膀胱炎性肌纖維母細(xì)胞瘤的研究進(jìn)展

吳水清，徐　冉，朱　煊，賀海清，趙劃晟，張　磊，趙曉昆

·新進(jìn)展·

膀胱炎性肌纖維母細(xì)胞瘤的研究進(jìn)展

吳水清，徐冉，朱煊，賀海清，趙劃晟，張磊，趙曉昆

膀胱炎性肌纖維母細(xì)胞瘤是一種少見的交界性膀胱軟組織真性腫瘤，臨床表現(xiàn)及術(shù)前影像學(xué)檢查常提示膀胱惡性腫瘤，易誤診而導(dǎo)致膀胱全切，常需根據(jù)術(shù)后病理檢查及免疫組織化學(xué)檢查進(jìn)行確診。目前主要治療方式為膀胱部分切除或經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)，且術(shù)后不需要常規(guī)膀胱灌注化療，大部分預(yù)后良好，少數(shù)可復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。近年來對膀胱炎性肌纖維母細(xì)胞瘤的報(bào)道及研究逐漸增多，本文將從膀胱炎性肌纖維母細(xì)胞瘤的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)、病理特征以及發(fā)病機(jī)制及預(yù)后等方面進(jìn)行綜述。

腫瘤，肌組織;膀胱;炎癥;診斷;治療

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炎性肌纖維母細(xì)胞瘤(inflammatory myofibroblastic tumor，IMT)又稱炎性假瘤、炎性纖維肉瘤、結(jié)節(jié)性筋膜炎、假肉瘤性纖維黏液樣瘤、漿細(xì)胞肉芽腫等。IMT主要發(fā)生于肺部，也可見于頭頸部軟組織、腹腔、網(wǎng)膜、后腹膜等組織器官中，較少發(fā)生于泌尿系統(tǒng)，且泌尿系統(tǒng)的IMT主要見于膀胱和腎臟。關(guān)于膀胱IMT患者最早由Jufe等［1］于1984年報(bào)道，但當(dāng)時(shí)并未真正意識(shí)到其屬于一種腫瘤。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，IMT是一種炎性反應(yīng)后的增生表現(xiàn)，而非腫瘤［2－4］。隨著研究的深入，Yagnik等［2］發(fā)現(xiàn)，IMT的發(fā)生與染色體異常有關(guān)，IMT患者的2號(hào)染色體長臂和9號(hào)染色體短臂存在異位;Yamamoto等［3］認(rèn)為，IMT的發(fā)生與P53和MDM2基因的表達(dá)有關(guān)。以上研究均證明IMT不同于一般炎性反應(yīng)，且通過遺傳學(xué)和分子學(xué)證實(shí)IMT為單克隆增生。2005年金百冶等［4］報(bào)道了我國第一例以IMT命名的發(fā)生于膀胱的IMT患者。近些年來關(guān)于發(fā)生于膀胱的IMT相關(guān)報(bào)道增多。

1　臨床表現(xiàn)

膀胱炎性肌纖維母細(xì)胞瘤(inflammatory myofibroblastic tumor of the bladder，IMTB)好發(fā)于兒童和青少年，成人也可發(fā)生。IMTB常見臨床表現(xiàn)為:肉眼血尿或鏡下血尿;血液學(xué)表現(xiàn)為:紅細(xì)胞沉降率加快，小細(xì)胞低色素貧血及高丙球蛋白血癥等［5］。少數(shù)患者主訴為“尿頻、尿急、尿痛及排尿困難，下腹部疼痛或尿路梗阻癥狀”［6］，臨床表現(xiàn)無特異性，與膀胱腫瘤的臨床表現(xiàn)相似。IMTB常見的鏡下表現(xiàn)為:菜花樣或息肉狀腫物，表面可出現(xiàn)充血、潰瘍，基底部較寬，好發(fā)于膀胱側(cè)壁及底壁，三角區(qū)較少見，且膀胱內(nèi)視野不清晰。膀胱鏡下行組織活檢常提示為:腺性膀胱炎。故術(shù)前膀胱鏡下活檢難以確診，常需術(shù)中或術(shù)后獲取部分組織標(biāo)本后行病理檢查確診［7］。

2　影像學(xué)表現(xiàn)

IMTB的影像學(xué)表現(xiàn)與膀胱惡性腫瘤相似，影像學(xué)診斷困難，術(shù)前常易誤診為膀胱惡性腫瘤［8］。術(shù)前B超檢查提示膀胱內(nèi)低回聲均勻腫物，彩色多普勒血流圖常提示腫物內(nèi)血流豐富。CT檢查表現(xiàn)為:膀胱占位性病變，腫塊邊緣欠光滑向膀胱內(nèi)突入，腫塊基底部較寬，較大腫塊基底部與膀胱壁常分界不清，周圍脂肪間隙顯示不清晰，盆腔淋巴結(jié)有腫大表現(xiàn)，增強(qiáng)掃描呈不均勻強(qiáng)化，CT值為30～50 HU，強(qiáng)化形式各樣，呈均勻、不均勻或明顯強(qiáng)化，CT值為60～90 HU。IMTB在CT下常表現(xiàn)為單個(gè)膀胱內(nèi)或黏膜下腫塊，直徑可為2～11 cm，伴或不伴浸潤到膀胱周圍脂肪［9］，也可表現(xiàn)為膀胱壁的彌漫性增厚，甚至侵及鄰近器官［10］。部分學(xué)者通過回顧性分析IMTB患者的影像學(xué)資料，發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)CT下的IMTB強(qiáng)化較膀胱癌明顯，且延遲期具有明顯的強(qiáng)化，即增強(qiáng)期表現(xiàn)為“快進(jìn)慢出”，與其他泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤表現(xiàn)不同，因此認(rèn)為這種強(qiáng)化表現(xiàn)與IMTB局部病灶內(nèi)含有大量的微細(xì)血管有關(guān)［11］。IMTB在磁共振成像(MRI)下的信號(hào)差異較大，可能與IMTB的組織學(xué)形態(tài)多樣性有關(guān)［12］。總之，由于IMTB本身比較少見以及其在影像學(xué)下的表現(xiàn)無特異性，因此術(shù)前易誤診為膀胱惡性腫瘤。

3　發(fā)病機(jī)制

IMTB在組織學(xué)上的主要表現(xiàn)為肌纖維細(xì)胞增生伴有炎性細(xì)胞浸潤，常見的炎性細(xì)胞為漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞等。因此，慢性感染被認(rèn)為是IMT的一種重要發(fā)病因素。從IMTB病灶中已分離出來的微生物有分枝桿菌、棒狀桿菌、人類皰疹病毒、人乳頭狀病毒等。膀胱的手術(shù)史(包括膀胱鏡檢查)、創(chuàng)傷和類固醇藥物以及恥骨后經(jīng)陰道無張力吊帶的使用均可能與IMTB的發(fā)生有關(guān)［13］。p53和MDM2基因的過度表達(dá)可以使IMTB顯示出一系列不同的細(xì)胞異型性及生物學(xué)行為，被認(rèn)為在IMTB的發(fā)病機(jī)制中起到重要作用［3］。也有報(bào)道認(rèn)為，白介素6 (IL－6)、HHv－8序列、CyclinD1的過度表達(dá)可能與IMTB的發(fā)生有關(guān)［14］。近年來，越來越多的學(xué)者認(rèn)為，間變性淋巴瘤激酶(ALK)的表達(dá)和基因重排在IMTB的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，尤其是ALK基因的重排僅出現(xiàn)于IMT，從而也支持IMT的本質(zhì)是一種克隆性增生的真性腫瘤［15］。下尿路梗阻與老年人IMTB的關(guān)系有待進(jìn)一步研究，其導(dǎo)致尿液在膀胱中積聚、濃縮，并且延長了尿液中有毒物質(zhì)與膀胱黏膜的接觸時(shí)間，在膀胱腫瘤的發(fā)生和復(fù)發(fā)過程中扮演重要角色［16］。此外，下尿路梗阻可導(dǎo)致患者殘余尿量增加，使患者合并慢性尿路感染的機(jī)會(huì)增高?？傊琁MTB的發(fā)生機(jī)制目前尚有爭議，可能是在多種因素混合作用下導(dǎo)致的一種低度惡性膀胱真性腫瘤。

4　病理表現(xiàn)

IMTB的確診主要依靠術(shù)后病理檢查，且術(shù)中快速病理檢查也很重要，必要時(shí)可行二次術(shù)中快速病理檢查［4］。IMTB的大體標(biāo)本常表現(xiàn)為膀胱側(cè)壁的實(shí)性腫塊或息肉樣腫物，腫塊切面顏色呈黃褐色或灰白色，有時(shí)可呈黏液樣［17］。腫塊常無包膜，邊緣不清，呈浸潤性。組織學(xué)形態(tài)主要表現(xiàn)為增生的梭形或長梭形腫瘤細(xì)胞呈囊狀分布、浸潤性生長，間質(zhì)小血管增生，伴有大量散在炎性細(xì)胞浸潤。免疫組織化學(xué)染色在IMTB的診斷及鑒別診斷中具有重要價(jià)值，肌源性標(biāo)志物平滑肌肌動(dòng)蛋白(SMA)和肌特異性肌動(dòng)蛋白(MSA)在80%～90%的患者中染色呈現(xiàn)塊狀或強(qiáng)陽性;間葉細(xì)胞標(biāo)志物波形蛋白(Vim)常表現(xiàn)為強(qiáng)陽性，胞質(zhì)彌漫著色，但在多數(shù)肉瘤及間葉組織中也可表達(dá)，故特異性較低。免疫組織化學(xué)染色的SMA、MSA和Vim表達(dá)呈陽性為IMTB的確診依據(jù)［18］。此外，肌源性標(biāo)志物、上皮標(biāo)志物、組織細(xì)胞標(biāo)志物在部分患者中亦呈陽性。有學(xué)者認(rèn)為，間變性淋巴瘤酶(ALK)的免疫組織化學(xué)染色是區(qū)分IMTB與其他膀胱惡性腫瘤的有效方法之一［19］。對于腹部及肺部IMT患者，如果術(shù)后10年內(nèi)發(fā)現(xiàn)ALK異常，則提示IMT復(fù)發(fā)的可能性較高。IMT患者中ALK表達(dá)陽性率為33%～75%［20］，ALK基因的表達(dá)與染色體2p23異位有關(guān)，故有學(xué)者認(rèn)為這種染色體的異位將促進(jìn)腫瘤的增生，與腫瘤的低度惡性有關(guān)［6］。

5　鑒別診斷

IMTB在臨床上易誤診為惡性腫瘤，因此對于這種罕見的交界性腫瘤的鑒別診斷非常重要，術(shù)前與術(shù)中的正確診斷將影響患者手術(shù)方式的選擇，可以避免不必要的膀胱根治性切除及術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生;術(shù)后的正確診斷與患者是否需要后續(xù)治療有關(guān)。IMTB主要與膀胱惡性腫瘤(如膀胱移行細(xì)胞癌、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、硬化性淋巴瘤、梭形細(xì)胞癌、肉瘤樣癌等)相鑒別。鑒別要點(diǎn)主要根據(jù)患者的年齡、病史、顯微鏡下觀察的細(xì)胞形態(tài)和組織結(jié)構(gòu)及免疫組織化學(xué)染色的標(biāo)志物做出診斷［21］。對于IMTB同時(shí)合并有腎臟惡性腫瘤的患者，需特別注意與腎盂癌合并膀胱尿路上皮癌進(jìn)行鑒別，以避免不必要的根治手術(shù)［22］。

6　治療

根治性切除術(shù)是IMTB的首選治療［23］。臨床根據(jù)患者腫塊的浸潤深度選擇膀胱部分切除或經(jīng)尿道膀胱腫物電切術(shù)，也有在腹腔鏡下行膀胱部分切除術(shù)的報(bào)道［24］。近年來，有學(xué)者報(bào)道靶向治療藥物Crizotinib對1例ALK陽性的IMT患者有良好的治療效果［25］。對于腫塊較大，無法一次達(dá)到根治性切除的患者，可先試行塞來昔布膠囊(西樂葆)和潑尼松治療［26］，待腫瘤直徑較治療前縮小后，再考慮行膀胱部分切除術(shù)。IMTB具有低度惡性，在完整切除腫瘤的基礎(chǔ)上適當(dāng)擴(kuò)大切除范圍具有重要意義［27］，對于術(shù)前難以取得病理檢查結(jié)果或病理檢查結(jié)果為良性但CT提示腫瘤侵犯膀胱周圍脂肪的患者可以采取術(shù)中快速病理檢查以排除膀胱移行細(xì)胞癌等其他膀胱惡性腫瘤，IMTB的術(shù)中快速病理檢查可能報(bào)告為腺性膀胱炎或低度惡性的間葉組織腫瘤。目前關(guān)于IMTB治療的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)大多來源于兒童，缺少證實(shí)術(shù)后放射治療、化療藥物灌注及免疫調(diào)節(jié)治療降低IMTB復(fù)發(fā)的相關(guān)報(bào)道，但大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為術(shù)后不需要常規(guī)行膀胱灌注化療［28］。值得強(qiáng)調(diào)的是，患者術(shù)中快速病理檢查很重要，必要時(shí)可行二次術(shù)中快速病理檢查，尤其對于術(shù)前無法取得病理檢查的患者，可以排除移行細(xì)胞癌和其他膀胱惡性腫瘤，從而避免膀胱根治性切除術(shù)及其引起的并發(fā)癥［4］。

7　預(yù)后

IMTB是一種非轉(zhuǎn)移的肌纖維母細(xì)胞增生性腫瘤，伴有局部復(fù)發(fā)傾向。有研究報(bào)道，泌尿系IMT局部復(fù)發(fā)率為10%～25%［19］。有學(xué)者對IMTB患者進(jìn)行跟蹤隨訪(平均25.8個(gè)月)，未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)［29］。Kim等［30］報(bào)道IMTB復(fù)發(fā)并且腫瘤細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者1例，認(rèn)為IMTB有復(fù)發(fā)的可能，必須重視根治性切除術(shù)后的復(fù)查和隨訪。對于腫瘤直徑＞8 cm、多結(jié)節(jié)且邊緣不清、未能完整切除的大腫瘤是IMT復(fù)發(fā)的高危因素，另外腫瘤局部血管侵犯、局部浸潤程度、細(xì)胞成分增多、壞死和高核分裂象也被認(rèn)為是IMT復(fù)發(fā)的高危因素［31］;但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為IMTB預(yù)后良好，腫瘤大小、是否存在腫瘤壞死以及腫瘤細(xì)胞的形態(tài)、核分裂象與IMTB的預(yù)后無明顯關(guān)系［32］。關(guān)于IMTB復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的報(bào)道十分罕見，但由于IMTB疾病較少見，且隨訪時(shí)間有限，故筆者認(rèn)為術(shù)后需定期復(fù)查。

綜上所述，IMTB是一種少見的交界性腫瘤，在臨床上容易被誤診，需注意與膀胱的惡性腫瘤鑒別。目前認(rèn)為IMTB的發(fā)生主要與膀胱相關(guān)的慢性感染及手術(shù)史有關(guān)，對于在術(shù)前無法確診的病例，可采取術(shù)中行快速病理檢查，必要時(shí)可行二次快速病理檢查。IMTB的治療可根據(jù)病變的浸潤深度選擇膀胱部分切除或經(jīng)尿道膀胱腫物電切術(shù)。多數(shù)文獻(xiàn)的隨訪資料表明IMTB的預(yù)后良好，但仍有必要定期復(fù)查。

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Research Progress of Inflammatory Myofibroblastic Tumor of the Bladder

WU Shui－qing，XU Ran，ZHU Xuan，etal.Department of Urology，the Second Xiangya Hospital of Central South University，Changsha 410011，Hunan

Inflammatory myofibroblastic tumor of bladder is a rare true soft tissue tumor，which belongs to boundary type.Clinical manifestations and preoperative imaging findings often indicate the malignant tumor of urinary bladder，which even leads to radical cystectomy because of misdiagnosis.Definitive diagnosis often refers to postoperative pathological examination and immunohistochemistry examination.At present，partial cystectomy and transurethral electrocision of bladder tumor are preferred treatment methods.It is mostly believed that routine intravesical chemotherapy is not necessary after these two kinds of surgeries.Most patients undergoing the two kinds of surgeries have favorable prognosis，and a few will have relapse and transfer. The reports about inflammatory myofibroblastic tumor of bladder are increasing in recent years.This paper will review the clinical manifestation，imaging and pathological features，pathogenesis and prognosis about inflammatory myofibroblastic tumor of bladder.

Neoplasms，muscle tissue;Urinary bladder;Inflammation;Diagnosis;Therapy

R 737.14

A

10.3969/j.issn.1007－9572.2015.28.028

2015－04－21;

2015－07－13)

(本文編輯:李婷婷)

410011湖南省長沙市，中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院泌尿外科

趙曉昆，410011湖南省長沙市，中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院泌尿外科;

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