回族醫(yī)藥防治血管性癡呆認知功能損傷研究進展

劉敬霞 李建生 牛 陽 (寧夏醫(yī)科大學中醫(yī)學院，寧夏 銀川 750004)

中國民族醫(yī)藥在相關領域的文獻散有記載，仍待進一步的收集、整理、證實和挖掘。回族醫(yī)藥著作《回回藥方》中蜜煎菖蒲等多首具有促進腦卒中(中風)引起半身不遂和改善認知功能障礙的方藥記載，但基礎研究和臨床應用的研究少見。從制備合理的動物模型入手，結合腦缺血損傷引起的病理生理特點，開展回族醫(yī)藥在腦卒中后血管性癡呆(VD)患者認知功能障礙方面的防治研究具有重要意義。

1 開展民族地區(qū)VD防治的意義

1.1 VD認知功能損傷具有可逆性 VD以認知、記憶、言語、情感、性格等方面的精神衰退或消失為主要表現。歐美統計資料顯示VD患病率為15% ～20%，其中美國75～79歲女性患者占16.2%，意大利80歲以上男性占16.3%;在亞洲和發(fā)展中國家，VD是癡呆中發(fā)病率最高的一種;我國60歲以上老年人癡呆患病率為3.96%，VD占2/3〔1～3〕。VD為一種獲得性智能損害綜合征，腦卒中早期的認知功能損傷具有可逆性，是目前唯一可預防的癡呆類型，從VD的腦損傷機制及其防治策略和相關藥物與制劑的開發(fā)研究，已成為世界醫(yī)學領域聯合攻關、重點研究的項目。因此，結合腦卒中后自由基損傷、Ca2+超載、興奮性氨基酸的神經毒作用、血管活性物質的過度釋放、凋亡基因的表達等病理機制，積極開展VD認知功能障礙的防治研究具有重要意義。

1.2 民族地區(qū)防治認知功能損傷研究有待開展 腦卒中發(fā)生原因、涉及的危險因素和誘發(fā)因素、病后影響機體肢體功能和高級智能活動修復的因素復雜，其中地域因素是腦血管疾病和VD發(fā)生的重要特點之一。腦卒中發(fā)病存在特殊的地理分布格局和空間差異，氣候差異和環(huán)境因素均影響其發(fā)病，干燥、高寒、天氣劇變等都可增加腦卒中的發(fā)病概率。調查表明，腦卒中的發(fā)生隨季節(jié)變化呈明顯的周期性，冬季多于春、秋、夏季，如腦出血約2/3患者于寒冷季節(jié)發(fā)病，在1年中以1～2月份為高峰期，之后逐漸下降，7月份又出現小的發(fā)病高峰，認為與氣溫、濕度等氣象因素對發(fā)病與死亡的直接影響相關。此外，北方比南方寒冷季節(jié)長，相對溫度低，以此形成腦卒中的地理分布和季節(jié)分布特點，我國腦卒中發(fā)病率、患病率、死亡率的地理分布呈現由南方到北方從低到高的顯著特點〔4〕。由此可見，腦卒中發(fā)病存在特殊地理分布格局和空間差異，氣候差異和環(huán)境因素均影響其發(fā)病，使得VD發(fā)病率和嚴重程度增加?？梢哉J為，對干燥、高寒、天氣劇變等地域尤其要重視腦卒中VD的防治研究，比如對于地處北方的少數民族地區(qū)而言，社區(qū)居民慢性病患病率處于較高水平，腦卒中危險因素的低知曉率、低治療率和腦卒中的高發(fā)病率以及腦卒中后的低康復率，使得VD的后遺癥發(fā)病率居高不下，病后的認知功能減退直接影響腦卒中患者的生活質量〔5，6〕。

2 阻抑神經細胞凋亡有望成為民族醫(yī)藥防治腦卒中VD的重要途徑

2.1 遲發(fā)性神經元壞死是引起VD的重要病理改變 腦缺血引起的神經細胞受損是一個復雜的病理過程，干預其中某一環(huán)節(jié)或途徑的單一治療收效甚微。腦缺血損傷早期抑制神經細胞凋亡可減少腦缺血后遲發(fā)性神經元損傷，進一步阻止腦梗死范圍擴大、減輕腦組織受損。腦缺血后大約有80多個基因被誘導表達，這些基因編碼的蛋白質直接或間接地參與了腦缺血后神經元凋亡的調控。比如抑凋亡基因bcl-2的過度表達可減少神經元程序性細胞死亡，引起特定腦區(qū)內神經元數目的增多，其變化與缺血損傷后認知和行為學變化呈正相關，隨著bcl-2蛋白表達下降及細胞凋亡的增多，認知功能受損愈嚴重〔7〕。VD主要表現為學習記憶能力的降低，而海馬是學習記憶的重要結構，腦缺血再灌注(I/R)損傷后海馬區(qū)的神經細胞凋亡勢必對學習記憶功能產生重要的影響。利用Morris水迷宮技術對VD模型大鼠的空間學習記憶能力進行測試，發(fā)現I/R 720 h后大鼠仍存在學習記憶功能障礙，其機制可能是I/R損傷引起海馬神經細胞凋亡，從而導致海馬學習記憶功能障礙〔8〕。因此認為，腦缺血損傷后早期通過抑制神經細胞凋亡以干預遲發(fā)性神經元壞死是防治腦卒中VD認知功能障礙的重要途徑。

2.2 阻抑神經細胞凋亡可能是民族醫(yī)藥防治VD研究的重要途徑之一 中醫(yī)藥可通過調節(jié)腦缺血后細胞凋亡相關調控基因的表達而發(fā)揮阻抑神經細胞凋亡的作用，進而發(fā)揮神經細胞保護效應，防治腦卒中認知功能的損傷〔9～11〕。目前針對臨床上療效確切的中醫(yī)方藥在阻抑神經細胞凋亡方面的研究開展不少，但在中醫(yī)藥通過干預腦缺血早期神經細胞凋亡以阻止神經元細胞遲發(fā)性壞死，進而發(fā)揮防止和逆轉腦卒中認知功能障礙方面的研究相對較少。進一步分析和比較民族醫(yī)藥在相關領域的研究〔12～14〕，保護腦缺血損傷方面的研究少有報道。因此，認為有必要對民族醫(yī)藥在阻抑腦缺血神經細胞凋亡以保護腦組織受損的作用進行比較和評價，探明其作用特點和途徑，進而為民族醫(yī)藥在臨床腦梗死神經功能修復和認知功能障礙防治方面的選擇和應用提供依據。

3 挖掘民族地區(qū)特色醫(yī)藥資源用于重大疾病的防治，回族醫(yī)學專方專藥的研究將成為取得進展和突破的重要途徑

從世界史來看，中世紀的阿拉伯醫(yī)學可以說是當時西方醫(yī)學的頂峰，廣義的阿拉伯醫(yī)學是吸收了希臘、羅馬、波斯、印度以及北非、中亞諸文化中醫(yī)學的總匯，早在6、7世紀，穆罕默德就強調:“學問有兩類，一類是教義學，一類是醫(yī)學”，并且遺留下一些阿拉伯民間療法和方劑，被稱之為“先知的處方”。公元750年以后，興起的伊斯蘭文化吸收了希臘、羅馬、波斯、印度等文化的精華，在醫(yī)學領域出現了如拉齊和伊本·西那等具有世界影響的名醫(yī)，回族醫(yī)學著作《回回藥方》治療下頷關節(jié)脫臼復整，是最早見于公元前4世紀希臘希波克拉底的介紹，其中以抬高肢體減少出血的辦法，也是羅馬醫(yī)生蓋倫的方法。由此可見，回族醫(yī)學吸收了中世紀以來穆斯林國家的醫(yī)療精粹，從其外延來說，是中、阿文化交流反映在醫(yī)學上的融匯和精華。但是在民族醫(yī)藥的發(fā)展方面，回醫(yī)回藥的發(fā)展有待加強。寧夏作為回族自治區(qū)，在發(fā)展回醫(yī)回藥的戰(zhàn)略領域具有獨到優(yōu)勢。鑒于回族醫(yī)學在對人體生理和疾病的病理、病因方面具有較為成熟的理論認識，方劑自成體系，對專方專藥的奇特應用和療法，治療方法上除了以擦、貼、拓、搭、漬尤其嚏、嗽等施治外，還有塵藥、沙療、火針、熱水蒸浴、坐冷水降溫、咂血、放血、滴鼻、挑掐、烙療(封閉血管)、香料排液、傷口填藥藥吸簽刺，以及鋸鉆碎骨井挫平，使用灌腸袋、三角巾、止血帶、腰椎骨折枕墊，甚至以水涂抹以細查纖毫骨裂紋、以雞翎管為芯用紙搶墊鼻，從而使患者通氣以治療鼻骨骨折等記載。這些資源為進一步挖掘寧夏回族地區(qū)具有民族特色的醫(yī)藥資源用于重大疾病的防治，進而形成本地區(qū)具有回族特色的優(yōu)勢醫(yī)藥產品，無疑對回醫(yī)回藥的學術研究和開發(fā)應用具有雙重意義，其中開展回族醫(yī)學專方專藥的研究將成為取得進展和突破的重要途徑。此外，分析民族醫(yī)藥的特點和優(yōu)勢〔15，16〕，需要加強民族藥物的研究與開發(fā)，驗證回醫(yī)回藥制劑在重大疾病防治方面的療效，明確其量效關系，進一步研究其作用機制，應用新技術、探索新工藝以制備回族醫(yī)藥，使回醫(yī)回藥與其他民族藥物、中藥、西藥同步發(fā)展。因此，挖掘民族地區(qū)特色醫(yī)藥資源用于重大疾病的防治，進一步形成本地區(qū)具有民族特色的優(yōu)勢醫(yī)藥產品對民族醫(yī)藥的學術研究和開發(fā)應用具有雙重意義，回族醫(yī)學專方專藥的研究將成為取得進展和突破的重要途徑。

4 開展《回回藥方》中蜜煎菖蒲方改善腦卒中認知功能障礙的研究，可以為回族醫(yī)藥的制劑研發(fā)和臨床應用提供依據

《回回藥方》是一本在回族醫(yī)學史上占有重要地位的民族醫(yī)學專著，是融匯了阿拉伯醫(yī)學和祖國醫(yī)學的臨床學專著，成為歷史上回族醫(yī)學家對祖國醫(yī)學的一個重大貢獻〔17〕。《回回藥方》不僅臨床實用，而且涉及基礎醫(yī)學、醫(yī)學繼承與發(fā)展、方劑學、外科手術理論，甚至還涉及民族學和民俗學領域，頗據研究價值，應該組織相關專家對《回回藥方》開展多學科、多方位、多層面的研究，進一步有所選擇地應用于臨床和民族藥品的開發(fā)?！痘鼗厮幏健分袑δX卒中從病理生理、診治方藥均有記述，卷十二的《左癱右瘓》總論，已講到“頭是腦之集”，指明這種疾癥多在頭、手之筋(神經)，從而闡明了半身不遂的內在發(fā)病機制是出之于腦。記載治療腦卒中后遺癥“半身不遂、口眼歪斜”的方藥蜜煎菖蒲，提出本方具有“能去本身風濕，有能言快記”的作用，方中所用菖蒲考證為節(jié)菖蒲，具有化痰濁、開神竅、醒神志、強記性的功效，《神農本草經》謂:“菖蒲氣味辛溫無毒……開心竅，補五臟，通九竅，明耳目，出音聲”;陳士鐸《辨證錄》曾指出:“治呆無奇法，治痰即治呆”。在《回回藥方》中蜜煎菖蒲的炮制過程中，加入的番紅花(即書中所載“撒法郎”)具有“血中氣藥”的作用，可以活血化瘀，改善腦卒中后腦組織的血流，對于減輕腦卒中后VD認知功能障礙具有重要意義。但目前對《回回藥方》中專方專藥的挖掘研究少見報道，相關藥物的深入探索和開發(fā)研究有待加強。在藥物的炮制方面，蜜炙藥物是回醫(yī)回藥的又一特點，蜂蜜性平，生用則性偏涼，能清熱解毒;熱則性偏溫，以補脾氣、潤肺燥之力勝?！夺t(yī)學校正入門》指出:“蜜炙性溫，健脾胃和中……補三焦之氣”。蜂蜜是藥理作用明顯的特殊藥劑學輔料，且用量較大，蜜炙中藥可提高有效成分的析出以及改變中藥有效成分的體內藥動學過程〔18，19〕?；刈遽t(yī)藥中蜜炙藥材研究的深入探討和合理運用，必將對中藥的研發(fā)具有重要的可借鑒意義。根據《回回藥方》中蜜煎菖蒲具有減輕腦卒中后肢體半身不遂改善記憶和智能障礙的作用，但方中菖蒲和番紅花的用量及比例未作明確記載。因此，結合《回回藥方》中蜜煎菖蒲具有促進腦缺血損傷后神經功能修復和改善認知功能障礙的作用，建立一種接近于臨床上VD病人發(fā)病過程的動物模型，針對神經細胞凋亡是腦缺血損傷過程中的重要病理改變，從動物實驗入手，證實其作用和明確其配伍比例及量效關系，并從對腦缺血神經細胞凋亡的干預方面揭示其可能的作用機制，進而為回族醫(yī)藥的制劑研發(fā)和臨床應用提供依據。

1 王維治，羅祖明.神經病學〔M〕.北京:人民衛(wèi)生出版社，2002:253-5.

2 李 梨，周岐新，石京山.血管性癡呆研究概況〔J〕.中國老年學雜志，2005;25(10):1269.

3 張振馨，Zahner GE，Roman GC.中國北京、西安、上海和成都地區(qū)癡呆亞型患病率的研究〔J〕.中國現代神經疾病雜志，2005;5(3):156-7.

4 王維治.神經內科學〔M〕.北京:人民衛(wèi)生出版社，2004:76-81.

5 李吳萍，宋琦如，劉賓紅，等.銀川地區(qū)城市居民慢性病患病現狀及影響因素分析〔J〕.寧夏醫(yī)學院學報，2004;6(4):246-8.

6 劉 蘭，張青宏，馬俊花，等.銀川市城市社區(qū)老年人群健康狀況調查〔J〕.中國老年學雜志，2005;25(6):660-1.

7 Kahashi S，Saito T，Hisanaga S，et al.Tau phosphorylation by cyclin-dependent kinase5/p39during brain development reduces its affinity for microtubules〔J〕.J Biol Chem，2003;278(12):10506-15.

8 姜彩肖，張麗梅，杭景仙，等.血管性癡呆大鼠學習記憶障礙及發(fā)病機制〔J〕.中國老年學雜志，2009;29(8):1940-2.

9 楊文明，王時光，鮑遠程，等.智腦膠囊對血管性癡呆模型大鼠行為學及腦組織NO、ET、CGRP含量的影響〔J〕.中國實驗方劑學雜志，2008;14(1):29-32.

10 Wang T，Liu CZ，Yu JC，et al.Acupuncture protected cerebral multiinfarction rats from memory impairment by regulating the expression of apoptosis related genes Bcl-2 and Bax in hippocampus〔J〕.Physiol Behav，2009;96(1):155-61.

11 常明則，王新來，吳海琴，等.葛根素對血管性癡呆大鼠行為學及額葉細胞凋亡的影響〔J〕.卒中與神經疾病，2009;16(3):151-5.

12 趙麗莉，唐娜娜.對維吾爾民族醫(yī)藥知識產權保護的思考〔J〕.新疆財經大學學報，2009;3(1):63-6.

13 唐乾利.論民族醫(yī)藥研究開發(fā)的現狀與發(fā)展〔J〕.廣西中醫(yī)學院學報，2006;9(4):130-2.

14 于文濤，張一昕，吳中秋，等.補腎活血方對血管性癡呆小鼠行為學及腦海馬自由基代謝的影響〔J〕.中國老年學雜志，2009;29(6):1478-80.

15 楊利平.中藥現代化的思路與探索〔J〕.新中醫(yī)，2004;36(9):3-4.

16 朱佳卿.我國民族醫(yī)藥發(fā)展的機遇與挑戰(zhàn)〔J〕.中國中藥雜志，2008;33(24):2995-7.

17 宋 峴.《回回藥方》考釋〔M〕.北京:中華書局出版社，2007:165.

18 朱 偉，王學美.蜜炙中藥淺論〔J〕.天津中醫(yī)藥，2006;23(2):135-7.

19 王秀霞，陸 莘.“蜜炙甘緩難化增益元陽”淺見〔J〕.現代中西醫(yī)結合雜志，2006;15(2):162-5.