Muller細(xì)胞與糖尿病視網(wǎng)膜病變關(guān)系的研究進(jìn)展

Muller細(xì)胞與糖尿病視網(wǎng)膜病變關(guān)系的研究進(jìn)展

陳晶王華1李強(qiáng)翔

(湖南省老年醫(yī)院,湖南長沙410016)

關(guān)鍵詞〔〕糖尿病視網(wǎng)膜病變；Muller細(xì)胞

中圖分類號〔〕R587.1〔文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A〔

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81170823)；湖南省高層次衛(wèi)生人才“225”工程培養(yǎng)項(xiàng)目資助;湖南省中醫(yī)藥科研計(jì)劃(21341)；中國博士后科學(xué)基金第53批面上資助(2013M531788)；湖南省衛(wèi)生廳科研計(jì)劃課題(C2012-038)；湖南省自然科學(xué)基金(12jj5047)

通訊作者：李強(qiáng)翔(1970-)，男，博士后，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事糖尿病研究。

1中南大學(xué)湘雅醫(yī)院眼科

第一作者：陳晶(1988-)，女，在讀碩士，主要從事糖尿病研究。

糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是糖尿病微血管病變中最為常見的一種并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為視力進(jìn)行性損害。其早期病理特征是微血管功能改變，視網(wǎng)膜血管擴(kuò)張；晚期則為新生血管破裂出血，玻璃體完整性喪失。目前，DR發(fā)生的確切機(jī)制尚不明確。近年來，有很多研究認(rèn)為，DR的發(fā)生與Muller細(xì)胞有著密切的關(guān)系。下面就Muller細(xì)胞與DR的關(guān)系進(jìn)行總結(jié)。

1Muller細(xì)胞的分布與功能

Muller細(xì)胞是一種神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，貫穿視網(wǎng)膜內(nèi)界膜與外界膜之間。鄭宏華〔1〕發(fā)現(xiàn)，Muller細(xì)胞在視網(wǎng)膜各象限中分布較均勻，但各層分布差異性顯著，大小形態(tài)較為一致，主要集中在內(nèi)網(wǎng)狀層、內(nèi)核層及節(jié)細(xì)胞和神經(jīng)纖維層，而視網(wǎng)膜細(xì)胞內(nèi)的線粒體分布則與Muller細(xì)胞分布趨勢相一致，表明Muller細(xì)胞為視網(wǎng)膜細(xì)胞的重要組成部分，由于葡萄糖主要通過線粒體供給能量，因此認(rèn)為神經(jīng)元細(xì)胞供能來源大部分由Muller細(xì)胞提供〔2〕。另有研究顯示，在胚胎期，鼠視網(wǎng)膜細(xì)胞的發(fā)育時(shí)間與Muller細(xì)胞發(fā)育的時(shí)間相一致，且在神經(jīng)元晚期發(fā)育階段中形成以Muller細(xì)胞為中心的柱狀結(jié)構(gòu)，從而提供穩(wěn)定的支架，為視覺形成奠定基礎(chǔ)〔3〕。近10年來的研究表明，Muller細(xì)胞不管是在形態(tài)上還是在功能上都表現(xiàn)有視網(wǎng)膜干細(xì)胞潛能，就哺乳動物而言，視網(wǎng)膜受到損傷后，Muller細(xì)胞的去分化及再增殖能力相對有限，需要一些生長因子、轉(zhuǎn)錄因子、細(xì)胞外基質(zhì)等的參與，而這些因子通過特定的信號通路來完成，目前機(jī)制尚不明確〔4～8〕。總之，Muller細(xì)胞不僅是視網(wǎng)膜的支架，并且對神經(jīng)細(xì)胞起到營養(yǎng)、支持、絕緣等保護(hù)作用。

2Muller細(xì)胞與DR

糖尿病會導(dǎo)致糖脂代謝異常，而高糖高脂、高胰島素等會進(jìn)一步加速糖尿病血管病變的發(fā)展。王心蕊等〔9〕發(fā)現(xiàn)Muller細(xì)胞形態(tài)改變，線粒體等細(xì)胞器受到損傷，Muller細(xì)胞功能下降；另有研究發(fā)現(xiàn)，長期暴露于高濃度游離脂肪酸中的INS-1細(xì)胞、人血管內(nèi)皮細(xì)胞，其增殖受到明顯抑制〔10〕，由此可推測：長期高脂可損傷視網(wǎng)膜Muller細(xì)胞，使其增殖受到抑制，不能完成修復(fù)功能，而導(dǎo)致DR。此外，在應(yīng)用胰島素早期，胰島素可能通過激活 Muller細(xì)胞的K+通道，引起周細(xì)胞收縮，減少血流，從而促進(jìn)DR進(jìn)展〔11〕。有實(shí)驗(yàn)研究觀察到，糖尿病早期Muller細(xì)胞核已發(fā)生改變，先于視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞〔12〕。因此，探討糖尿病視網(wǎng)膜Muller細(xì)胞發(fā)病機(jī)制具有早期診斷、治療的重大意義，而視網(wǎng)膜Muller細(xì)胞功能改變累及至DR主要與下列因素密切相關(guān)。

2.1谷氨酸的積累視網(wǎng)膜Muller細(xì)胞是唯一能合成谷氨酰胺合成酶(GS)的視網(wǎng)膜細(xì)胞，并對谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(主要是GLAST)有著高親和力，通過將谷氨酸逆濃度差由細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)，由細(xì)胞內(nèi)的GS將其轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺，谷氨酰胺又被輸送給神經(jīng)細(xì)胞重新合成谷氨酸，從而消除高濃度谷氨酸對神經(jīng)毒性。高糖、缺血缺氧、高游離脂肪酸時(shí)，Muller細(xì)胞形態(tài)改變，血-視網(wǎng)膜屏障(BRB)受到損害，從而使谷氨酸滲漏到細(xì)胞間質(zhì)；GLAST蛋白及mRNA表達(dá)減少，功能活化受到抑制，使其逆濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)谷氨酸過程受阻，谷氨酰胺合成減少；通過激活c-jun基因，下調(diào) GS蛋白及mRNA表達(dá)，使得 GS生成減少，谷氨酸代謝下降。上述導(dǎo)致谷氨酸積累，而高濃度谷氨酸使谷氨酸受體(尤其是NMDA受體)功能過度活躍，Na+、Ca2+內(nèi)流過多引起膜內(nèi)外離子失衡，從而激活神經(jīng)毒性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，最終導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞非正常凋亡。

2.2血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的分泌增加目前，很多研究表明VEGF受多種因素調(diào)節(jié)參與DR新生血管的形成，主要由視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮、視網(wǎng)膜色素上皮、周細(xì)胞、Muller細(xì)胞及神經(jīng)節(jié)細(xì)胞合成與分泌。有研究觀察到〔13〕，DR早期VEGF蛋白及VEGF mRNA表達(dá)、Muller細(xì)胞分泌的VEGF含量都明顯增高，并且呈時(shí)間依賴性，而VEGF的增高引起毛細(xì)血管通透性增強(qiáng)，造成BRB破壞 ,誘導(dǎo)血管生成素生成增加，共同促進(jìn)新生血管的形成，造成視力不可逆性損害；在DR晚期，由于Muller細(xì)胞的凋亡，各種生物學(xué)功能下降，VEGF的合成相應(yīng)減少。前者分析其主要原因如下：①VEGF的受體數(shù)目增加；②低氧誘導(dǎo)因子(HIF)-1α介導(dǎo)的低氧轉(zhuǎn)導(dǎo)通路被激活：HIF-1α是一種氧氣敏感性轉(zhuǎn)錄因子，參與細(xì)胞黏附、血管張力、細(xì)胞存活、代謝穩(wěn)態(tài)等生理功能的調(diào)節(jié)，其高表達(dá)不僅能直接促進(jìn)VEGF的表達(dá)，還可以通過增強(qiáng)VEGF mRNA的穩(wěn)定性來提高VEGF的表達(dá) 。高胰島素、糖基化終末產(chǎn)物(AEGs)及高糖、缺氧等情況下，通過激活磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)、絲-蘇氨蛋白激酶AKT(又稱蛋白酶B)、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和(FRAP)等信號途徑來增加HIF-1α蛋白水平，從而增加HIF-1α轉(zhuǎn)錄活性，通過誘導(dǎo)其下游基因VEGF的表達(dá)，進(jìn)而增加VEGF mRNA的轉(zhuǎn)錄，從而最終誘使視網(wǎng)膜Muller細(xì)胞產(chǎn)生大量的VEGF，促進(jìn)新生血管生成〔14〕。

2.3水通道蛋白4(AQP4)表達(dá)下降A(chǔ)QP4是介導(dǎo)水轉(zhuǎn)運(yùn)的專一性通道蛋白，表達(dá)于不同組織和器官，視網(wǎng)膜細(xì)胞中主要定位于視網(wǎng)膜Muller細(xì)胞，主要功能時(shí)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)外水分平衡及水分轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)的各項(xiàng)生理活動，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞外間隙大小及K+濃度〔15〕。有實(shí)驗(yàn)觀察到〔16〕，缺氧缺血、高糖等條件下，Muller細(xì)胞受損，同時(shí)導(dǎo)致AQP4的表達(dá)下降，并且呈濃度-時(shí)間依賴性，機(jī)制可能是由于Muller細(xì)胞中谷氨酸鹽釋放、水、離子轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，細(xì)胞去極化，丟失大部分K+到細(xì)胞外，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)外K+，而AQP4介導(dǎo)水轉(zhuǎn)運(yùn)可能伴有K+流出，通過足突將過多的K+泵入細(xì)胞，并伴有水外流，以代償滲透性的改變。另外，由于細(xì)胞間隙K+、H+及谷氨酰胺等興奮性氨基酸濃度上升，從而激活Muller細(xì)胞PKC，導(dǎo)致AQP4磷酸化，生物活性降低，細(xì)胞水腫。

2.4離子及離子通道的改變

2.4.1鈣離子與鈣離子通道鈣離子廣泛存在于細(xì)胞內(nèi)外，參與細(xì)胞生長和信號傳遞等重要生理功能，作為信號傳遞過程的中心環(huán)節(jié)，有著重要的意義。有研究發(fā)現(xiàn)〔17〕，在DR中，Muller細(xì)胞通過增加鈣離子通道開放概率而增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，并與糖尿病病程呈正相關(guān)，包括血糖濃度、持續(xù)時(shí)間、胰島素濃度等，而高濃度血糖、高胰島素被認(rèn)為是兩個(gè)獨(dú)立因素?？偨Y(jié)可能原因如下：(1)激活Muller細(xì)胞上L型鈣離子通道，使鈣離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的量增加〔18〕；(2)鈣離子、VEGF通過激活PKC途徑，產(chǎn)生IP3，使鈣離子從鈣池中釋放〔19〕；(3)高血糖酶的糖基化直接抑制Ca2+-ATP酶活性，同時(shí)抑制Na+-Ca2+-ATP酶活性，使Ca2+從胞漿轉(zhuǎn)移到胞外受阻；(4)谷氨酸通過激活NMDA、AMPA受體，增加鈣離子內(nèi)流〔20〕；(5)糖酵解導(dǎo)致體內(nèi)pH值下降，從而促進(jìn)鈣離子釋放〔21〕。Muller細(xì)胞的鈣離子內(nèi)流增強(qiáng)激活鈣依賴型K+流，從而促進(jìn)Muller細(xì)胞增殖；另一方面胞內(nèi)的鈣超載，可誘導(dǎo)Muller細(xì)胞凋亡。

2.4.2鉀離子與鉀通道的改變正常成熟的Muller細(xì)胞胞膜具有高鉀離子傳導(dǎo)性，通過特定的通道高密度表達(dá)所致，主要包括：(1)Kir家族的內(nèi)向整流通道，主要是Kir4.1和Kir2.1，前者是介導(dǎo)K+緩沖作用，后者幾乎無外向鉀離子流；(2)雙孔鉀離子通道(TASK)通道，允許去極化膜電位時(shí)的外向電流；(3)鈣離子依賴性鉀離子通道(BK通道)，需要胞內(nèi)Ca2+濃度增加或膜去極化以進(jìn)入開放狀態(tài)。有多個(gè)實(shí)驗(yàn)觀察到〔22〕：Muller細(xì)胞分別在高糖、高胰島素、缺血缺氧的情況下，胞膜上的K+傳導(dǎo)性下降，導(dǎo)致視網(wǎng)膜K+動態(tài)平衡紊亂，影響Muller細(xì)胞的生物功能，最終使細(xì)胞死亡?？偨Y(jié)原因可能與下述機(jī)制相關(guān)〔23〕：(1)Na+-K+-ATP酶活性下降，K+細(xì)胞內(nèi)流減少，導(dǎo)致細(xì)胞外K+增高，使K+依賴性神經(jīng)細(xì)胞興奮和谷氨酸鹽毒性；(2)Kir4.1蛋白的錯(cuò)位及氧化應(yīng)激，從而引起Kir4.1 通道介導(dǎo)的電流下調(diào)，損害跨膠質(zhì)細(xì)胞 K+電流，導(dǎo)致細(xì)胞再極化過程受阻，損害細(xì)胞生物功能；(3)Kir2.1蛋白表達(dá)下降，使細(xì)胞外鉀進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的時(shí)間延長，影響細(xì)胞再極化過程，從而導(dǎo)致Muller細(xì)胞生物學(xué)功能下降，具體機(jī)制尚不清楚；(4)BK通道開放概率降低，使K+外流降低，并影響細(xì)胞去極化過程。由于胞外高鉀，影響內(nèi)向修飾鉀通道，破壞離子和水平衡，最終導(dǎo)致Muller細(xì)胞死亡。

2.5細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡是指為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細(xì)胞自主的有序死亡。有實(shí)驗(yàn)研究觀察到〔9〕視網(wǎng)膜Muller細(xì)胞長時(shí)間暴露于高糖、高游離脂肪酸、缺血缺氧等環(huán)境中時(shí)，胞漿皺縮，線粒體空泡樣改變，染色質(zhì)凝集貼附于核膜周邊，核固縮，并有凋亡小體形成。凋亡機(jī)制可分為3個(gè)主要方面：谷氨酸的神經(jīng)毒性作用、鈣離子超載及氧化應(yīng)激，其中氧化應(yīng)激被認(rèn)為是主要途徑。

2.5.1谷氨酸神經(jīng)毒性上文已經(jīng)提到，過多的谷氨酸通過影響谷氨酸受體的功能引起離子平衡紊亂，從而激活神經(jīng)毒性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。目前研究最多的機(jī)制是由NMDA受體所介導(dǎo)〔24〕：(1)谷氨酸-一氧化氮-cGMP途徑：NMDA受體活化引起突觸后神經(jīng)元內(nèi)Ca2+濃度升高，隨后與鈣調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合，激活一氧化氮合成酶，增加一氧化氮的合成，從而激活鳥苷酸環(huán)化酶(GC)，使cGMP生成增多，作為第二信使導(dǎo)致神經(jīng)毒性；(2)ATP的減少：鈣及鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白磷酸酶的活動，使Na+-K+-ATP酶去磷酸化，活動加強(qiáng)，ATP消耗過多；線粒體內(nèi)的Ca2+增多，削弱了呼吸鏈和ATP活動；增多的鈣活化了一氧化氮合成酶，一氧化氮增多，削弱了呼吸鏈中的某些含有亞鐵血紅素的組分，降低ATP酶的活性。

2.5.2鈣超載上文中對鈣離子超載的機(jī)制進(jìn)行了描述，而鈣離子超載可以通過下列途徑損傷細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞凋亡〔25〕：(1)鈣依賴鈣激活蛋白酶活化而直接激活Caspases;(2)鈣激活蛋白酶裂解Bax而增加其促凋亡活性;(3)鈣激活蛋白酶還可通過Caspases執(zhí)行凋亡,Ca2+信號能導(dǎo)致Bad活化,使線粒體對促凋亡Bcl-2家族成員敏感性增加,這可能與Ca2+能誘導(dǎo)MPTP(線粒體通透性改變孔)的開放有關(guān);(4)同時(shí)由于MPTP的開放改變，導(dǎo)致線粒體腫脹，功能失調(diào)。

2.5.3氧化應(yīng)激高糖、高游離脂肪酸等環(huán)境下，細(xì)胞內(nèi)的自由基增多，均存在明顯的氧化應(yīng)激現(xiàn)象〔26〕。氧化應(yīng)激是指在各種有害刺激下體內(nèi)的自由基和活性氮自由基產(chǎn)生過多，抗氧化系統(tǒng)不能與之抗衡，而通過調(diào)節(jié)各種信號轉(zhuǎn)到通路及基因表達(dá)而損傷組織、細(xì)胞等。關(guān)于Muller細(xì)胞氧化損傷的主要路徑為線粒體途徑，具體機(jī)制如下：由于氧自由基及活性氮自由基的增加，引起線粒體去極化，促進(jìn)細(xì)胞色素C的釋放，觸發(fā)蛋白水解酶家族caspases激活的級聯(lián)反應(yīng)，通過內(nèi)源性凋亡途徑導(dǎo)致細(xì)胞死亡；另外，氧化應(yīng)激下調(diào)bcl-2啟動子，觸發(fā)線粒體源性細(xì)胞凋亡。除此之外，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加，激活NF-kB，上調(diào)Fas的表達(dá)，與FasL結(jié)合增加，通過死亡受體通路，觸發(fā)caspases家族產(chǎn)生級聯(lián)反應(yīng)，從而誘發(fā)細(xì)胞凋亡。

3展望

糖尿病早期視網(wǎng)膜Muller細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)和生理功能就已經(jīng)發(fā)生改變，影響整個(gè)DR的進(jìn)展，因此，如何通過抑制或延緩甚至逆轉(zhuǎn)受損Muller細(xì)胞的功能，成為至關(guān)重要的一環(huán)，已經(jīng)有學(xué)者提出通過移植Muller細(xì)胞來治療DR的提議。就目前而言，人們對Muller細(xì)胞的研究已從分子水平跨入基因水平，這對于進(jìn)一步了解視網(wǎng)膜發(fā)病機(jī)制和治療有明顯幫助的。

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〔2015-02-11修回〕

(編輯李相軍)

本刊啟事

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