女性避孕藥物制劑的研究進(jìn)展

張 倩 綜述 姚小東 寧美英 審校

1.國家衛(wèi)生計生委科學(xué)技術(shù)研究所（北京，100081）；2.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院

20世紀(jì)60年代以來，許多類型的避孕藥物制劑取得了一定的發(fā)展，各種激素類與非激素類避孕制劑對提高婦女的生活質(zhì)量起到了重要作用。根據(jù)不同人群的不同避孕需求，各研究機(jī)構(gòu)開發(fā)出了不同給藥途徑的短、中、長效避孕制劑。但目前發(fā)達(dá)國家與發(fā)展中國家仍存在著很高的非意愿妊娠率，約有2.15億婦女找不到合適、有效的避孕方法［1］。因此開發(fā)出新型安全、高效、耐受性高、副反應(yīng)少、具有雙重作用的避孕制劑，以滿足不同人群的需求顯得尤為重要。一些新型的避孕制劑如凝膠劑、埋植劑、宮內(nèi)節(jié)育器（IUD）、透皮貼劑、陰道環(huán)等已取得了一定的發(fā)展并表現(xiàn)出了良好的避孕效果，本文就目前一些常用的避孕藥物制劑作一綜述。

1 短效避孕制劑

1.1 口服避孕藥

復(fù)方短效口服避孕藥（COCs）有效率高，不良反應(yīng)發(fā)生率低，且可維持規(guī)律的月經(jīng)周期，降低某些婦科疾病的發(fā)病率，成為目前使用最為廣泛的避孕制劑［2］。20世紀(jì)六七十年代的研究發(fā)現(xiàn)，口服避孕藥中較高劑量的雌激素會增加靜脈血栓、卒中、心臟病、乳腺癌、宮頸癌的風(fēng)險?？紤]到雌激素與孕激素具有協(xié)同抑制排卵的作用，近年來COCs的發(fā)展開始側(cè)重于研發(fā)選擇性好、活性高的新型孕激素，同時開發(fā)多相型的COCs，減少雌激素的劑量以降低不良反應(yīng)的發(fā)生率［3］。隨著高效孕激素的開發(fā)目前COCs中炔雌醇（EE）含量已降至25～30μg，還有部分超低劑量（≤20μg）制劑。

第四代COCs優(yōu)思明（Yasmin）是一種低劑量的單相口服避孕藥，2000年首次在德國上市，是一種21／7（服用21天后停藥7天）周期的COCs。Yasmin所含的孕激素屈螺酮（DRSP）是目前唯一與天然孕酮特性相近的孕激素，其口服吸收迅速，生物利用度約為76%。屈螺酮是抗醛固酮螺內(nèi)酯的衍生物，具有抗鹽皮質(zhì)激素作用，可以對抗水鈉潴留，避免因服用COCs引起的肥胖。Yasmin由3mgDRSP與30μgEE組成，該處方量的藥物可在有效避孕的基礎(chǔ)上治療痤瘡、改善經(jīng)期綜合征。

Seasonale是2003年FDA批準(zhǔn)上市的COCs，其服藥周期為91天，包括84片活性片［30μgEE和150μg左炔諾孕酮（LNG）］與7片安慰劑，這種服藥方式可減少停藥期，從而降低因漏服發(fā)生妊娠的風(fēng)險［4］。Natazia于2010年通過FDA審批并已在美國及歐洲上市，其主要活性成分為戊酸雌二醇酯（E2V）和地諾孕素（DNG）。它是第一個在美國上市的四相口服避孕藥，在28天的給藥周期內(nèi)，制劑中雌激素與孕激素有四種不同的比例（2～3mgDNG與1～3mgE2V）。其中，E2V是一種合成雌激素，在腸黏膜轉(zhuǎn)化為17β-雌二醇發(fā)揮作用；而DNG是一種高活性的孕激素，口服后吸收迅速，生物利用度可達(dá)90%，具有弱的抗促性腺激素作用，無雌激素、抗雌激素、雄激素、鹽皮質(zhì)激素、糖皮質(zhì)激素活性［2］。該制劑不影響促性腺激素的中樞作用機(jī)制，而是通過抑制預(yù)排卵和卵巢17β-雌二醇等外周機(jī)制來達(dá)到避孕目的［2］。實驗證實，DNG具有抗增生作用，因而可用于治療子宮內(nèi)膜異位癥和月經(jīng)量過多。在北美與歐洲的臨床試驗表明，Natazia的Pearl指數(shù)分別為1.64／百婦女年、1.01／百婦女年，其避孕效果良好，但藥酶誘導(dǎo)藥物（如卡馬西平、苯妥英）會降低Natazia的避孕效果，因此服用該類藥物的婦女不適合選用 Natazia避孕［5］。

1.2 陰道凝膠劑

壬苯醇醚－9（N－9）是一種非離子型表面活性劑，具有較強(qiáng)的殺精子作用，是一種廣泛應(yīng)用的殺精子避孕藥，使用方法簡單，對人體無害。但N－9的避孕失敗率較高，約為20%～25%，且?guī)缀鯖]有殺菌作用，在使用過程中不能避免性傳播疾病的感染［6］。另外，N－9非特異性表面活性對陰道及宮頸的刺激作用可能會增加感染人免疫缺陷病毒（HIV）的危險，因此需要開發(fā)具有避孕和殺菌雙重作用的制劑。

AmphoraTM是一種具有殺微生物與殺精雙重作用的酸化劑，2004年經(jīng)FDA批準(zhǔn)作為潤滑劑上市［7］。它具有很強(qiáng)的酸性緩沖特性，主要通過降低陰道內(nèi)的pH來增強(qiáng)陰道的防御作用，這種酸性條件對精子具有滅活作用。AmphoraTM還具有很高的生物黏附性與黏滯性，可以延長制劑在陰道內(nèi)的留存時間，減少使用過程中泄露造成的污染。Ⅲ期臨床試驗表明，AmphoraTM的安全性與避孕有效性良好，6個月內(nèi)妊娠率約為10%［8］。其不含表面活性劑與激素，副作用小，對人體正常的乳酸菌無影響，但對多種性病病原體有抑制作用［8］。目前，AmphoraTM與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物替諾福韋的復(fù)方劑型研究正在進(jìn)行中［8］。

2 長效避孕制劑

20世紀(jì)70年代，隨著材料科學(xué)的發(fā)展，緩控釋技術(shù)也得到了不斷地提升，考慮到短效口服避孕藥需要每天服用，使用依從性差的問題，研究人員開始進(jìn)行長效避孕制劑的開發(fā)。

2.1 皮下埋植劑

皮下埋植劑是由藥物與某些具有緩慢釋放特性的高分子化合物（不可降解或可降解）制成的一類長效緩釋避孕制劑，具有長效、安全、有效率高等優(yōu)點，術(shù)后24h即可發(fā)揮避孕效果，5年內(nèi)的避孕有效率＞99.92%。皮下埋植劑給藥可避免首過效應(yīng)，其釋藥平穩(wěn)，可在長效釋放的同時減少血藥濃度峰谷變化。其為單純孕激素避孕制劑，主要副反應(yīng)為月經(jīng)改變、子宮異常出血，臨床上常通過補(bǔ)充外源性雌激素來治療。

皮下埋植劑適用于大部分婦女，尤其適用于不適合應(yīng)用含雌激素類避孕藥或IUD的婦女。20世紀(jì)60年代人口理事會研制出第一個皮下埋植避孕劑——LNG硅膠棒（Norplant），由6根囊型硅膠棒組成，埋植一次至少可使用5年。Norplant的埋植根數(shù)較多，增加了取出難度，目前已不在美國使用。Jadelle是Norplant的第2代產(chǎn)品，與Norplant相比有所改進(jìn)，僅含2根硅膠棒，其釋藥速率與Norplant相似，有效期亦為5年。研究表明，Jadelle與Norplant避孕效果相似，埋植根數(shù)的減少降低了取出難度［9］，但Jadelle為基質(zhì)型埋植劑，在取出時又存在易斷碎的問題。

考慮到皮下埋植劑植入和取出過程中存在的問題，其研究重點逐漸轉(zhuǎn)向減少埋植劑的根數(shù)，同時研究可生物降解的埋植劑。Implanon是默沙東公司（前歐加農(nóng)公司）研制的單根皮下埋植劑，有效時間可達(dá)3年。其避孕有效率較高，可達(dá)99%。藥酶誘導(dǎo)藥物可使Implanon的避孕有效率降低，因此長期服用該類藥物的婦女不適合采用Implanon進(jìn)行避孕［10］。Implanon避孕可逆性好，＞90%的婦女在取出3～4周內(nèi)恢復(fù)排卵［11］。除此之外，Implanon還具有改善痤瘡、顯著改善痛經(jīng)的優(yōu)點。但在Implanon的使用過程中常有不規(guī)則出血的發(fā)生，并且出血模式多變，無法預(yù)測，這是一些婦女中斷使用的主要原因，一些人建議服用非甾體抗炎藥或低劑量的口服避孕藥來加以改善。另外，5%的婦女會在植入部位產(chǎn)生局部皮膚刺激。

美國默克公司制備的Nexplanon于2011年上市，該制劑為非生物降解的單根皮下埋植劑，活性藥物為依托孕烯。Nexplanon的大小、藥物含量、避孕效果、副作用與Implanon相同，但取出時Implanon只能通過高頻超聲或核磁共振進(jìn)行定位，而Nexplanon含有15mg的硫酸鋇，因此可以利用X－射線或CT掃描進(jìn)行定位，降低了取出難度。另外，可單手使用的植入器也取代了以往需雙手使用的植入器，使埋植過程更加簡單［12］。

2.2 IUD

IUD的最初使用可追溯到100年前，20世紀(jì)60年代開始廣泛研制，是一種長效、可逆的避孕措施，避孕成功率＞95%，使用時需要在醫(yī)療工作者的幫助下放置或取出。釋放銅或激素等活性物質(zhì)的IUD是目前應(yīng)用最廣泛的長效避孕制劑之一。我國已婚避孕婦女中約50%放置了IUD。IUD使用的耐受性較好，與其他避孕制劑相比更加經(jīng)濟(jì)。

Bayer公司制備的Mirena（曼月樂）是第一個激素類（含LNG）IUD，1990年在芬蘭上市，2000在國內(nèi)上市，目前已在100多個國家使用。其避孕有效率高，使用第一年的妊娠率約為0.2%，5年的累積妊娠率為0.5%～1.1%［13］。曼月樂除了避孕外對月經(jīng)過多有良好的治療作用，對盆腔炎性疾病、缺鐵性貧血有良好的預(yù)防作用。其副反應(yīng)與TCu380A IUD相似，但出血模式有所不同，隨著曼月樂持續(xù)使用出血模式可能從開始的輕微、不規(guī)則出血變?yōu)殚]經(jīng)。此外，避孕的可逆性好，80%的婦女在取出12個月內(nèi)妊娠。

LSC12是由Bayer公司生產(chǎn)的一種新型含LNG的IUD，又被稱為Skyla，于2013年1月經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市。該制劑的體外釋放量為12μg／d，可使用3年。Skyla是一個T形的聚乙烯支架激素彈性體，與Mirena相比該T形支架的體積較小，更易于放置和取出。Skyla含有13.5mg的LNG，其平均釋放量為6μg／d，與Mirena相比Skyla的日釋放量較低。另外，Skyla的一大特點是其T形支架的上部添加了一個銀環(huán)，可利用超聲波對其進(jìn)行定位。

IUD具有避孕成功率高、可逆性好的優(yōu)點，是目前應(yīng)用最為廣泛的避孕制劑之一。但I(xiàn)UD仍存在一些問題，在今后的研究中應(yīng)著重于改善IUD引起的出血，以及解決使用中易脫落、感染等問題，以提高IUD使用的可接受性與耐受性。

3 中效避孕制劑

考慮到不同婦女不同的避孕需求，各研究機(jī)構(gòu)開始進(jìn)行中效避孕制劑的開發(fā)，主要有透皮貼劑與陰道環(huán)。

3.1 透皮貼劑

Ortho Evra是首個上市的透皮避孕貼劑，2001年獲得美國FDA 批準(zhǔn)［14］。該貼劑含0.75mg EE和6.0mg諾孕曲明（NGMN），給藥后可使藥物濃度維持在穩(wěn)定的范圍內(nèi)。EE的藥動學(xué)差異是否會引起嚴(yán)重的副反應(yīng)尚不清楚，但EE暴露的增多可能會增加靜脈血栓的危險［15］。臨床應(yīng)用避孕失敗率為0.6%，與COCs相比滿意度和耐受性增加。

AG200－15Agile Patch（AP）是一種新型周效避孕貼劑，由15cm2藥物基質(zhì)層和控制藥物釋放的黏膠劑組成，總面積為26cm2，含有2.30mg EE 與2.60mg LNG。第一階段的藥動學(xué)研究表明，該貼劑中EE的釋放量約為30μg／d，低于Ortho Evra中EE的釋放量，較低濃度的EE可降低靜脈血栓的危險，因 此 應(yīng) 用 過 程 中 的 安 全 性 得 到 提 高［16－17］。Archer等［18］研究了AP在不同外部溫度、濕度、運(yùn)動條件下的藥動學(xué)特性，結(jié)果表明在較高濕度、溫度或運(yùn)動條件下EE與LNG血藥濃度會有所降低，但仍在避孕有效濃度范圍內(nèi)，同時在各種條件下貼劑的黏附性無明顯不同。該課題組又就不同給藥部位對AP藥動學(xué)影響進(jìn)行了研究，結(jié)果表明AP是一種耐受性較高的避孕制劑［19］。

3.2 陰 道 環(huán)

陰道環(huán)是20世紀(jì)70年代初發(fā)展起來的一種中效避孕制劑［20］。陰道環(huán)給藥方式簡單易行，不需要特殊訓(xùn)練即可自行取放，大大提高了使用的順應(yīng)性。另外，陰道環(huán)避孕可避免胃腸吸收和肝臟的首過效應(yīng)，提高藥物的生物利用度，具有高效性（相似或優(yōu)于片劑），同時可避免片劑漏服引起的避孕失敗，并可達(dá)到長期避孕的效果。與口服避孕制劑相比，使用陰道環(huán)可降低頭痛、惡心、乳房疼痛副作用的發(fā)生率，但對陰道可能有一定的刺激性［13］。這些優(yōu)點使陰道環(huán)使用的可接受性、耐受性較高。

NuvaRing是歐加農(nóng)公司生產(chǎn)的一種復(fù)方避孕陰道環(huán)，于2002年首次上市。NuvaRing包含兩種活性成分ENG與EE。甾體藥物分子在外膜中有較慢的滲透速度，從而可達(dá)到控釋效果［21］。其避孕效果較好，Pearl指數(shù)為0.25～1.75［22－23］。另外，NuvaRing產(chǎn)生靜脈血栓的可能性較小，在使用期間可能會出現(xiàn)異常子宮出血的副作用。

另一種已上市的陰道環(huán)為Progering，它是一種用于哺乳期婦女避孕的黃體酮緩釋陰道環(huán)，由美國人口理事會開發(fā)研制，目前已在智利等多個國家使用。Progering是由均勻的硅膠彈性體和微粉化的黃體酮制成的基質(zhì)型陰道環(huán)，在使用的3個月內(nèi)可每天釋放約10mg黃體酮。黃體酮為天然孕激素，其作用機(jī)制主要是增加催乳素的作用，從而抑制下丘腦－垂體－卵巢軸功能，用于哺乳期避孕具有較大的優(yōu)勢。Progering可以延長哺乳期閉經(jīng)，減少出血，提高血紅蛋白水平，改善貧血［24］。研究表明，Progering的避孕有效率與TCu380AIUD相似（年妊娠率為0～1.5%），但給藥方式更加簡單、方便。

Nestorone是由人口理事會開發(fā)的1年用陰道環(huán)，是一種EE與烯諾孕酮（NES）的復(fù)方制劑。NES為19－去甲基孕酮衍生物，無雄激素、雌激素、糖皮質(zhì)激素活性，具有抗雄激素活性，可避免雄激素樣副作用，其與孕酮受體的結(jié)合具有更高的專一性與選擇性，這些特性可減弱激素相關(guān)的副作用。NES口服無活性，但通過陰道環(huán)制劑給藥可產(chǎn)生高效避孕作用［25］。Ⅲ期臨床試驗結(jié)果表明，Nestor－one的有效性高，安全性與其他上市的激素制劑類似。該陰道環(huán)可自行放置，使用期間舒適度好，不影響正常生活，受試者的滿意度高［26］。Nestorone給藥后使用21天，然后取出7天，可連續(xù)使用13個周期，與其他陰道環(huán)相比更加經(jīng)濟(jì)，尤其適合醫(yī)療資源匱乏、貧困地區(qū)的婦女使用。

未來陰道環(huán)制劑的研究應(yīng)側(cè)重于選用生物相容性好的材料以降低陰道環(huán)的刺激性，開發(fā)具有較長使用周期的陰道環(huán)以降低醫(yī)療成本。鑒于人們希望在避孕同時防止性傳播疾病，研究具有避孕與抗HIV雙重作用的陰道環(huán)將會成為未來研究的熱點。

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