生理和病理狀態(tài)下宿主腸道菌對中藥代謝的研究進展

何男男， 戴 岳， 夏玉鳳*

（1.中國藥科大學中藥分析教研室，江蘇南京210009；2.中國藥科大學中藥藥理教研室，江蘇南京210009）

生理和病理狀態(tài)下宿主腸道菌對中藥代謝的研究進展

何男男1， 戴 岳2， 夏玉鳳1*

（1.中國藥科大學中藥分析教研室，江蘇南京210009；2.中國藥科大學中藥藥理教研室，江蘇南京210009）

腸道微生物是機體中 “被忽視的器官”，但與機體健康密切相關，近年來正成為研究的熱點。大部分中藥通過腸道菌的代謝而發(fā)揮作用，而腸道菌群也參與了多種疾病的發(fā)生發(fā)展過程。本文從腸道菌代謝的應用角度綜述生理和病理狀態(tài)下腸道菌群結構變化和對中藥的代謝研究，并對當前已取得的成果及尚存在的問題作出總結，為中藥多方向研究提供思路。

腸道菌群；炎性腸道疾病；糖尿病；中藥；代謝

中藥多以口服給藥，進入機體后不可避免地與腸道接觸，而中藥組分多為苷類化合物，經(jīng)腸道吸收差，但與腸道菌作用時間長，故多經(jīng)腸道菌代謝后進入血液而產生作用。宿主腸道菌對中藥成分的代謝依賴于菌群的種類、比例、產酶類型等，而腸道菌又受機體種屬、地域、生理狀態(tài)等因素的影響，即腸道菌代謝與機體的狀態(tài)密切相關。近年來，隨著人類對微生物組項目的開展，大量研究證明，腸道微生物參與多種疾病的發(fā)生發(fā)展過程，如肥胖、代謝性疾病、炎性腸道疾病等［1］。因此，中藥、腸道菌和疾病的相關性研究已經(jīng)提上日程。本文綜述了生理和病理狀態(tài)下宿主腸道菌結構變化及對中藥組分代謝的研究，為多方向開展中藥研究提供思路，并提出加強以疾病為導向的活性化合物的腸道菌體外篩選研究。

1 生理狀態(tài)下的宿主腸道菌代謝

宿主腸道內寄居著大量的微生物，它們種類繁多，與機體相互依存，構成最龐大、最復雜的腸道微生態(tài)系統(tǒng)。根據(jù)腸道菌群和宿主的關系，可將腸道菌分為：①正常菌群，與宿主長期共存，正常情況下有益無害，且為機體所必需，但在病理狀態(tài)下數(shù)量會異常變化，可能會參與疾病的發(fā)生發(fā)展過程，如大腸桿菌和腸球菌。②過路菌群，在腸道長期定植的機會小、數(shù)量少，一旦數(shù)量超出正常范圍可能誘發(fā)宿主疾病，如假單胞菌和變形桿菌。同一種屬宿主腸道菌群的主要類別基本相似，但不同個體間菌群的主要種類和組成比例存在很大差異，它們受宿主性別、年齡、地域、飲食習慣、生理狀況等因素［2-5］的影響。

腸道菌在與機體共生的過程中，一方面能夠產生大量的代謝酶 （如水解酶、裂解酶、轉移酶和氧化還原酶等）直接參與宿主的物質代謝，而另一方面，還能通過宿主-腸道菌相互作用，如改變宿主的基因表達或代謝能力，間接影響外源性物質代謝［6］，包括對中藥的代謝。大部分中藥成分經(jīng)腸道菌作用后，易于經(jīng)腸道吸收進入血液或進一步代謝成其他產物，從而對機體產生作用。近年來，相關學者對中藥的腸道菌代謝開展了大量研究，取得了較大進展，并已總結出了一些規(guī)律。下面將從腸道菌代謝研究的應用角度進行闡述。

1.1 預測中藥組分在機體內的代謝過程和藥效物質基礎吳帥等［7］通過人源腸道菌研究 “通脈方”各組分的轉化，發(fā)現(xiàn)該方中苷類成分多經(jīng)水解后生成相應的苷元或糖基較少的化合物。由此說明，苷類化合物多為 “前藥”，在體內經(jīng)腸道菌作用后極性降低，易于進入血液而發(fā)揮藥效作用，這為中藥復方成分效應物質基礎的發(fā)現(xiàn)策略提供了依據(jù)。

人參的藥用活性主要來源于其皂苷類成分［8］，但該類成分本身的體外生物活性和體內血藥濃度均不高，且在肝臟內基本不代謝，主要是在腸道中水解后產生藥效活性［9］。大量研究表明，人參皂苷代謝物的生物活性大多高于人參皂苷本身。如人參皂苷Rg3可經(jīng)人源腸道菌代謝產生Rh2，進一步對其代謝產物和本身進行抗腫瘤作用比較，結果發(fā)現(xiàn)，前者的活性遠高于后者［10］。

大豆苷元、染料木素和葛根素是豆科植物中含量豐富的異黃酮類成分。其中，大豆苷元可被腸道菌代謝而生成雌馬酚［11］，在癌癥模型實驗中，雌馬酚具有比大豆苷元更強的抗癌活性［12-13］，但僅有1/3的人能將大豆苷元代謝成雌馬酚［14］，表明具有個體差異性。染料木素是大豆苷元5位上含羥基的化合物，與大豆苷元腸道菌代謝途徑類似，生成5-OH-雌馬酚等成分［11］。然而，染料木素經(jīng)腸道菌代謝后會失去活性［15］。葛根素是大豆苷元8位上含C糖苷的化合物，難以被酸水解，但可在大鼠體內或人腸道的內生菌懸浮液中發(fā)生C糖苷鍵斷裂，進而產生雌馬酚［16-17］。Jin等［17］聯(lián)合使用從人新鮮糞便中分離出的單菌株PUE和DZE，提高了C-糖苷的轉化效率，不僅使葛根素產生了雌馬酚，也為利用腸道菌代謝開發(fā)新藥提供了有力依據(jù)。

1.2 探索腸道菌誘導的中藥毒理作用 大多數(shù)中藥通過腸道菌代謝而產生新的物質，這些物質作用于機體，既可以發(fā)揮藥效作用，也可能產生毒副作用，如苦杏仁苷、蘇鐵苷及馬兜鈴酸均可經(jīng)腸道菌代謝致毒。朱砂是傳統(tǒng)的礦物類藥材，臨床上作為鎮(zhèn)靜藥使用，但因其含有96%以上的α-HgS而飽受爭議。Liu等［18］認為，朱砂的藥用毒性可能是由于腸道菌將其轉化成具高神經(jīng)毒性的MeHg。Zhou等［19］通過人腸道菌體外代謝研究發(fā)現(xiàn)，朱砂經(jīng)腸道菌作用后，產生多聚硫化汞，而非MeHg，而它并非是朱砂在體內的毒性物質基礎。

利用腸道菌的代謝，研究化合物本身及其代謝產物的毒理作用，可更快地提供中藥毒理學信息。Khnanl等［20-22］建立了腸道菌代謝-哺乳動物細胞毒性體系，很快發(fā)現(xiàn)了熊果苷和京尼平苷經(jīng)腸道菌代謝后會增強對人肝癌HepG2細胞的毒性，而黃芩苷經(jīng)代謝后對其毒性則降低。

1.3 探索中藥復方藥物的配方原理 戊己丸是治療腸易激綜合征、消化道潰瘍等腸道疾病的常用方劑，其組成藥物為黃連、土炒白芍和制吳茱萸，其中黃連為君藥，白芍為臣藥，吳茱萸為佐藥。門薇等［23］從腸道菌對藥物本身代謝的角度來探究戊己丸的組成原理，結果發(fā)現(xiàn)，當主要成分黃連生物堿代謝較慢時，復方配伍中的土炒白芍在加快其代謝中發(fā)揮了重要作用，同時還能起到 “止瀉痢”和 “補脾胃”的作用；當這些成分代謝較快時，復方配伍中的制吳茱萸則能減緩其代謝速度，延長其在腸道中的停留時間，使其充分發(fā)揮 “止瀉抗炎”的作用。

桔梗湯由桔梗和甘草兩味中藥組成，是治療咽喉痛的基本方，主要活性成分為桔梗皂苷和甘草皂苷［24］。桔梗-甘草藥對互相配伍后，桔梗皂苷和甘草皂苷的時間曲線下面積 （AUC）均呈現(xiàn)出不同程度的增加。鄒葭霜等［25］從腸道菌代謝的角度闡明，兩種皂苷類成分可競爭性抑制β-D-葡萄糖苷酶，從而降低桔梗湯有效成分的代謝，增加其生物利用度，達到協(xié)同增效目的。

1.4 探索藥物—藥物相互作用 異源性藥物接觸機體腸道菌后，多對腸道微生態(tài) （包括腸道菌結構和腸道菌代謝酶等）產生一定的影響。當不同的藥物共同作用于腸道菌后，每一種藥物導致的腸道微生態(tài)變化也將會影響其他藥物的代謝，從而產生藥物-藥物相互作用，因此腸道菌代謝體系可以用于這一作用的研究。Ching等［26］研究發(fā)現(xiàn)，蜂蜜可促使兔子腸道菌將甘草酸代謝為甘草次酸，促進甘草酸的吸收，加強甘草作用。何菊秀等［27-28］報道，芍藥甘草湯和抗生素合用時，抗生素會影響芍藥苷和甘草酸代謝產物的吸收和進入血液。因此在臨床用藥時，芍藥甘草湯應避免和大量抗生素合用。另外，不同飲食可明顯影響腸道菌群的組成和產酶活性，如高蛋白飲食使梭狀芽孢桿菌增加，而脂肪性飲食則表現(xiàn)為糞便中葡萄糖醛酸苷酶活性增高。由此表明，不同飲食可能也會影響經(jīng)腸道代謝的藥物發(fā)揮作用，而且這方面的研究能為疾病患者合理膳食及臨床合理用藥提供依據(jù)。

腸道菌群對口服中藥具有廣泛的代謝作用，甚至是中藥組分在體內產生功效的關鍵因素。因此，應廣泛開展對腸道菌的研究。中藥種類繁多，成分復雜，因此在開展腸道菌研究的同時，也需配合其他技術，從多種角度共同研究中藥用藥的機理。孫娥等［29］經(jīng)過多年對淫羊藿和其他中藥炮制機理的研究實踐，構建了 “化學成分變化-生物轉化-體內外代謝-腸吸收轉運-藥動學結合藥效學-藥效機制”的創(chuàng)新研究模式，為中藥炮制機理的深入研究提供了系統(tǒng)的思路。

2 病理狀態(tài)下宿主腸道菌及其代謝

正常情況下，腸道菌群、宿主和外環(huán)境保持著相對平衡的狀態(tài)，用以維持機體的健康，但一旦這種平衡被打破，機體的健康就會受到威脅。許多疾病 （如代謝性疾病、免疫性疾病、過敏性疾病等）在發(fā)生發(fā)展過程中都伴隨著腸道菌群的失調，包括定植部位、種類、數(shù)量和生物學特性上的異常變化等［30］，而腸道菌群的失調又會導致宿主體內物質代謝等發(fā)生變化，下面將以炎性腸道疾病和糖尿病為例進行闡述。

2.1 炎性腸道疾病 近年來，炎性腸道疾?。↖nflammatory bowel disease，IBD），如潰瘍性結腸炎（Ulcerative colitis，UC）、克羅恩?。–rohn's disease）等的發(fā)病率越來越高，但其具體發(fā)病機制尚不明確。Stecher等［31］提出兩種假說：①黏膜免疫系統(tǒng)功能障礙導致其對正常菌群過度的免疫反應。②腸道菌群組成改變及黏膜屏障破壞引起正常黏膜免疫系統(tǒng)的病理反應。任科雨等［32］研究實驗性結腸炎小鼠腸道菌群的變化與實驗性結腸炎的關系，結果發(fā)現(xiàn)，與正常對照組相比，模型小鼠腸道菌群的多樣性明顯減少，各腸道菌屬間比例失調，推測可能參與了結腸炎的產生或加重過程。Larrosa等［33］利用大鼠結腸炎模型研究石榴提取物（PE）及其腸道菌代謝產物尿石酸A（UROA）的抗炎活性。正常大鼠建立結腸炎模型后，雙歧桿菌數(shù)減少，大腸桿菌、腸桿菌和總需氧菌數(shù)均增加。而PE組和UROA組均能降低炎癥因子的表達，并調整建立結腸炎模型造成的腸道菌群失調。同時，UROA組還能維持結腸的正常構造。另外，與僅灌服藥物組相比，UROA組糞便提取物中代謝物含量產生一定的差異，但變化并不明顯，因此UROA可能仍是PE在正常機體中代謝物中抗炎活性最強的化合物。建模后，PE組糞便提取物中UROA的產生被明顯抑制，但出現(xiàn)了鞣花酸成分，故PE的抗炎活性可能源于未被代謝的鞣花單寧類成分和少量的腸道菌代謝產物UROA。

2.2 糖尿病 糖尿病是一種內分泌系統(tǒng)代謝紊亂性疾病，主要表現(xiàn)為胰島素分泌缺陷或作用障礙等而導致的高血糖癥。它可分為兩種類型：Ⅰ型糖尿?。╰ype 1 diabetes）為胰島素依賴性；Ⅱ型糖尿?。╰ype 2 diabetes）為非胰島素依賴性，90%以上的患者屬于Ⅱ型糖尿病。Soyucen等［34］報道，與健康者相比，Ⅰ型糖尿病兒童患者腸道中雙歧桿菌數(shù)量較低，但白色念珠菌和腸桿菌數(shù)量較高，這種腸道菌群結構的變化打破了腸道微生態(tài)的平衡，可能是Ⅰ型糖尿病誘發(fā)因素之一。我國華大基因研究院等單位［35］共同完成了腸道微生物與Ⅱ型糖尿病的宏基因組關聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)Ⅱ型糖尿病患者均有中等程度的腸道微生態(tài)紊亂，產丁酸細菌種類缺乏，且一些條件致病菌數(shù)量增加。Larsen等［36］研究發(fā)現(xiàn)，Ⅱ型糖尿病患者腸道內厚壁菌門和梭桿菌門的比例下降，而擬桿菌門與厚壁菌門的比例上升，同時變形桿菌數(shù)量也大幅度增加。另外，擬桿菌門與厚壁菌門的比例及變形桿菌的含量均與血糖濃度呈正相關。Xu等［37］對比研究Ⅱ型糖尿病模型和正常小鼠腸道菌對黃芩提取物的體外代謝，結果表明，模型組代謝物黃芩素的含有量明顯高于正常組，且代謝物木蝴蝶素A僅存在于模型組，而且正常組還產生了氫化和甲基化的黃芩苷代謝物。由此可知，正常組和模型組小鼠腸道菌對黃芩提取物的代謝有一定差異，模型組腸道菌代謝產生小極性的黃芩素，促進吸收進入血液發(fā)揮藥效。

在一些疾病發(fā)生發(fā)展的過程中，機體腸道微生物紊亂，伴隨著菌群種類、數(shù)量等變化，而這些變化也將導致藥物在機體內的代謝情況發(fā)生變化。與生理狀態(tài)下相比，中藥在病理狀態(tài)下的代謝變化可能會更明確地反映其在體內作用的物質基礎，但目前這方面研究較少。當腸道菌紊亂狀態(tài)恢復后，病情可能會減輕或痊愈，很多學者也基于此開展中藥對腸道菌群的作用研究，擴大中藥的應用范圍。隨著宏基因組學、代謝組學等技術的發(fā)展，他們還開展了腸道菌與機體的共代謝研究來考察疾病發(fā)生的機制，以便快速制定出合適而有效的治療策略［38］。

3 總結

隨著微生物學技術的發(fā)展及對中藥體內作用的深入研究，越來越多的研究者發(fā)現(xiàn)腸道菌群代謝對中藥研究的重要意義。目前已取得的成果有：①利用腸道菌代謝，預測不同種類中藥組分在體內代謝的規(guī)律及效應物質基礎；②利用腸道菌代謝，簡化對中藥復方物質基礎的發(fā)現(xiàn)及配伍機理的探究；③利用腸道菌代謝，研究藥物-藥物相互作用，一方面指導疾病患者合理膳食，另一方面指導臨床合理用藥；④開發(fā)微生態(tài)制劑，利用有益微生物的發(fā)酵作用，提高患者對中藥的生物利用度，同時減少個體間代謝的差異性，另外微生態(tài)生物制劑還具有保健作用。

盡管腸道菌代謝技術為中藥研究提供了開闊的思路，但也具有局限性，需要研究人員考慮和解決：①實驗中建立的腸道菌代謝模型存在種屬差異性、個體差異性以及體內體外不相關性；②腸道菌在藥物體內代謝的貢獻程度、何種菌參與及如何參與大多不明確；③藥物分子在體內作用的機制還有待深入研究。

藥物是針對疾病來設計的，而病理環(huán)境是藥物在機體內發(fā)揮作用的真正場所。因此中藥的研究應該建立在疾病模型的基礎上，比較生理和病理狀態(tài)下藥物在機體中的變化，以明確疾病對藥物作用過程的影響，進而探索藥物治療疾病的機制，但目前對這方面的研究尚不夠深入。隨著微生物轉化技術的發(fā)展，建立以疾病為導向的活性化合物的腸道菌群體外篩選體系，也將大大加速新藥的開發(fā)。

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R969.1

：A

：1001-1528（2015）07-1553-04

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.07.034

2015-01-18

國家自然科學基金項目 （81173631；81374038）；江蘇省教育廳 “青藍工程”資助項目 （蘇教師 ［2014］23號）

何男男（1991—），女，碩士，研究方向為中藥成分體內分析研究。E-mail：wushuangcmc@sina.com

*通信作者：夏玉鳳 （1967—），女，博士，副研究員，碩士生導師，研究方向為中藥活性成分與質量標準。Tel： （025）83271400，E-mail：yfxiacpu@126.com