自身免疫性糖尿病與自身免疫性甲狀腺疾病中易感基因相關(guān)研究進(jìn)展

范馨月 張 川 劉 煜 (吉林大學(xué)第二醫(yī)院，吉林 長春 130041)

自身免疫性糖尿病〔如1型糖尿病(T1DM)〕目前認(rèn)為是一種由T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)，繼而出現(xiàn)胰島β細(xì)胞大量被破壞，而自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)主要包括Graves病、橋本氏甲狀腺炎等相關(guān)甲狀腺結(jié)構(gòu)，其主要是由自身免疫紊亂導(dǎo)致的甲狀腺疾病，患者血中可檢出針對甲狀腺抗原的自身抗體，主要包括甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺微粒體抗體等。目前已知T1DM存在多個基因突變位點參與發(fā)病，其中以人類白細(xì)胞抗原(HLA)基因中DQ位點多態(tài)性關(guān)系最為密切，2型糖尿病中也已發(fā)現(xiàn)多種明確的基因突變。同時，自身免疫性甲狀腺疾病(如Graves病，橋本氏甲狀腺炎等)存在遺傳傾向，提示可能與基因突變有關(guān)。近年來研究表明，患有自身免疫性糖尿病的患者同時合并有甲狀腺疾病的臨床發(fā)病率逐年升高，而國外研究表明，當(dāng)T1DM患者同時合并有其他自身免疫性疾病時，其發(fā)病率和死亡率均呈明顯升高的趨勢〔1〕。目前，各種與基因及抗體的相關(guān)研究廣泛開展，以下是與自身免疫性疾病相關(guān)的多態(tài)性基因。

1 白介素(IL)-21基因

IL－21是近年來發(fā)現(xiàn)和關(guān)注的一個四螺旋的細(xì)胞因子，與IL－2、IL－4 和 IL－15 具有高度同源性，具有多效性〔2〕。IL－21 和IL－21R 分別位于人染色體4q26－27 和16p11，其中 IL－21 主要由CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生，其具有多種功能，包括促進(jìn)B細(xì)胞分化為記憶細(xì)胞和漿細(xì)胞，促進(jìn)T細(xì)胞增殖以及增強自然殺傷細(xì)胞的活性。Th171細(xì)胞參與細(xì)胞外抗病原體的免疫反應(yīng)，可分泌IL－17、IL-17F、IL-22和IL-21。相關(guān)研究表明，IL-21及IL-21R與許多自身免疫性疾病有關(guān)。

目前國外的相關(guān)研究表明在橋本氏甲狀腺炎患者外周血中，Th17細(xì)胞的百分比是明顯升高的〔3〕，同時發(fā)現(xiàn)，IL-21和IL-21R的基因多態(tài)性可提高自身免疫性甲狀腺疾病的風(fēng)險〔4〕。也有研究表明KIAA1109/Tenr/IL-2/IL-21基因內(nèi)含有一個大小約480 kb的基因片段，是克羅恩病患者一個強大的遺傳因素，而這個基因位點同時也是T1DM的風(fēng)險位點〔5〕。

除了自身免疫性糖尿病和自身免疫性甲狀腺疾病外，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎所致的滑膜炎患者外周血及滑膜液白細(xì)胞中IL-21R是過表達(dá)的〔6〕。在關(guān)于干燥綜合征的相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，紅細(xì)胞沉降率及球蛋白水平較高的干燥綜合征患者的血清IL-21水平是明顯升高的〔7〕。其他自身免疫性疾病，如幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、銀屑病及銀屑性關(guān)節(jié)炎〔8，9〕也被陸續(xù)證實與IL-2/IL-21基因有關(guān)。同時，研究發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中IL-21等位基因rs907715和rs2221903與對照組相比有統(tǒng)計學(xué)意義〔10〕。但目前對于IL-21及IL-21R基因多態(tài)性在自身免疫性疾病中的表達(dá)無系統(tǒng)、完善的研究。

2 IL-23基因

IL-23基因?qū)儆贗L-12家族，主要由樹突細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，其主要作用為激活并調(diào)節(jié)T細(xì)胞所誘導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)和慢性炎癥反應(yīng)，并參與維持Th17細(xì)胞存活、增殖和功能發(fā)揮的過程，可由IL-12p40亞單位和IL-23p19亞單位通過二硫鍵形成的異二聚體分子，通過結(jié)合T細(xì)胞表面上的受體復(fù)合物激活STAT1、STAT3及STAT4信號通路，誘導(dǎo)IL-10和干擾素(IFN)-γ的產(chǎn)生〔11〕，其具體作用過程為IL-23與IL-23R結(jié)合后激活STAT3信號，繼而激活Th17細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子RORγt，促使記憶性T淋巴細(xì)胞向Th17細(xì)胞分化，誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞產(chǎn)生，從而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和自身免疫性疾病的發(fā)生和發(fā)展〔12〕。

目前已明確IL-23/IL-17軸在炎癥反應(yīng)及自身免疫疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用，強直性脊柱炎患者的外周血單核細(xì)胞的上清液中IL-23與IL-17水平均明顯高于對照組〔13〕，銀屑病患者的皮膚組織內(nèi)IL-23基因的表達(dá)是明顯增高的，而高表達(dá)的IL-23與患者的皮損面積相關(guān)。

許多學(xué)者〔14〕研究發(fā)現(xiàn)，IL-23在過敏性腦炎的形成過程中中起著極為重要的作用。近日，相關(guān)研究表明IL-23/IL-17軸可能參與自身免疫性甲狀腺疾病(Graves病，橋本氏甲狀腺炎)的發(fā)病，并在Graves病的發(fā)病機制中起了重要作用〔15〕。以上均表明IL-23在自身免疫性疾病的發(fā)生和發(fā)展中起著重要的作用。

國外學(xué)者利用RAG-/-小鼠體內(nèi)植入CD4+T細(xì)胞，誘導(dǎo)小鼠出現(xiàn)慢性結(jié)腸炎，在對結(jié)腸黏膜的固有層進(jìn)行分析時發(fā)現(xiàn)組織內(nèi)樹突細(xì)胞可表達(dá)高水平的IL-23p19，提示IL-23在Th1介導(dǎo)的炎癥性腸病(包括克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎等)中可能起到了重要的抗炎作用〔11，16〕。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡的患者外周血樹突細(xì)胞中，IL-6和IL-13的表達(dá)是明顯高于對照組的。但目前，關(guān)于IL-23和自身免疫性糖尿病的相關(guān)研究較少。

3 COG-6基因

寡聚高爾基復(fù)合體(COG)屬于蛋白化合物中CATCHR家族，存在于包括從酵母菌到人類的所有真核生物細(xì)胞的高爾基體及囊泡內(nèi)。寡聚高爾基復(fù)合體包括8種亞型，命名為COG 1～8，這8種亞型又被分為兩個亞群:A組(包括COG1～4)以及B組(包括COG5～8)〔17〕。其中 COG-6位于染色體13q14，11，RT-PCR分析其在腦(尤其是杏仁核和小腦)和卵巢中有微量的表達(dá)，而在其他組織中無表達(dá)。COG-6蛋白主要由653個氨基酸組成，在其N'末端存在一個螺旋結(jié)構(gòu)，用以與其他蛋白相結(jié)合。

最新的國內(nèi)外研究表明，銀屑病和銀屑病性關(guān)節(jié)炎的患者較對照組有更高的COG-6基因表達(dá)。同時，COG-6與幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展有關(guān)〔18〕。

因此，考慮COG-6基因可能與自身免疫性疾病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，但目前關(guān)于COG-6與其他自身免疫性疾病如AITD(Graves病、橋本氏甲狀腺炎等)、自身免疫性糖尿病、炎癥性腸病(克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎等)的相關(guān)報道較少。

4 展望

臨床上發(fā)現(xiàn)糖尿病同時合并有甲狀腺疾病的發(fā)生率逐年上升，治療過程中，甲狀腺疾病與糖尿病合并出現(xiàn)后癥狀會相互影響，繼而直接影響患者的預(yù)后，目前國內(nèi)外進(jìn)行了大量的研究，從抗體、基因、發(fā)病機制等各個層面闡述了二者的相互聯(lián)系?？紤]自身免疫性糖尿病與自身免疫性甲狀腺疾病均屬于自身免疫性疾病，未來可以從基因?qū)用姘l(fā)現(xiàn)二者的相關(guān)性，繼而提供一個自身免疫性疾病治療的新靶點。

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