類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎早發(fā)動脈粥樣硬化機(jī)制的研究進(jìn)展

常文靜 蔡 輝 (南京軍區(qū)南京總醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，南京 210002)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種累及外周關(guān)節(jié)為主的慢性、系統(tǒng)性、炎癥性自身免疫性疾病。全身和關(guān)節(jié)滑膜合成的促炎細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素6(IL-6)、IL-17 等在關(guān)節(jié)損害和終末器官損害中起著關(guān)鍵作用。RA 患者易于并發(fā)動脈粥樣硬化，心肌梗死和卒中的風(fēng)險顯著增加。RA 患者動脈粥樣硬化加速進(jìn)展與吸煙、肥胖、高血脂、高血壓、糖尿病等傳統(tǒng)心血管危險因素相關(guān)外，還與細(xì)胞因子、自身抗體、細(xì)胞調(diào)節(jié)、抗風(fēng)濕藥物應(yīng)用以及基因易感性有關(guān)?，F(xiàn)將RA 早發(fā)動脈粥樣硬化相關(guān)機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 RA 心血管病流行病學(xué)

近年隨著RA 診治水平的顯著提高，RA 所導(dǎo)致的關(guān)節(jié)破壞明顯減少，但與一般人群相比，RA 患者心血管病發(fā)生率增加50%，且成為其主要的死亡原因［1］。據(jù)報道，RA 患者的心血管風(fēng)險與病程相似的糖尿病患者的心血管風(fēng)險相似［2］。像糖尿病一樣，RA 患者更易于發(fā)生無癥狀性心肌缺血和心源性猝死。另外，心血管事件通常發(fā)生于RA 的早期，且與一般人群相比，RA 患者住院病人死亡率顯著增加。

RA 血管損傷始于診斷之前，且加速動脈粥樣硬化進(jìn)展。內(nèi)皮功能可作為早期動脈粥樣硬化和血管損傷的標(biāo)記。與年齡相匹配的對照者相比，RA患者更易于發(fā)生內(nèi)皮功能障礙、亞臨床動脈粥樣硬化。用肱動脈血流舒張實驗評估內(nèi)皮功能，發(fā)現(xiàn)RA 患者內(nèi)皮功能障礙增加，且持續(xù)惡化于整個病程［3］。另有研究顯示，頸動脈粥樣硬化進(jìn)展最快于RA 前六年，持續(xù)惡化于整個病程［4］。尸檢報告也提示，RA 患者可能導(dǎo)致不同類型的血管病變，尤其是中膜和外膜的炎癥和斑塊的不穩(wěn)定性，即使是病變的數(shù)目與非RA 患者無差異。

李鴻斌等［5］報道568 例RA 患者，證實RA 合并心腦血管病92 例，其中包括冠狀動脈粥樣硬化性心臟病49 例，占53.26%;高血壓性心臟病合并冠心病12 例，占13.04%，其中2 例合并心力衰竭;彩色多普勒提示大～中動脈粥樣硬化斑塊形成6 例，占6.52%。

2 傳統(tǒng)危險因素與RA 心血管風(fēng)險

RA 患者整體傳統(tǒng)心血管風(fēng)險增加。吸煙被認(rèn)為是RA 進(jìn)展的獨立危險因素，并與疾病活動度和類風(fēng)濕因子(RF)、抗環(huán)瓜氨酸蛋白(CCP)合成相關(guān)，這些又有易于增加RA 相關(guān)的心血管病。由于吸煙對RA 疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后有不良的影響，因此，風(fēng)濕科醫(yī)師應(yīng)對新診斷的RA 患者建議戒煙。

血脂異常通常發(fā)生于RA，并先于RA 的診斷。表現(xiàn)為總膽固醇和甘油三酯水平升高，然而，與一般人群相比，總膽固醇升高并不是RA 患者心血管事件顯著的預(yù)測因子［6］。另外，RA 患者高密度脂蛋白結(jié)構(gòu)和功能改變，可進(jìn)一步增加心血管風(fēng)險。RA患者具有促炎癥反應(yīng)的氧化高密度脂蛋白水平升高，這可促進(jìn)低密度脂蛋白的氧化和泡沫細(xì)胞的形成，減少膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運［7，8］。RA 患者高密度脂蛋白抗氧化能力的下降與對氧磷酶活性的降低相關(guān)，對氧磷酶在體內(nèi)循環(huán)連接到高密度脂蛋白，防止低密度脂蛋白氧化［8］。

與一般人群相比，RA 患者的心血管病相關(guān)的其他代謝異常更為普遍，如胰島素抵抗和代謝綜合征，這又與RA 冠狀動脈鈣化相關(guān)。另外，有研究證明TNF-α 可作為RA 胰島素抵抗的啟動子［9］。因此，炎癥通路和傳統(tǒng)心血管危險因素相互作用可能放大了RA 心血管風(fēng)險。

3 細(xì)胞因子與RA 心血管病

由于炎癥和病程會影響到RA 的心血管病進(jìn)展，可能是通過增加促炎細(xì)胞因子和C 反應(yīng)蛋白而導(dǎo)致動脈粥樣硬化性心血管事件。抗細(xì)胞因子生物治療已成為治療RA 的重要方法，但是否能改善心血管事件仍不清楚。

3.1 TNF-α RA TNF-α 水平升高與心血管病相關(guān)。TNF-α 可增加內(nèi)皮細(xì)胞表面黏附分子，增加趨化蛋白水平促進(jìn)單核細(xì)胞募集至血管壁，增加巨噬細(xì)胞清道夫受體表達(dá)加速泡沫細(xì)胞形成，因此，TNF-α 在動脈粥樣硬化病變的起始和持續(xù)中起著重要作用［10］。有研究顯示，TNF-α 或IL-6 中和抗體可逆轉(zhuǎn)RA 患者的上述變化，提示這些細(xì)胞因子可促進(jìn)RA 斑塊的進(jìn)展［10］。另有研究顯示，TNF-α 抑制劑能改善RA 患者血脂水平、胰島素抵抗、內(nèi)皮功能和主動脈順應(yīng)性［11］，但TNF-α 抑制劑是否有持續(xù)的顯著的作用仍有待進(jìn)一步研究。

3.2 IL-17 IL-17 在RA 關(guān)節(jié)炎癥中發(fā)揮著重要的致病作用，最近證據(jù)提示它與RA 心血管疾病密切相關(guān)。IL-17 是病情穩(wěn)定的RA 患者微血管功能障礙和微血管動脈順應(yīng)性下降的顯著的、獨立的預(yù)測因素［12］。IL-17 聯(lián)合TNF-α 可通過誘導(dǎo)血小板聚集和內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖而促進(jìn)血栓形成［13］。阻斷LDLr 缺失小鼠IL-17 受體信號，能減輕小鼠動脈粥樣硬化［14］。因此，IL-17 在RA 炎癥環(huán)境中可能會影響到心血管病的進(jìn)展或急性事件的發(fā)生。

3.3 IL-6 RA IL-6 水平顯著升高，有助于疾病的進(jìn)展。IL-6 存在于人類動脈粥樣斑塊中，能加速小鼠動脈粥樣硬化進(jìn)程。抑制IL-6 信號可阻止斑塊的形成和逆轉(zhuǎn)已存在的斑塊［15］。而IL-6 水平的升高與RA 患者冠狀動脈鈣化增加強(qiáng)相關(guān)，并且獨立于Framingham 危險因素［16］。應(yīng)用IL-6 中和抗體托珠單抗治療RA 患者，可顯著改善胰島素敏感性，降低脂蛋白α 水平，從而降低心血管風(fēng)險［17］。

4 自身抗體

RF 存在和/或水平已被作為RA 心血管病的危險因素，即使是控制了炎癥。長期RA 患者RF 陽性與內(nèi)皮功能障礙強(qiáng)相關(guān)［18］。同樣，抗CCP 抗體陽性與內(nèi)皮功能障礙［19］、動脈粥樣硬化存在和頸動脈內(nèi)中膜厚度增加密切相關(guān)［20，21］。另外，抗瓜氨酸波形蛋白抗體與RA 全身炎癥和血脂異常密切相關(guān)［20］。

5 細(xì)胞調(diào)節(jié)

RA 的某些細(xì)胞異?？赡茉黾有难懿〉娘L(fēng)險。有研究顯示，RA 患者循環(huán)CD4+CD28nullT 細(xì)胞水平升高，且CD4+CD28nullT 細(xì)胞持續(xù)升高的患者與內(nèi)皮功能障礙、頸動脈壁增厚相關(guān)，而抗TNF 治療可恢復(fù)CD4+細(xì)胞表達(dá)CD28，因此，CD4+CD28-T 細(xì)胞可能成為治療心血管病新的方法［22］。另外，B 細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和血小板在RA 相關(guān)的心血管病中的作用目前正在研究，可能為疾病的預(yù)防和治療提供新的方法。

6 基因易感性

RA 患者罹患心血管病存在異質(zhì)性，因此基因易感性可能在動脈粥樣硬化過程中發(fā)揮一定的作用。Swanberg 等［23］報道，主要組織相容性復(fù)合物MHC-Ⅱ反式作用因子(MHC2TA)的Ⅲ型啟動子中基因多態(tài)A-168A-＞G，與RA 易感性增加相關(guān)，并與干擾素-γ 刺激白細(xì)胞后MHC2TA 的低水平表達(dá)相關(guān)，這些基因多態(tài)性可能會導(dǎo)致MHC 分子表達(dá)上的差異，而且可能是通過炎性因子與疾病易感性有潛在的相關(guān)性。有研究顯示，HLA-DRB1* 04 基因陽性患者有更多的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，尤其是攜帶HLADRB1* 0404 等位基因患者內(nèi)皮舒張功能顯著下降，提示HLA-DRB1* 0404 基因型RA 患者血管內(nèi)皮功能受損［24］。另有研究對182 例RA 患者進(jìn)行10 年隨訪調(diào)查，結(jié)果顯示HLA-DRB1* 0404 基因型RA 患者發(fā)生心血管病的危險性更高［25］。我國學(xué)者研究顯示，RA 患者血清血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷標(biāo)志物血管性血友病因子(vWF)、血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子-1(sVCAM-1)水平顯著高于正常對照者，提示RA 患者存在一定程度的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷［26］。進(jìn)一步對不同DRB1 亞型分析顯示，* 0405 亞型和其他基因亞型RA 患者vWF、sVCAM-1 水平高于正常對照組;* 0405 和其他* 04 亞型基因型sVCAM-1 水平高于其他基因型和正常對照者。提示* 04 型RA 患者可能存在更嚴(yán)重的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。這些結(jié)果強(qiáng)調(diào)了基因易感性在RA 患者動脈粥樣硬化中的作用。

7 藥物治療與RA 心血管病

目前，關(guān)于抗RA 藥物對心血管事件的整體影響尚不明確。非甾體抗炎藥能增加一般人群的心血管風(fēng)險，從理論上也能增加RA 相關(guān)的心血管病，然而，長期隨訪使用非甾體抗炎藥的RA 患者并沒有增加心血管病的風(fēng)險［27］，因此，非甾體抗炎藥對RA患者的風(fēng)險和益處仍需進(jìn)一步研究。另外，糖皮質(zhì)激素能增加代謝障礙和升高血壓，應(yīng)謹(jǐn)慎使用以減少心血管風(fēng)險。由于糖皮質(zhì)激素具有強(qiáng)大的抗炎和抑制關(guān)節(jié)炎活動，因此，其對RA 心血管病的影響仍需進(jìn)一步研究。

雖然改善RA 管理并沒有明顯降低心血管風(fēng)險，但具體藥物治療RA 可能對心血管有重要的保護(hù)作用。甲氨蝶呤能促進(jìn)膽固醇逆向運輸，抑制泡沫細(xì)胞形成，從而減少RA 患者心血管事件的風(fēng)險［28］。羥氯喹能改善血脂和血糖，并能減少血栓形成的風(fēng)險［29］。生物制劑對RA 相關(guān)的心血管風(fēng)險作用尚不確切。一些研究顯示對RA 心臟缺血性事件的發(fā)生率沒有益處［30］，然而，其他研究顯示抗TNF 治療可降低年輕患者心血管事件［31］，減少亞臨床動脈粥樣硬化的進(jìn)展。最后，阿巴西普、托珠單抗和利妥珠單抗等較新生物制劑的數(shù)據(jù)是矛盾的和初步的，因此，有關(guān)生物制劑對心血管風(fēng)險作用的隨機(jī)對照研究需要進(jìn)一步研究。

8 結(jié)語

大量的流行病學(xué)研究表明RA 患者心血管病發(fā)生率和死亡率升高，且與炎癥有很強(qiáng)的相關(guān)性。RA患者心血管病增加的病理機(jī)制涉及多方面且復(fù)雜，與細(xì)胞因子、自身抗體、細(xì)胞調(diào)節(jié)、藥物、基因易感性及傳統(tǒng)的心血管危險因素相關(guān)，其中炎癥反應(yīng)起著最核心的作用。但是，關(guān)于RA 并發(fā)動脈粥樣硬化機(jī)制的研究規(guī)模均較小，而且多為觀察性研究，尚不能得出最終決定性結(jié)論，仍需前瞻性大規(guī)模的隨機(jī)對照研究來證實。

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