined oral contraceptives）研制成功進(jìn)入臨床以來，以其安全、有效、方便等優(yōu)勢得到廣泛應(yīng)用，據(jù)統(tǒng)計(jì)全球約有10億育齡婦女服用口服避孕藥[1]，我國對(duì)避孕藥的需求也迅速增長，中國零售藥品研究發(fā)展中心統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2009年避孕藥零售銷售比2008年增長了13.5%[2]。COCs大多數(shù)為人工合成復(fù)方制劑，由雌孕激素配伍而成，為提高其有效性及安全性主要有兩大發(fā)展趨勢：一是雌激素劑量的減低，由最初大于0.05 mg的劑量減至目前的0.035 mg、0.03 mg、0.02 mg甚至更低，目前常用的雌激素主要指炔雌醇[乙炔雌二醇（ethinylestradiol，EE）]；二是新型孕激素的出現(xiàn)，孕激素依據(jù)生物活性的不同有其發(fā)展過程，炔諾酮（norethindrone，NE）、醋酸炔諾酮（norethisterone acetate，NETA）為第一代孕激素，有較強(qiáng)的孕激素活性和較弱的雄激素活性，第二代左炔諾孕酮（levonorgestrel，LNG）的孕激素活性增強(qiáng)而雄激素活性明顯減弱，孕二烯酮（gestodene，GSD）和去氧孕烯（desogestrel，DSG）顯示了更強(qiáng)的孕激素活性，幾乎無雄激素作用為第三代孕激素，新一代的孕激素屈螺酮（drospirenone，DRSP）不僅孕酮活性強(qiáng)，還具有抗鹽皮質(zhì)激素樣作用和抗雄激素的活性[1]。COCs主要是通過抑制垂體卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）的分泌而抑制正常月經(jīng)周期中內(nèi)源性雌二醇（estradiol，E2）、孕酮（progesterone，P）的水平，進(jìn)而影響卵泡發(fā)育、改變子宮內(nèi)膜形態(tài)和宮頸粘液的性質(zhì)等[3]來避孕。盡管COCs能有效預(yù)防妊娠，但是有一些研究依據(jù)內(nèi)源性激素的產(chǎn)生和卵泡的發(fā)育情況證實(shí)了其對(duì)卵巢功能的不完全抑制作用[4，5]，對(duì)于周期性的COCs，在HFI（hormone-free interval）間期會(huì)有撤退性出血和垂體巢軸功能的恢復(fù)[6～8]，表現(xiàn)為促性腺激素及性激素（E2、P）的增加和卵泡的發(fā)育，在HFI之后即使已經(jīng)開始服用下一周期的COCs的活性片，但由于垂體促性腺激素（FSH、LH）的水平下降較慢不足以阻礙卵泡的發(fā)育和排卵的發(fā)生[9]，從而影響避孕的有效性。理論上不同劑型的COCs對(duì)垂體-卵巢軸活性的影響不同，現(xiàn)從雌激素劑量的變化、HFI間期的改變及孕激素劑型的不同對(duì)垂體-卵巢軸激素及卵泡發(fā)育的影響分別進(jìn)行初步探討。

2 雌激素劑量變化對(duì)垂體-卵巢軸激素及卵泡發(fā)育的影響

在COCs的發(fā)展進(jìn)程中，降低雌激素的劑量一方面是減少與雌激素相關(guān)的副作用，如心血管疾病[10]的發(fā)生、脂代謝異常、乳房腫脹、水腫等來提高耐受性，另一方面是因?yàn)榇圃屑に鼐哂袇f(xié)同抑制排卵的作用，每種成分的低劑量即可達(dá)到避孕效果[11]。理論上隨著雌激素劑量的變化會(huì)對(duì)垂體-卵巢軸活性有不同的影響，也會(huì)不同程度地影響避孕的有效性。

2.1 降低雌激素劑量對(duì)垂體-卵巢軸激素及卵泡發(fā)育的影響

Baerwald等[12]認(rèn)為服用含有0.03～0.035 mg EE與0.02 mg EE的COCs的人群相比，有較小的卵泡直徑、較少的卵泡數(shù)量和較低的FSH、LH水平。van Heusden等[8]對(duì)29位分別服用0.02 mg EE/ 0.15 mg DSG、0.03 mg EE/0.15 mg DSG的兩組人群進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示0.02 mg EE組在HFI的第3天起FSH開始增加，有18%的人群可以檢測到≥10 mm的卵泡，而0.03 mg EE組在HFI的第4天起FSH開始增加，沒有檢測到優(yōu)勢卵泡，而Brenner等[13]觀察到對(duì)于含有0.05 mg EE的COCs在HFI間期的第4天至第6天的促性腺激素水平仍受抑制。由此可初步判斷隨著雌激素劑量的降低會(huì)減弱對(duì)垂體促性腺激素分泌的抑制作用并促進(jìn)卵泡的發(fā)育。

2.2 增加雌激素劑量對(duì)垂體-卵巢軸激素及卵泡發(fā)育的影響

相反，在HFI間期加入低劑量雌激素會(huì)增強(qiáng)對(duì)垂體-卵巢軸的抑制作用。2008年Vandever等[9]對(duì)33位先服用84 d的含有0.03 mg EE/0.150 mg LNG的活性片再服用7 d安慰劑（84/7 d）或者0.01 mg EE（84/7 EE）的兩組人群的激素和卵泡水平進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果表明84/7 d組比84/7 EE組的FSH、E2水平高，發(fā)育的卵泡數(shù)量也較多，Killick等[14]比較了先服用21 d的0.02 mg EE/0.15 mg DSG再服用7 d安慰劑（21/7 d）或者2 d安慰劑后加服5 d 0.01 mg EE（21/2/5 d）兩組，觀察到在21/7 d組有較大的卵泡，并且可以檢測到排卵。

然而也有部分研究者有不同的觀點(diǎn)，2012年Bentzen等[15]研究發(fā)現(xiàn)竇卵泡計(jì)數(shù)與雌激素的劑量間不存在相關(guān)性，Rabe等[16]也提出不能證明在服用含有0.02 mg EE和0.03～0.035 mg EE的口服避孕藥人群間卵巢活性存在明顯的差異性。出現(xiàn)這種差異的原因可能與個(gè)體間的敏感性、依從性及研究樣本量較小等有關(guān)。

雖然雌激素劑量的改變在一定程度上會(huì)影響對(duì)垂體-卵巢軸的活性，但是雌激素劑量的降低并不會(huì)影響其避孕的有效性。Van Heusden等[8]研究表明不同劑量EE的組間雖有促性腺激素和卵泡發(fā)育的不同，但是在兩組間均未檢測到排卵。世界衛(wèi)生組織（WHO）對(duì)六種COCs（EE含量從0.02～0.05 mg不等）進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)其避孕效果無明顯差異[17]，對(duì)于含EE≤0.02 mg與EE＞0.02 mg的COCs間的避孕效果無明顯差異也得到了驗(yàn)證[11]。

3 HFI改變對(duì)垂體-卵巢軸激素及卵泡發(fā)育的影響

經(jīng)典的COCs為先在經(jīng)期前21 d服用活性片，然后7 d服用賦形劑（21/7 d），此后為了減少撤退性出血水平和點(diǎn)滴出血率，推出將HFI縮短為4 d的24/4 d的制劑；目前也有部分人群在服用7 d賦形劑之后漏服下一個(gè)周期的活性片，間接引起了HFI間期的延長?，F(xiàn)從HFI改變對(duì)垂體-卵巢軸激素及卵泡發(fā)育的影響進(jìn)行初步說明。

3.1 延長HFI對(duì)垂體-卵巢軸激素及卵泡發(fā)育的影響

理論上延長HFI后會(huì)增加排卵的風(fēng)險(xiǎn)，但各研究結(jié)果不盡相同。1998年Elomaa等[18]觀察到將HFI間期擴(kuò)展至10 d時(shí)，在0.02 mg EE/0.15 mg DSG組比0.03 mg EE/0.075 mg GSD組有較大的卵泡直徑（18.5 mm與14.2 mm，P＜0.022），在HFI間期的第10 d 0.02 mg EE組的血清E2濃度比0.03 mg組高，但在兩組中均未檢測到排卵發(fā)生。但是2008年Klipping等[19]對(duì)服用含有EE/DRSP的21/7 d制劑的人群，在服用第三個(gè)周期時(shí)將HFI擴(kuò)展至10 d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有4位出現(xiàn)排卵，排卵率占8%。2013年Zapata等[20]對(duì)將HFI擴(kuò)展至8～14 d的多項(xiàng)研究進(jìn)行了系統(tǒng)分析比較，發(fā)現(xiàn)卵泡的發(fā)育與發(fā)生排卵的結(jié)果不盡相同，與研究的樣本量較小或?qū)ε怕讯x標(biāo)準(zhǔn)不同甚至某些研究無相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。

3.2 縮短HFI對(duì)垂體-卵巢軸激素及卵泡發(fā)育的影響

雖然雌激素劑量的降低不會(huì)影響避孕的有效性，但當(dāng)COCs中的EE≤0.02 mg時(shí)，血中雌激素濃度較低，若婦女漏服[21]或服用其他影響雌孕激素代謝的藥物后會(huì)增加妊娠的風(fēng)險(xiǎn)，Sulak等[22]研究提示對(duì)于含有7 d HFI的COCs會(huì)有周期性的撤退性出血并伴有乳房脹痛、情緒異常、頭痛等經(jīng)期不適癥狀，有些研究者就此提出[23]縮短HFI間期來抑制內(nèi)源性激素分泌并使之趨于平穩(wěn)進(jìn)而改善經(jīng)期不適癥狀[24，25]，同時(shí)提高其避孕的有效性。

1999年Sullivan等[26]比較了含有EE/GSD的21/ 7 d與24/4 d兩種服藥模式分別對(duì)卵巢活性的影響，在24/4 d組中17β-E2小于50 pg/mL，最大卵泡直徑小于10 mm而在21/7 d組中17β-E2會(huì)增加至大于100 pg/mL，有大于13 mm的卵泡出現(xiàn)，但兩組間均未檢測到排卵。Spona等[5]也得出了相近的結(jié)論。2006年Willis等[27]對(duì)12位服用含有EE/DRSP的制劑在HFI間期由7 d縮短為3 d或4 d進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)在將HFI間期縮短后FSH、LH、抑制素B（Inhibin B，INHB）、E2的水平增加緩慢，2008年Klipping[19]等也認(rèn)為24/4 d與21/7 d相比有較低的血清激素水平和變化率。2013年Fels等[28]對(duì)32例分別服用含有EE/NETA的24/4 d和21/7 d兩組進(jìn)行比較，在服藥的第12～16 d和HFI間期的最后一天測定激素水平，結(jié)果提示在HFI的最后一天21/7 d組有較高的E2濃度，服用避孕藥活性片和HFI間期均會(huì)抑制垂體-卵巢軸，但是Rible等[29]比較相同的劑型，在服藥第二個(gè)周期的21～28 d和第三個(gè)周期的1 d、2 d、3 d、7 d測定FSH、LH、17β-E2、P水平的變化，組間各激素水平及直徑大于10 mm的卵泡數(shù)組間均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，考慮出現(xiàn)這種結(jié)果的原因是NETA具有在其代謝過程中會(huì)轉(zhuǎn)換成EE的特性，因此含有0.02 mg EE的制劑會(huì)轉(zhuǎn)變成0.022～0.030 mg EE的劑量，EE的增加會(huì)使兩組間對(duì)卵巢激素水平的變化和卵泡的發(fā)育之間的差異變小同時(shí)這項(xiàng)研究的樣本量較小也是需要考慮的因素。

4 不同的孕激素劑型對(duì)垂體-卵巢軸激素及卵泡發(fā)育的影響

在COCs發(fā)展的進(jìn)程中，孕激素的劑量也經(jīng)歷了逐漸降低的過程，如NE的劑量從最早的10 mg降至1.0 mg、0.5 mg，雖然進(jìn)一步降低劑量會(huì)減少不良反應(yīng)但不能抑制LH峰的形成，這樣就增加了排卵的風(fēng)險(xiǎn)，影響避孕效果[30]，因此合成新的孕激素，使其生化和藥理特性與天然孕激素相似以減少與應(yīng)用無關(guān)的不良反應(yīng)[2]也是COCs的一種發(fā)展趨勢。前述各個(gè)研究提示HFI間期改變后對(duì)垂體-卵巢軸活性影響不一，考慮孕激素類型不同也是原因之一。

4.1 雄激素活性不同的孕激素對(duì)垂體-卵巢軸激素及卵泡發(fā)育的影響

隨著孕激素的發(fā)展，孕激素可分為兩類即傳統(tǒng)孕激素（NE、LNG、GSD）和新型孕激素[DRSP、地諾孕素（dienogest，DNG）、曲美孕酮（trimegestone，TMG）][31]，新型孕激素具有較低的雄激素活性。含有雄激素活性的孕激素可能會(huì)通過抑制促性腺激素的分泌，干擾在小卵泡生長階段雄激素和FSH間的協(xié)同作用，抑制卵巢功能的恢復(fù)，影響卵泡的數(shù)量，2013年Barad等[32]研究證明含有抗雄激素活性的DRSP和醋酸環(huán)丙氯地孕酮（cyproterone acetate，CPA）的卵泡發(fā)育情況相似，與服用含有無抗雄激素活性的COCs相比有較大的卵泡出現(xiàn)。

4.2 半衰期不同的孕激素對(duì)垂體-卵巢軸激素及卵泡發(fā)育的影響

2011年Dinger等[33]指出分別服用含有相同服藥模式的EE/DRSP與EE/NETA的人群避孕失敗率分別為2.8%和4.7%，出現(xiàn)這種差異的原因可能是DRSP半衰期為30 h，而NETA的半衰期大約7～8 h，那么含有半衰期較長的COCs會(huì)比相同劑型的含有半衰期較短的COCs對(duì)卵巢的抑制作用較強(qiáng)同時(shí)也會(huì)提高避孕的有效性。Van Heusden等[8]研究表明對(duì)于分別服用EE/DSG、EE/GSD的兩組在HFI的第1天和第7天的FSH、LH、E2水平和卵泡大小沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，考慮是由于DSG與GSD均為第二代孕激素，有相似的生物活性和半衰期，對(duì)垂體-卵巢軸的影響也相近。

雖然2014年Cho等[34]提出孕激素的劑型及劑量并不影響HFI的激素變化，但是這項(xiàng)研究包含62個(gè)樣本量并不能代表全體服用COCs的人群，也不能反映總體的內(nèi)源性激素的變化趨勢。

5 結(jié)語

綜上所述，不同COCs對(duì)垂體-卵巢軸激素和卵泡發(fā)育的影響不同，雖然研究者之間得出結(jié)論有所差異，但很大程度上與研究樣本量及個(gè)人對(duì)COCs中活性成分的敏感性和依從性有關(guān)，可初步認(rèn)為隨著雌激素劑量的降低會(huì)減弱對(duì)垂體-卵巢軸的抑制作用，增加排卵的風(fēng)險(xiǎn)，縮短HFI會(huì)增強(qiáng)對(duì)垂體-卵巢軸的抑制作用，降低妊娠的風(fēng)險(xiǎn)并減少經(jīng)期不適癥狀，不同生物活性的孕激素對(duì)垂體-卵巢軸的影響不同。目前COCs以其優(yōu)勢在全球范圍內(nèi)已作為一種主要的避孕方式，但中國對(duì)COCs的使用率仍遠(yuǎn)低于發(fā)達(dá)國家，與國內(nèi)一直鼓勵(lì)長效避孕措施及人們對(duì)其認(rèn)識(shí)不足有關(guān)。因此，國內(nèi)需要以優(yōu)質(zhì)的計(jì)劃生育服務(wù)提高人們對(duì)COCs的認(rèn)知，同時(shí)也需要在保證避孕有效性的基礎(chǔ)上開發(fā)出安全性更高、使用更簡便、依從性更高的避孕藥具。

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Pituitary-ovarian hormone and follicular development of various combined oral contraceptives regimens

Huang Pei，Huang Xunbin
（Family Planning Research Institute/Center of Reproductive Medicine，Tongji Medical School，Huazhong University of Science and Technology，Wuhan 430030，China）

The combined oral contraceptives（COCs）are combinations of exogenous estrogen and progestin.The primary mode of action for COCs is thought to be suppression of the pituitary-ovarian axis by higher than physiological levels of estrogen and progestin，secondarily leading to suppression of endogenous gonadotropin and gonadal hormone secretion and ovarian function.During the hormone-free interval（HFI），COCs users experience activation of their pituitary-ovarian axis.The level of hormones and follicular development are associated with the doses of estrogen，progestin formulations and the changes of HFI.

COCs；HFI；hormone；follicle

R9

A

1009-1742（2015）06-0016-05

2015-06-16

黃勛彬，1963年出生，男，湖北武漢市人，副教授，研究方向?yàn)楸茉信c不育；E-mail：huangxb@mails.tjmu.edu.cn