乳酸菌對腸道炎癥調控作用研究

張英春，王琳琳，馬放，張?zhí)m威

（哈爾濱工業(yè)大學a.食品科學與工程學院；b.市政環(huán)境工程學院，哈爾濱150090）

0 引言

腸炎又稱炎癥性腸?。↖BD），發(fā)病機制主要有：腸上皮細胞屏障功能障礙；腸道菌失衡；T細胞產生炎性因子不均衡以及固有免疫反應異常[1]。發(fā)病形式主要有潰瘍性結腸炎（UC）和克羅恩（CD）。

益生菌是一種具有生物活性的微生物，當其數(shù)量達到一定程度時，能夠為宿主提供健康效益[2]。乳酸桿菌作為益生菌的代表，指利用底物產生乳酸的一類無芽孢、革蘭氏陽性細菌[3]。部分乳酸菌具有激活吞噬細胞和自然殺傷細胞或抑制過度的非正常免疫反應功能[4]。乳酸桿菌調節(jié)腸道炎癥主要通過NF-κB和MAPKS信號途徑，還可以通過調控腸道菌群平衡和細菌定植等實現(xiàn)[5]。

本文將對具有腸道炎癥調控作用的乳酸菌及其調控機制進行闡述。

1 乳酸菌的腸道屏障功能在調節(jié)腸道炎癥中的作用

在健康的人體內，乳酸菌作為優(yōu)勢菌群，保持著數(shù)量和功能上的優(yōu)勢，其能夠通過占位、產代謝物等方式抑制致病菌的定植和吸附，增強乳酸菌與細胞間的信息交流，并以此維持腸道菌群的平衡，行使腸道的微生物屏障，達到調節(jié)腸道炎癥的作用[6]。

1.1 乳酸桿菌對腸道菌群平衡的調控

腸道微生物在IBD發(fā)病機制中作用顯著。人體腸道中有至少400種，1014個屬以上的微生物，是人類的主要微生物資源。在結腸中的細菌主要分為三類：厚壁菌、擬桿菌和變形桿菌。有研究表明，兒童IBD患者腸道微生物的豐富性和多樣性減少，特別是在CD患者中。對IBD的活組織檢查發(fā)現(xiàn)厚壁菌減少，擬桿菌增加。擬桿菌是一種致病菌，正常寄生于人和動物腸道、口腔、上呼吸道和生殖道。腸道內致病菌增多，分泌的腸毒素使腸上皮通透性增強，直接侵襲、損傷腸上皮細胞，某些過度生長的細菌影響腸上皮細胞的能量代謝，導致上皮細胞損傷，誘發(fā)腸道炎癥[7]。

Hiromis等研究表明雙歧桿菌對小鼠潰瘍性結腸炎（UC）具有抑制作用。以硫酸葡聚糖誘導大腸炎癥，尤其是盲腸。選取無菌小鼠中相關的從潰瘍性結腸炎患者體內分離出的擬桿菌屬中三株普通類桿菌（B.vulgatus strain）給小鼠喂食，以腸道內髓過氧化物酶的活性、潛隱血指數(shù)和免疫球蛋白（IgG）的透過率為指標來評價其炎癥表現(xiàn)。實驗發(fā)現(xiàn)，攝食普通擬桿菌和雙歧桿菌的小鼠炎癥的嚴重程度明顯降低。并且發(fā)現(xiàn)其與盲腸中琥珀酸的含量相關聯(lián)。從細菌學上看，普通擬桿菌的濃度顯著減少，同時在體外條件下，雙歧桿菌產生的成分對BV-A（B.vulgatus strain A）的抑制效果較BV-B（B.vulgatus strain B）更明顯[8]。這些結果表明DSS誘導的結腸炎的嚴重程度與普通擬桿菌緊密相關，雙歧桿菌能夠通過抑制普通擬桿菌的生長，從而調節(jié)腸道菌群的平衡，阻止腸道炎癥的惡化。

1.2 乳酸桿菌對腸道中病原菌粘附和定植的抑制作用

乳桿菌是一種重要腸道內原籍菌，能通過與腸上皮表面特異性的受體結合，有序地定植在腸上皮表面，構成有層次的厭氧菌菌膜，并與其他厭氧菌一起構成膜菌群。它們一方面起占位性保護作用，保護腸黏膜免受其他病原菌的黏附與入侵；另一方面通過產生有機酸，過氧化氫等其他物質抑制病原菌的黏附，生長和繁殖，從而發(fā)揮屏障效應。

白潔等以Caco-2細胞為模型，研究乳酸菌對大腸桿菌K88和鼠傷寒沙門氏菌的粘附性的抑制作用。通過競爭、排斥和置換實驗，發(fā)現(xiàn)乳酸桿菌對腸道上皮細胞的黏附率最高[9]。黏附是致病菌致病的第一步，如果能抑制病原菌對宿主細胞的黏附，即抑制了病原菌的致病作用。大多數(shù)乳桿菌的黏附借助于乳酸桿菌S層蛋白或脂質磷壁酸[10]。植物乳桿菌299v是通過表達甘露糖特異性黏附素而與宿主腸上皮發(fā)生黏附的[11]。Sun等實驗驗證了卷曲乳桿菌K313和K243的高黏附性和抗炎性。通過從雞腸中分離得到的兩株乳桿菌，用以處理用沙門氏菌H9812刺激的腸道上皮細胞，實驗發(fā)現(xiàn)兩株乳桿菌能夠抑制沙門氏菌的黏附，使促炎因子的轉錄水平降低[12]。另外，乳桿菌還能促進損傷的腸黏膜上皮的修復，防止致病菌在腸上皮細胞間移位。乳桿菌還能產生有機酸等降低pH值，通過營養(yǎng)競爭、占位、產生抑制毒素的代謝產物、合成有抗菌活性的細菌素、黏附定植以及形成膜菌群等，抑制致病菌或條件致病菌的生長，維持腸道固有菌群，保證溶菌酶、蛋白分解酶的分泌，從而保護了腸道生物屏障[1]。

2 乳酸桿菌通過調節(jié)腸道免疫功能調控腸道炎癥

乳酸菌在腸道中對粘膜和淋巴細胞均具有刺激作用，使免疫細胞大量增殖，激活腸道內的固有免疫系統(tǒng)和后天免疫系統(tǒng)。在多種信號通路調節(jié)下，如NF-κB和MAPK信號通路，激活免疫細胞，產生大量免疫因子，行使免疫調節(jié)功能，達到抵抗炎癥的目的。

2.1 乳酸桿菌通過NF-κB途徑調節(jié)腸道炎癥反應

NF-κB是轉錄因子家族成員，是細胞內重要的核轉錄因子，他在許多細胞刺激介導的細胞信息的轉錄調控中起核心作用，參與多種基因的表達和調控，是細胞激活的標志[13]。NF-κB的激活是腸道炎癥發(fā)病的重要環(huán)節(jié)[14]。

2.1.1 過氧物酶體增殖物激活受體-γ（PPARγ）介導的NF-κB途徑

PPAR-γ是核受體家族成員，主要有PPAR-γ1和PPAR-γ2兩種形式，其中腸道組織以γ2型為主，在上皮細胞、固有層巨噬細胞和淋巴細胞中均有表達[15]。UC和CD是與淋巴細胞Th2和Th1/Th17相關的兩種疾病。調節(jié)性淋巴細胞（Tregs，regulatory lymphocyres T）與Th17之間的非平衡性在IBD的調節(jié)過程中起到重要作用。在淋巴細胞中，PPAR-γ能影響CD4+CD25+FoxP3+對T細胞的調節(jié)，并且可以調控結腸中吸附分子的表達和誘使T細胞在腸粘膜位點聚集[16]，行使免疫功能。一些特定乳酸菌能提高小鼠體內過氧化氫酶的活性，進而調節(jié)過氧化酶體（PPAR-γ）降低環(huán)氧合酶-2（COX-2）的表達[17]。COX是催化花生四烯酸代謝為前列腺素（PG）和其他二十烷類的限速酶，其中COX-2可被多種炎性介質及細胞因子誘導，參與組織炎癥過程及細胞的分化增殖過程[18]，在結腸中參與UC及結腸癌的發(fā)病過程，使炎癥黏膜充血、水腫、分泌增加。也有其他研究顯示，PPAR-γ可以通過直接與NF-κBp50/p65亞基結合，形成轉錄抑制復合體或競爭協(xié)調活化因子，從而達到抑制腸道炎癥的作用[19]。

Jean等通過使用TNBS誘導的克羅恩疾病鼠科動物模型，對乳酸菌產生的過氧化氫酶和超氧化物歧化酶的抗炎作用進行測定。實驗中對TNBS誘導前后的小鼠分別喂食能產生過氧化氫酶或超氧化物歧化酶或不產生酶的干酪乳桿菌BL23。測定存活的動物活體重量、腸道形態(tài)學和組織學、酶的活性、肝臟的微生物轉移和腸液中因子的釋放。其中喂食能產生過氧化氫酶和超氧化物歧化酶乳酸菌的小鼠在最初的重量損失中表現(xiàn)出很快的恢復性，同時腸道中酶的活性有所增加[20]。實驗證明通過基因設計能夠產生抗氧化酶的菌能夠抵制或降低某些腸道病癥的嚴重性。

2.1.2 Toll受體介導的NF-κB途徑

Toll樣受體（TLRs）是具有相似結構的分子家族，主要表達于樹突狀細胞、單核巨噬細胞、B細胞、T細胞等免疫細胞，能夠識別PAMPS、DAMPS、壞死組織內生分子等，進而激活NF-κB釋放各種細胞因子，在機體識別和清除病原微生物、介導下游細胞因子產生、連接先天性和獲得性免疫中發(fā)揮重要作用[21]。

有研究表明，從朝鮮泡菜中分離得到的乳酸菌具有抑制細胞因子（TNF-α）表達的作用，通過脂多糖（LPS）刺激的腹膜噬菌體測定其抑制效果。在實驗測定中發(fā)現(xiàn)，當小鼠腹膜巨噬細胞受到LPS刺激時，植物乳桿菌CLP-0611能夠抑制炎性因子IL-1β和IL-6的產生，同時抑制NF-κB和AP1的表達。因此，利用該菌株對TNBS誘導的大腸炎小鼠進行改善治療實驗。以TNBS喂食小鼠能夠顯著的誘導結腸縮短并使髓過氧化酶的活性及宏觀指數(shù)發(fā)生改變。然后供給小鼠植物乳桿菌CLP-0611，發(fā)現(xiàn)TNBS導致的小

鼠體重損失、結腸縮短、髓過氧化酶活性、IPAK-1磷酸化、NF-κB和MAP激酶的激活及表達均有所下降。該菌株同時抑制了TNBS誘導的TNF-α，IL-1β和IL-6的表達[22]。在此研究的基礎上，將炎性因子及關鍵酶的表達與信號通路相關聯(lián)，可以得出結論，該菌株能夠抑制TLR-4引發(fā)的NF-κB和MAPK信號途徑，從而達到改善大腸炎的目的。

María等研究發(fā)現(xiàn)，在用TNF-α刺激HT-29細胞時，若細胞中有乳酸菌的存在，會發(fā)現(xiàn)IL-8的水平較無乳酸菌時低，這說明乳酸菌增強了腸上皮細胞對TNF-α的免疫反應。通過qRT-PCR測定TLR-2、TLR-4、TLR-9的mRNA水平，發(fā)現(xiàn)在含有乳酸菌的HT29細胞中，TLR-4的數(shù)量并未受到影響，而TLR-2和TLR-5有所增加[13]。此研究表明乳酸菌能夠調控腸道中Toll樣受體的表達，其在細胞表面的作用位點可能是TLR2/TLR5受體，進而激活細胞內NF-κB或MAPKs等途徑，因此調節(jié)炎性因子的釋放和Toll樣受體的表達對改善腸道炎癥具有重要作用。

謝超等研究發(fā)現(xiàn)副干酪乳桿菌（Lactobacillus paracasei）等能夠降低 LPS誘導的 IL-1β、TNF-α表達水平[23]，并能夠上調細胞TLR信號途徑降低巨噬細胞負調節(jié)因子（A20）、轉到抑制因子（SOCS1、SOCS3）、白介素受體關聯(lián)激酶（IRAK3）的mRNA水平，但不影響細胞膜的TLR4和CD14陽性百分率，同時能夠減弱LPS誘 導 炎 癥 因 子 的 釋 放[24]。 A20、SOCS1、SOCS3、IRAK3為TLR信號通路負調控因子，副干酪乳酸桿能夠上調這些因子的表達水平，進而抑制LPS刺激的單核巨噬細胞中炎性細胞因子的釋放[25]。A20屬于鋅指蛋白，是一種去泛素化的酶，它能夠抑制NF-κB的核轉位[26]。SOCS屬于細胞因子信號抑制物，當細胞因子與相應的受體結合時可能導致信號轉導的活化，而SOCS的存在會使JAK和STAT的磷酸化受阻。在潰瘍性結腸炎中，STAT3能在促炎細胞因子的作用下，通過STAT3信號轉導通路進一步激活T細胞的炎癥通路到炎癥[27]。

2.1.3 NOD2受體介導的NF-κB途徑

寡聚核苷酸結合域（NOD）蛋白是細胞凋亡蛋白酶激活因子1（APAF1）的組成部分[28]，大量的NOD蛋白能夠誘導NF-κB的核內定植和半胱天冬酶的活性[29]。近期的研究表明，NOD2是腸道炎癥疾病中起始細胞凋亡的胞內受體[30]，能夠激活CD4+T細胞中NF-κB通路。乳酸桿菌除了調節(jié)Toll樣受體外，可通過調節(jié)NOD2信號途徑調控細胞抗炎活性。NOD1/2蛋白為胞質內的模式識別受體，識別進入胞內的細菌細胞壁成分及其降解產物，介導NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號途徑。NOD2受體能識別ss-RNA和病毒基因組ssRNA，通過線粒體病毒信號蛋白（MAV）信號途徑激活干擾素調節(jié)因子3（IRF3）。盡管NOD1/2受體識別的病原菌存在差異，但均可感受細菌肽聚糖合成或降解過程中產生的細菌成分，導致同型CARD相互作用募集下游分子受體，進而作用于絲氨酸蛋白激酶2，然后與包含絲氨酸-蘇氨酸激酶的CARD直接結合，促發(fā)與調控子IKKr結合的K63泛素化，引起轉化生長因子B激活激酶1的激活。IKK的激活致NF-ΚB抑制子IκB的降解，而后NF-ΚB轉位入核內，使NF-ΚB依賴的靶基因轉錄促炎因子，如IL-6和TNF-α的基因等，通過級聯(lián)反應放大炎癥，最后達到抑制或清除病原菌的目的。

Li等的研究結果表明乳酸菌在一定程度上引發(fā)NOD2蛋白的表達，使嚴重的炎癥得到緩解。用乳酸菌預先處理HepG2細胞會使其對后續(xù)LPS的刺激敏感性下降。乳酸菌能夠減弱炎癥反應的機制是其能通過NOD2-NF-κB途徑誘導IL-10、抑制細胞信號1/3因子的產生和抑制過氧化物激活器產生過氧化物，進而交叉調節(jié)TLR4下游信號轉導。利用基因技術將NOD2基因敲除，再以乳酸菌處理，發(fā)現(xiàn)SOCS1/3的表達沒有改變及未發(fā)生NF-κ B的核易位，但促炎因子的水平有輕微提高。以上結果表明，在一定程度上，NOD2的敲除消除了細胞對LPS的耐受性，導致HepG2細胞產生嚴重炎性[31]。

Mei等研究了乳酸乳球菌（Lactococcus lactis）A17在小鼠體內的免疫活性。以卵清蛋白處理人的腸道上皮細胞，然后用A17進行處理，通過實時熒光定量PCR測定NOD的mRNA表達水平。研究發(fā)現(xiàn)，A17能夠降低NOD-1和NOD-2的mRNA表達水平。即A17能通過調節(jié)這種受體的表達，進而調節(jié)兩種受體介導的信號通路的表達，實現(xiàn)調節(jié)炎癥的作用[32]。

2.2 乳酸菌通過MAPKS途徑調控腸道炎癥反應

MAPK絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPKs）是細胞內的一類絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是控制促炎反應的關鍵信號分子，主要有三種形式，胞外信號相關激酶（ERK1/2），p38MAP Kinase（P38），c-JunNH2-terminal Kinase（JNK）[10]。MAPK通路是一個細胞內信號轉導通路，主要通過動物細胞內基因的轉錄和調控，進而影響細胞的增殖、凋亡、分化、轉化等生物學反應。該信號通路激活后，可調節(jié)TNF-α、IL-1，IL-6等炎性因子和IL-12等抗炎影子的生成，從而影響生物體內致炎因子和抗炎因素的平衡，決定炎癥的進程[33]。

Heeson等研究植物乳桿菌10hk2對鼠巨噬細胞RAW.264.7中抗炎因子的免疫調節(jié)作用。該菌株特定胞外代謝產物——分子量為8.7 kd的蛋白質片段，在LPS刺激的RAW264.7細胞中具有強的IL-10產生能力，并且能夠抑制LPS誘導的NF-kB的產生和抑制LPS誘導的I-kB及p38MAPK的磷酸化[34]。此外，我們確定了誘導產生的促炎因子的抑制方式?；诖隧椦芯康慕Y果，該菌株能夠作為一種媒介調控炎癥相關疾病。

Ji等研究了具有脂磷壁酸的乳酸菌對RAW264.7細胞炎癥的調控作用，結果顯示實驗用的4株乳酸菌中，p（Lactobacillus plantarum K8）、r（Lactobacillus rhamnosus）菌株的LTA能夠降低ERK、JNK和p38MAPK的磷酸化程度，d（Lactobacillus delbreukii）、s（Lactobacillus sakei K101）菌株的LTA是MAPK信號通路的強的激活劑，同時發(fā)現(xiàn)，由于不同LTA糖脂的結構中脂肪酸側

鏈的組成和長度不同，其對MAPK信號通路的激活能力也有所差異。具有激活作用的菌株，通過LTA誘導CREB調節(jié)TLR和MAPKS產生TNF-α和IL-10因子[10]。該實驗也進一步為特定乳酸菌株對腸道炎癥中的調控作用提供了依據(jù)，為腸炎的治療提供新的思路。

3 結束語

乳酸菌作為存在與人類體內的益生菌，其在調節(jié)機體胃腸道正常菌群、保持微生態(tài)平衡、提高食物消化率和抑制腸道內腐敗菌生長繁殖等方面具有重要作用，目前已廣泛的應用于輕工業(yè)、食品、醫(yī)藥等多個行業(yè)。近年來有大量的研究顯示乳酸菌在腸道炎癥的調節(jié)和抗腫瘤方面具有一定的功效。腸道炎癥的頻發(fā)使得尋找更加有效的治療方式迫在眉睫。乳酸菌對腸道炎癥的調控機制存在多種可能性，包括文中提到的調節(jié)腸道菌群平衡和利用免疫進行調節(jié)，也有研究表明乳酸菌對炎癥的調控做用具有很強的特異性。因此對腸道炎癥的發(fā)病機制以及乳酸菌對腸炎調控作用的其他機制還有待進一步的研究。

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