臨床試驗(yàn)中救助治療對(duì)臨床效應(yīng)評(píng)價(jià)的影響研究*

曾 新 姚 晨，△ 郭 翔 閻小妍

·論著·

臨床試驗(yàn)中救助治療對(duì)臨床效應(yīng)評(píng)價(jià)的影響研究*

曾 新1姚 晨1，2△郭 翔3閻小妍2

目的 本文引入秩方法對(duì)含有救助治療的臨床試驗(yàn)療效結(jié)果進(jìn)行分析，并與目前國內(nèi)常用方法進(jìn)行比較，為分析該類數(shù)據(jù)選擇合適的方法提供統(tǒng)計(jì)學(xué)依據(jù)。方法 采用Monte Carlo模擬的方法，考慮調(diào)整患者不同時(shí)點(diǎn)觀測值之間的相關(guān)系數(shù)和救助閾值，分析療效評(píng)價(jià)的Ⅰ型錯(cuò)誤和檢驗(yàn)效能，并與目前國內(nèi)常用的完整案例分析和末次觀測結(jié)轉(zhuǎn)法進(jìn)行比較。結(jié)果 Ⅰ型錯(cuò)誤方面，當(dāng)救助比例在20%左右時(shí)，不同方法差異較小，當(dāng)救助比例較大時(shí)，按時(shí)間和末次觀測值調(diào)整的秩方法是最佳的方法。效能方面，當(dāng)救助比例小于40%時(shí)，所有方法效能均大于0.8，當(dāng)救助比例較大時(shí)，按末次觀測值調(diào)整的秩方法是最佳的方法。結(jié)論 在實(shí)際研究過程中，需要根據(jù)實(shí)際情況選擇合適的分析方法，而不是直接采用完整案例分析和末次觀測結(jié)轉(zhuǎn)法，以得到更有效的結(jié)果。救助治療的分析方法可以為安慰劑對(duì)照試驗(yàn)提供一種新的設(shè)計(jì)和分析思路。

救助治療 秩方法 Ⅰ型錯(cuò)誤 檢驗(yàn)效能

在臨床試驗(yàn)中，有時(shí)為保護(hù)受試者，在方案中會(huì)規(guī)定可合并的治療(或者用藥)，一類是基礎(chǔ)治療，還有一類是在受試者指標(biāo)達(dá)到警戒時(shí)的緊急救助治療。在臨床研究中，如果藥物療效不佳，患者可能會(huì)發(fā)生危險(xiǎn)，這時(shí)需要研究者事先規(guī)定好一個(gè)閾值，一旦患者的主要指標(biāo)達(dá)到該閾值，就對(duì)該患者采用預(yù)先規(guī)定好的救助方式進(jìn)行治療。

顯然，救助治療后的試驗(yàn)觀測值無法準(zhǔn)確反映試驗(yàn)藥物的真實(shí)效果，因?yàn)榉从车氖窃囼?yàn)藥物和救助藥物的療效總和。一般而言，救助治療會(huì)使得觀察到的治療效果比未經(jīng)救助時(shí)的結(jié)果更好，救助治療對(duì)療效帶來的有利影響會(huì)減弱組間差異[1]。

在試驗(yàn)規(guī)模較大或救助治療比例較小時(shí)，研究者可能忽略救助治療對(duì)結(jié)果的影響，直接分析觀測到的數(shù)據(jù)。如果研究者認(rèn)為救助治療會(huì)對(duì)療效分析產(chǎn)生影響，一般的思路是將救助治療后的數(shù)據(jù)視為缺失值，因此處理救助治療的辦法也就是常見的處理缺失數(shù)據(jù)的辦法。如果將救助治療之后的數(shù)據(jù)看作缺失，可以發(fā)現(xiàn)這種缺失往往屬于隨機(jī)缺失(missing at random,MAR)[2]，因?yàn)榫戎委煹陌l(fā)生與救助前的觀測值密切相關(guān)，但與救助后的觀測值無關(guān)。

在救助治療數(shù)據(jù)處理上，目前國內(nèi)廣泛采用的方法是完整案例分析(complete case analysis,CC)和末次觀測結(jié)轉(zhuǎn)法(last observation carried forward,LOCF)[3]。這兩種方法都簡單易行，但都是基于完全隨機(jī)缺失(missing completely at random,MCAR)的機(jī)制[4-5]，用來分析救助治療并不合適。多重填補(bǔ)法(multiple imputation,MI)和重復(fù)測量的混合模型(mixed-effects model repeated measures,MMRM)是兩種適用MAR機(jī)制的缺失數(shù)據(jù)處理的方法[6-8]，但處理方式相對(duì)復(fù)雜，在國內(nèi)使用較少。

目前國內(nèi)外針對(duì)救助治療數(shù)據(jù)處理的研究文獻(xiàn)很少，White提出了一種秩方法的思路[1]。在臨床試驗(yàn)中，救助治療本身有時(shí)可以被看作是一種“壞”的結(jié)果，因?yàn)榘凳局囼?yàn)藥物的真實(shí)治療效果并不樂觀。為此，一個(gè)合理的思路是給接受救助治療的患者安排一個(gè)相對(duì)靠后的秩[9]。

對(duì)象與方法

1.改進(jìn)的秩方法

對(duì)于未經(jīng)過救助治療的患者，他們的觀測值都能反映所用藥物的真實(shí)療效。在最壞秩假設(shè)中，所有接受過救助治療的患者的秩是一樣的，這樣并不合理。所以改進(jìn)的思路在于給這些患者排序。在最壞秩方法的基礎(chǔ)上還可以進(jìn)一步提出三個(gè)假設(shè)。

對(duì)于所有接受過救助治療的患者：

1.末次觀測值越大，說明潛在結(jié)果越壞；

2.救助之前最后一次觀測的值越大，說明潛在結(jié)果越壞；

3.救助時(shí)間越早意味著潛在結(jié)果越壞。

2.模擬研究方法

本研究共模擬比較以下幾種方法：

(1) 完整案例分析(CC)；

(2) 末次觀測結(jié)轉(zhuǎn)(LOCF)；

(3) 秩方法。

下面通過模擬一項(xiàng)降血糖的研究來比較各方法。數(shù)據(jù)模擬的一個(gè)優(yōu)勢在于，我們事先知道試驗(yàn)藥物和對(duì)照藥物的實(shí)際療效，因此可以將前面提到的方法的結(jié)果與真實(shí)數(shù)據(jù)(REAL)的結(jié)果進(jìn)行比較。設(shè)該研究共有10個(gè)訪視點(diǎn)，主要指標(biāo)是末次訪視點(diǎn)的糖化血紅蛋白(HbA1c)。

數(shù)據(jù)模擬由計(jì)算機(jī)完成，模擬數(shù)據(jù)的軟件采用R 2.15.0。組間比較均采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。本研究設(shè)定的模擬次數(shù)為5000次，樣本量設(shè)定為100人，兩組各50人。

假定沒有救助治療時(shí)，各組患者不同時(shí)點(diǎn)的HbA1c值服從多元正態(tài)分布。根據(jù)以往試驗(yàn)得到的數(shù)據(jù)，糖尿病患者基線時(shí)的HbA1c均值為9，同一患者不同時(shí)點(diǎn)HbA1c值之間的相關(guān)系數(shù)約為0.7，不同患者HbA1c值的標(biāo)準(zhǔn)差約為1.2，據(jù)此可以設(shè)置分布的均值向量和協(xié)方差矩陣。

我們規(guī)定，從第4個(gè)訪視點(diǎn)開始，如果某位患者的HbA1c值大于設(shè)定的救助閾值，將對(duì)其采取指定的救助治療。同樣假設(shè)各訪視點(diǎn)HbA1c的下降值服從正態(tài)分布，通過設(shè)置均值向量和標(biāo)準(zhǔn)差可以模擬該分布。

模擬結(jié)果

1.Ⅰ型錯(cuò)誤的模擬比較

(1) 參數(shù)設(shè)置

在比較Ⅰ型錯(cuò)誤時(shí)，模擬比較的兩組在末次訪視點(diǎn)的療效應(yīng)無差異，為此設(shè)在末次訪視點(diǎn)兩組的HbA1c均值為9.5。檢驗(yàn)一類錯(cuò)誤率時(shí)的具體參數(shù)見下表1。

對(duì)模擬產(chǎn)生的數(shù)據(jù)集用各方法進(jìn)行分析，計(jì)算所有的模擬檢驗(yàn)中出現(xiàn)陽性結(jié)果(P≤α)的比例即該方法的Ⅰ型錯(cuò)誤水平[10]。

(2) 模擬結(jié)果

從表2可以看出，隨著同一患者不同時(shí)點(diǎn)HbA1c值之間的相關(guān)系數(shù)增大，按時(shí)間和末次觀測值調(diào)整的秩方法(ARTLV)始終是最佳的方法，因?yàn)樵摲椒ǖ蘑裥湾e(cuò)誤最小且最接近真實(shí)數(shù)據(jù)(REAL)的結(jié)果；完整案例分析(CC)的Ⅰ型錯(cuò)誤在相關(guān)系數(shù)為0.9時(shí)突然增大；末次觀測結(jié)轉(zhuǎn)法(LOCF)的Ⅰ型錯(cuò)誤有逐漸減小的趨勢；在相關(guān)系數(shù)為0.9時(shí)除CC和按救助前最后一次觀測值調(diào)整的秩方法(ARLV-BR)之外其余方法的Ⅰ型錯(cuò)誤都很接近。

從表3可以看出，隨著救助閾值的增大，按時(shí)間和末次觀測值調(diào)整的秩方法(ARTLV)始終是最佳的方法，該方法的Ⅰ型錯(cuò)誤保持在0.05～0.06之間；完整案例分析(CC)的Ⅰ型錯(cuò)誤在0.05～0.07之間波動(dòng)；末次觀測結(jié)轉(zhuǎn)法(LOCF)的Ⅰ型錯(cuò)誤逐漸減小；在救助閾值為11時(shí)各方法的Ⅰ型錯(cuò)誤都很接近。

從表2和表3可以看出，從控制Ⅰ型錯(cuò)誤的角度看，按時(shí)間和末次觀測值調(diào)整的秩方法(ARTLV)始終是最佳的方法，但是當(dāng)救助閾值達(dá)到11或者相關(guān)系數(shù)達(dá)到0.9時(shí)，LOCF方法和秩方法的Ⅰ型錯(cuò)誤差異不大。同時(shí)，隨著救助閾值的增大和相關(guān)系數(shù)的增大，不同方法Ⅰ型錯(cuò)誤的變化情況是相似的。事實(shí)上，救助閾值的增大和相關(guān)系數(shù)的增大，都將導(dǎo)致患者的救助比例減小，當(dāng)救助比例足夠小時(shí)，不同方法之間的自然不會(huì)有明顯差異。進(jìn)一步分析救助比例與Ⅰ型錯(cuò)誤的關(guān)系見表4?？梢园l(fā)現(xiàn)，當(dāng)救助比例在20%左右時(shí)，LOCF方法得到的 Ⅰ 型錯(cuò)誤和其他方法與秩方法差異不大，從簡單易行的角度考慮，LOCF是更合適的方法。

2.檢驗(yàn)效能的模擬比較

(1) 參數(shù)設(shè)置

在比較檢驗(yàn)效能(1-β)時(shí)，模擬比較的兩組在末次訪視點(diǎn)的療效應(yīng)有差異，為此設(shè)在末次訪視點(diǎn)試驗(yàn)組的HbA1c均值為8.5，對(duì)照組為9.5。檢驗(yàn)檢驗(yàn)效能時(shí)的具體參數(shù)見下表5。

對(duì)模擬產(chǎn)生的數(shù)據(jù)集用前文所述的方法進(jìn)行分析，計(jì)算所有的模擬檢驗(yàn)中出現(xiàn)陽性結(jié)果(P≤α)的比例即該方法的檢驗(yàn)效能。

(2) 模擬結(jié)果

由表6可以看出，隨著同一患者不同時(shí)點(diǎn)HbA1c值之間的相關(guān)系數(shù)的上升，除真實(shí)數(shù)據(jù)(REAL)的結(jié)果外，按末次觀測值調(diào)整的秩方法(ARLV)始終保持效能最大，是最佳的方法，其次是按時(shí)間和末次觀測值調(diào)整的秩方法(ARTLV)；CC是效能最低的方法，這是因?yàn)镃C會(huì)減少樣本量，自然導(dǎo)致效能降低；其他秩方法和LOCF的檢驗(yàn)效能差異很小。

不同方法的檢驗(yàn)效能與救助閾值的關(guān)系和與相關(guān)系數(shù)的關(guān)系類似，見表7，最佳方法是按最后一次觀測值調(diào)整的秩方法(ARLV)，其次是按時(shí)間和最后一次觀測值調(diào)整的秩方法(ARTLV)，CC最差，其余方法差異很小。

不同方法的檢驗(yàn)效能與救助閾值的關(guān)系和與相關(guān)系數(shù)的關(guān)系類似，見表7，最佳方法是按最后一次觀測值調(diào)整的秩方法(ARLV)，其次是按時(shí)間和最后一次觀測值調(diào)整的秩方法(ARTLV)，CC最差，其余方法差異很小。

從效能最大的角度看，最佳方法始終是按末次觀測值調(diào)整的秩方法(ARLV)，其次是按救助時(shí)間和末次觀測值調(diào)整的秩方法(ARTLV)。同樣地，當(dāng)救助比例很小時(shí)，不同方法得到的檢驗(yàn)效能差距不大，見下表8。當(dāng)救助比例小于40%時(shí)，所有方法的檢驗(yàn)效能均大于0.8，從檢驗(yàn)效能的角度看，這時(shí)所有方法均可以選擇。

討論與結(jié)論

如前所述，國內(nèi)大多直接采用處理缺失數(shù)據(jù)的方法處理救助治療數(shù)據(jù)。然而救助治療不同于一般的缺失數(shù)據(jù)，首先救助治療不符合完全隨機(jī)缺失的假定，而這是目前國內(nèi)常用處理方法CC的基本假設(shè)[11]。更重要的是，救助后的觀測值并不是缺失，而是確實(shí)存在的，只是其中混雜了很多信息救助藥物的信息。如果能從中提取出試驗(yàn)藥物的信息，就可以最大化的利用所有數(shù)據(jù)。然而，缺失數(shù)據(jù)的分析方法，無論是簡單的LOCF還是復(fù)雜的MMRM都不可能利用到救助后的信息。

Ⅰ型錯(cuò)誤和檢驗(yàn)效能是反映一種檢驗(yàn)方法是否合理的兩個(gè)重要指標(biāo)。筆者考察了預(yù)先設(shè)定的救助治療對(duì)臨床效應(yīng)評(píng)價(jià)的影響，模擬比較了完整案例分析、末次觀測結(jié)轉(zhuǎn)和秩方法。模擬結(jié)果說明，當(dāng)救助治療的比例在20%左右時(shí)，從方便實(shí)施的角度考慮，LOCF方法是可行的；當(dāng)救助治療比例大于30%時(shí)，使用筆者提出的按末次觀測值調(diào)整的秩方法(ARLV)和按救助時(shí)間和末次觀測值調(diào)整的秩方法(ARTLV)是更好的選擇?？紤]到一類錯(cuò)誤率的上升意味著認(rèn)為假藥有效的可能性上升，而檢驗(yàn)效能說明的是有效的藥物不能上市的風(fēng)險(xiǎn)，藥監(jiān)局往往更關(guān)心前者。從這個(gè)角度看，按救助時(shí)間和末次觀測值調(diào)整的秩方法(ARTLV)是最佳方案。

預(yù)設(shè)救助治療的思路可以被應(yīng)用到安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中。對(duì)于有公認(rèn)療法的疾病,不顧拖延治療的后果,采用安慰劑對(duì)照的做法常常被認(rèn)為是不符合倫理的[12]。一個(gè)臨床試驗(yàn)如果能夠顯示出試驗(yàn)藥優(yōu)于對(duì)照藥，便能為試驗(yàn)藥的有效性提供足夠證據(jù)，不需要外部信息的支撐。而一個(gè)陽性對(duì)照的“等效性”試驗(yàn)本身并不能證明新療法的有效性，因?yàn)椤暗刃浴币部梢灾竷煞N藥均無效，為了得出結(jié)論還需要外部信息證明陽性對(duì)照藥的有效性[12]。

因此，從療效評(píng)價(jià)的角度，安慰劑對(duì)照試驗(yàn)比陽性藥對(duì)照試驗(yàn)更可靠。但正如前文所說，安慰劑對(duì)照常常被認(rèn)為是不倫理的[13]。因?yàn)榘参縿┙M的患者，很有可能出現(xiàn)病情加重的情況，特別是對(duì)于亟需及時(shí)治療的疾病。這時(shí)為了保護(hù)患者，可以預(yù)先在臨床試驗(yàn)中設(shè)計(jì)救助治療機(jī)制，如果出現(xiàn)問題便會(huì)采用救助治療。預(yù)設(shè)救助治療的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)是符合倫理的，但是目前國內(nèi)常用的分析方法并不合適。常用方法之一是將救助治療的患者視為脫落，最后比較兩組的脫落率，這樣的分析方式會(huì)降低樣本量，進(jìn)而降低檢驗(yàn)效能。同時(shí)，如果救助治療比例大于20%，脫落率也將大于20%，高脫落率可能導(dǎo)致整個(gè)試驗(yàn)設(shè)計(jì)被質(zhì)疑。

本研究討論的救助治療的分析方法可以為安慰劑對(duì)照試驗(yàn)提供一種新的設(shè)計(jì)和分析思路。對(duì)于安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，如果預(yù)先設(shè)定好救助治療機(jī)制，并在試驗(yàn)過程中詳細(xì)記錄各時(shí)間點(diǎn)信息，對(duì)于救助后的患者，也不將其視為脫落，而是繼續(xù)記錄其各時(shí)間點(diǎn)的數(shù)值，最后，在分析階段，就可以選擇恰當(dāng)?shù)姆绞綄?duì)結(jié)果進(jìn)行分析。我們希望通過本研究能夠促進(jìn)大家對(duì)于救助治療的理解，期待同行的后續(xù)深入研究和探討。

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(責(zé)任編輯：郭海強(qiáng))

Research on the Impact of Rescue Therapy to the Evaluation of Clinical Effects in Clinical Trials

Zeng Xin,Yao Chen,Guo Xiang,et al.

(Medical Statistics office,Peking University First Hospital，Peking University(100034),Beijing)

Objective Author introduces and improves rank method to analyze the results of clinical trials containing rescue therapy,compares it with the conventional methods and provides statistical basis for the analysis of such data to select the appropriate method.Methods Through Monte Carlo simulation,consider adjusting the correlation coefficient of the observed values of the same patient at different points and rescue threshold,compare type I error and power of efficacy evaluation among rank method and conventional methods (complete case analysis (CC) and last observation carried forward (LOCF)).Results In terms of type I error,when the rescue proportion is about 20%,the difference between different methods is small;when the rescue proportion is large,rank method adjusted with time and last visit (ARTLV) is the best choice.In terms of power,when the rescue proportion is less than 40%,the power of all methods is larger than 0.8,when the rescue proportion is large,rank method adjusted with last visit (ARLV) is the best choice.Conclusion Researchers should select appropriate method based on actual situation to get accurate results.It′s ethical to set rescue therapy in placebo-controlled trials,so analysis method of rescue therapy can provide a new idea for the design and analysis of placebo-controlled trials.

Rescue therapy;Rank method;Type I error;Power

自身免疫性疾病和病毒性肝炎等重大疾病的國際化新藥臨床評(píng)價(jià)研究技術(shù)平臺(tái)建設(shè)(2012ZX09303019001)

1.北京大學(xué)第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)室(100034)

2.北京大學(xué)臨床研究所

3.默沙東研發(fā)(中國)有限公司

△通信作者：姚晨，E-mail:13801378685@139.com