溫敏凝膠的研究與應(yīng)用進展

趙 宇，王曉波，張治然，襲榮剛，李奕諾，吳立軍（1.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，哈爾濱 150000；.解放軍第10醫(yī)院，遼寧大連 116014；.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，沈陽 11000）

自1975年溫敏凝膠（Thermosensitive gel）被發(fā)現(xiàn)以來，受到了專家和學(xué)者的廣泛關(guān)注。溫敏凝膠是指以溶液狀態(tài)給藥后，利用高分子材料對外界溫度的響應(yīng)發(fā)生相轉(zhuǎn)變，由液態(tài)轉(zhuǎn)化為非化學(xué)交聯(lián)半固體凝膠的制劑[1]。溫敏凝膠材料能隨環(huán)境溫度改變而發(fā)生一定的相變，具有最低臨界溶解溫度（Lower critical solution temperature，LCST），在人體內(nèi)產(chǎn)生控釋、緩釋、靶向、降低毒性等特點；可實現(xiàn)注射植入和長期釋藥，廣泛應(yīng)用于眼部給藥、鼻部給藥、直腸給藥以及注射給藥，在藥學(xué)領(lǐng)域中發(fā)揮著重要的作用，成為近年來的研究熱點[2]。本文以“溫敏凝膠”“作用機制”“輔料”“給藥途徑”“Temperature-sensitive gel”“Mechanism”“Accessories”“Route of administration”等為關(guān)鍵詞，組合檢索2009－2014年P(guān)ubMed、中國知網(wǎng)、萬方等數(shù)據(jù)庫，對溫敏凝膠的作用機制、釋藥模式、給藥途徑及應(yīng)用情況等作簡要綜述，為溫敏凝膠的開發(fā)及臨床應(yīng)用提供相關(guān)理論參考。

1 溫敏凝膠的作用機制及釋藥模式

溫敏性材料是有機小分子凝膠，通常都是通過較弱的相互作用而形成的，如分子間的氫鍵、π-π作用、范德華力以及疏水作用等。溫度的改變會影響或破壞這些作用，從而使凝膠狀態(tài)發(fā)生改變，通常低于LCST時呈液體狀，高于LCST時呈膠凝狀。當(dāng)其親水基團與疏水基團的比例合適時，便可在水溶液中發(fā)生凝膠轉(zhuǎn)變。隨著溫度的升高，水對聚合物的溶解能力降低，聚合物之間的相互作用便成為主導(dǎo)作用，從而形成凝膠。其用于給藥系統(tǒng)后，在體溫下形成凝膠狀，能很好地釋放藥物并作用于人體，從而發(fā)揮治療作用。

目前，研究較為廣泛的溫敏凝膠是丙烯酰胺類。其釋藥模式主要有：利用凝膠網(wǎng)絡(luò)的快速收縮而釋放藥物的擠壓式、皮殼結(jié)構(gòu)正反“開-關(guān)”控釋模式、壓力作用釋放模式、定時定量釋放及循環(huán)釋藥模式、利用溶質(zhì)的濃度差提高釋放度的微泵作用釋放模式、體外釋藥模式等。

溫敏凝膠不僅可直接作為藥物載體，以增加藥物的溶解性、保護藥物的活性、促進藥物吸收、提高藥物的溶解度和穩(wěn)定性，還可與其他劑型聯(lián)用，如將其與脂質(zhì)體、磁性納米、磁熱療、微球等結(jié)合起來。Gordon S等[3]將硅納米顆粒封裝雞卵清蛋白載入到殼聚糖水凝膠內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)水凝膠表現(xiàn)出相對緩慢的釋放曲線；在第14天時，僅釋放出40%。祝雨薇等[4]以伊曲康唑為主藥，制備了溫敏微乳凝膠，將藥物制成微乳，然后加入到凝膠基質(zhì)中，用于局部皮膚給藥，使藥物黏附、滯留在皮膚或黏膜表面，延長藥物的作用時間。掌握這些作用機制和釋藥模式，可為溫敏凝膠在化學(xué)藥、生物制劑、中藥制劑緩控釋等領(lǐng)域的研究應(yīng)用打下堅實的基礎(chǔ)。

2 溫敏凝膠的給藥途徑及應(yīng)用情況

2.1 注射用

傳統(tǒng)的液體制劑注射劑往往具有持續(xù)時間短、依從性差的缺點，而后研制的注射植入劑雖然具有延緩藥物釋放的作用，但是需要借助大孔徑注射針頭才能將藥物植入皮下。為了彌補其使用的不便，現(xiàn)在又研制出了易于注射且注射后可形成藥物儲庫的給藥系統(tǒng)——原位凝膠注射劑。原位凝膠注射劑給藥后，在用藥部位溫度的刺激下會發(fā)生分散相的轉(zhuǎn)變，從而形成半固體制劑，并在所注射部位膠凝成為半固體狀的藥物儲庫。特別適合于微創(chuàng)治療，從而達到長效釋藥的目的，對于需要頻繁給藥的藥物來說，是一種理想的新劑型。

利用溫敏性材料制成流動性良好、合適生物相容的溶劑，可將藥物溶解為常溫下呈液體的溶液。注射用凝膠緩釋植入劑的原理是，藥物在體外溶解或混懸于溫敏性材料的有合適生物相容性的溶液中形成溶液，注射后在注射部位形成半固體狀藥物儲庫而發(fā)揮緩釋作用[5]。高萌等[6]以姜黃素為主藥、泊洛沙姆407為主要基質(zhì)，制備了姜黃素溫敏凝膠，采用小鼠腹水型肝癌高淋巴道轉(zhuǎn)移細胞株（HCA-F）制備小鼠肝癌實體瘤模型。姜黃素溫敏凝膠以瘤內(nèi)注射的方式給藥，測定小鼠腫瘤的生長情況。結(jié)果表明，姜黃素溫敏凝膠組小鼠瘤體體積增長程度明顯減小，瘤質(zhì)量明顯減輕，抑瘤率達到了54.87%。王麗娟等[7]以水難溶性藥物布洛芬為主藥，與羥丙基-β-環(huán)糊精（HP-β-CD）先制成包合物，再分散到泊洛沙姆溫敏凝膠中而制得，能顯著提高生物利用度，且注射部位無明顯刺激性，生物相容性好。朱全剛等[8]制備了鹽酸羅哌卡因溫敏凝膠注射劑，采用泊洛沙姆作為溫敏材料，以冷法制備，利用反相高效液相色譜法測定其中藥物的含量。結(jié)果表明，采用泊洛沙姆為基質(zhì)制備的鹽酸羅哌卡因溫敏凝膠注射劑質(zhì)量可控，鹽酸羅哌卡因溫敏凝膠注射劑在人體溫度37 ℃情況下形成半固體制劑，可使藥物緩慢釋放并維持一定的濃度，在外科手術(shù)止痛方面具有較好的前景。危紅華等[9]以鹽酸青藤堿為主藥、泊洛沙姆407和泊洛沙姆188為凝膠基質(zhì)，制備了鹽酸青藤堿注射用納米粒溫敏凝膠，用于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射。結(jié)果表明，其制備的溫敏凝膠具有明顯的緩釋作用，可延長藥物在關(guān)節(jié)腔內(nèi)的釋放時間，提高治療效果。Gao Y等[10]研究表明，瘤內(nèi)注射一種包裹多烯紫杉醇的溫敏水凝膠，可有效抑制肺癌細胞A-549的增長。對于一些用于局部的藥物，溫敏凝膠可在給藥部位維持較高的藥物濃度，尤其是局部麻醉藥和止痛藥，可提高藥物的穩(wěn)定性，并起到緩釋作用，在臨床上具有很好的應(yīng)用價值。

車富強等[11]闡述了注射用原位溫敏凝膠的研究進展，為了能科學(xué)、準確地控制其質(zhì)量，其對溫敏凝膠建立了一定的質(zhì)量標準。首先，注射用溫敏凝膠應(yīng)具有高于室溫、不大于體溫的膠凝溫度，可用目測法和流變學(xué)方法測定，保證溫敏原位凝膠在體外是能注射使用的液體，在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榭删徛尫潘幬锏陌牍腆w藥物儲庫。其次，注射用溫敏凝膠的膠凝時間也有要求，在人體溫度情況下，從溶液轉(zhuǎn)變?yōu)槟z需要的時間越短，注射溫敏凝膠發(fā)揮的作用越理想。此外，注射用溫敏凝膠在體外的黏度關(guān)系到能否順利注射，因此具有一定的黏度要求。另外，注射用溫敏凝膠的體外釋放度也有要求。根據(jù)給藥部位的差異，對凝膠的強度、凝膠的形態(tài)學(xué)、給藥部位的組織病理學(xué)評價等都有要求。Huynh CT等[12]合成了一種注射用可生物降解的pH溫敏型凝膠材料β-氨基酯氨酯（OAEU），該成分可通過控制OAEU的濃度來決定膠凝情況，于大鼠皮下注射OAEU溶液，可迅速形成凝膠并滯留在體內(nèi)2周以上。體外細胞毒試驗和體外降解試驗均表明，OAEU水凝膠無細胞毒性，并可在體內(nèi)進行生物降解，這種注射用可生物降解pH溫敏水凝膠OAEU，在生物醫(yī)學(xué)中作為藥物/蛋白質(zhì)載體具有潛在的應(yīng)用前景。

2.2 口腔用

口服給藥后形成凝膠可延長在胃腸道內(nèi)的滯留時間，提高藥物的生物利用度。穆玉等[13]用羧甲基殼聚糖與甘油磷酸鹽互配，制備羧甲基殼聚糖溫敏凝膠，進行體外試驗、小鼠實驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)羧甲基殼聚糖溫敏凝膠有良好的生物相容性并可促進細胞增殖，有望成為治療牙周炎藥物的緩釋載體。王薇等[14]通過對牙周用鹽酸多西環(huán)素微球溫敏性凝膠的制劑學(xué)進行研究，采用乳化-交聯(lián)固化法制備鹽酸多西環(huán)素羧甲基殼聚糖微球，采用殼聚糖和β-甘油磷酸鈉制備凝膠。溫敏凝膠可作為理想的口腔藥物載體，使藥物在口腔黏膜的附著時間增長，作為牙周用緩釋制劑值得進一步研究。目前，已有大黃溫敏凝膠應(yīng)用于慢性牙周炎治療。

2.3 耳用

由于血-內(nèi)耳屏障的存在，治療耳聾這樣的疾病需要較大的劑量，增加了藥物的全身毒性。但是藥物在溫敏凝膠劑型的緩釋特征明顯，局部生物利用度顯著提高，有望成為一種新型的內(nèi)耳局部給藥系統(tǒng)。藥物以液體的形式在外耳道進行給藥后，可在耳道內(nèi)發(fā)生相轉(zhuǎn)變，形成半固體凝膠，使藥物在耳道內(nèi)的滯留時間延長，達到緩、控釋效果，提高生物利用度，從而減少給藥次數(shù)、克服滴耳液需頻繁給藥的不足[15]。謝志勇等[16]以泊洛沙姆407與泊洛沙姆188（質(zhì)量比為3∶4）為基質(zhì)，制備了耳用原位凝膠，經(jīng)對其凝膠溫度、強度及生物黏附性等進行考察，結(jié)果表明該制劑制備簡單、性質(zhì)理想，值得進一步研發(fā)。楊辰鍇等[17]制備了鹽酸左氧氟沙星耳用溫敏凝膠，并對其滯留性進行了考察。結(jié)果表明，所制備的鹽酸左氧氟沙星耳用溫敏凝膠能延長藥物在耳道內(nèi)的滯留時間，達到緩釋效果，并減少用藥次數(shù)。

2.4 鼻用

傳統(tǒng)的鼻腔給藥劑型存在很大的不足，如鼻腔容積小、藥物受鼻纖毛的影響滯留時間短，從而使藥物很難發(fā)揮藥效。為了提高鼻腔給藥的生物利用度、延長藥物在鼻腔停留的時間，可以將溫敏性材料作為藥物載體制備成溫敏凝膠制劑，使制劑以液體形式滴入鼻腔后膠凝成半固體黏附在鼻黏膜上。Chu K等[18]篩選出2%丹皮酚、22%泊洛沙姆407、2%泊洛沙姆188和2%聚乙二醇6000的最佳處方后，進行丹皮酚原位溫敏凝膠治療過敏性鼻炎體外釋放度的研究，通過結(jié)果預(yù)計其經(jīng)黏膜吸收進入體內(nèi)有緩釋作用；并利用卵白蛋白致敏的過敏性鼻炎的豚鼠模型來評價凝膠的初步藥效。結(jié)果證實，丹皮酚溫敏原位凝膠發(fā)揮了顯著藥效，為過敏性鼻炎藥物的研究提供了新的方向。趙亮等[19]用對乙酰氨基酚為主藥，制備了鼻用溫敏凝膠，并對其體外釋放機制進行了研究，以泊洛沙姆407和聚乙烯醇為凝膠基質(zhì)對處方進行篩選，考察該凝膠的體外累積溶蝕量和體外釋藥行為。結(jié)果表明，加入PVA比單獨用泊洛沙姆407能夠節(jié)省泊洛沙姆407的用量。體外釋藥行為表明，單用泊洛沙姆407，藥物釋藥行為受溶蝕影響；而當(dāng)泊洛沙姆407和聚乙烯醇合用時，溶蝕對體外釋藥并非決定性影響因素。韓淑萍等[20]以泊洛沙姆407和泊洛沙姆188為溫敏材料，對燈盞花素鼻用凝膠進行了研究，當(dāng)泊洛沙姆407的質(zhì)量分數(shù)為19%、泊洛沙姆188為4%時，膠凝溫度為32.9 ℃，適用于鼻腔給藥。

2.5 眼用

由于頻繁眨眼及眨眼反射等保護作用，使得滴入到眼內(nèi)的藥液會迅速從角膜消除，導(dǎo)致傳統(tǒng)的眼用液體制劑生物利用度小。相比之下，凝膠劑型更有利于藥物長時間地停留而發(fā)揮藥效。溫敏凝膠載藥量大，與其他劑型相比，患者依從性好，更易被患者接受。婁杰等[21]以泊洛沙姆407和泊洛沙姆188為凝膠基質(zhì)，進行處方優(yōu)化，以小檗堿白蛋白納米粒為模型藥物。結(jié)果顯示，優(yōu)化處方后經(jīng)淚液后在34.2 ℃時能夠發(fā)生相變形成凝膠。體外試驗考察表明，其具有很好的緩釋作用，在眼科具有很好的應(yīng)用前景。孫思雨等[22]運用星點設(shè)計-效應(yīng)面法優(yōu)化處方，以泊洛沙姆407和泊洛沙姆188為基質(zhì)、安妥沙星眼用凝膠為藥物模型，結(jié)果證實所制得的安妥沙星溫敏凝膠具有實際臨床意義和應(yīng)用價值。

2.6 皮膚用

相比較而言，皮膚用溫敏凝膠制劑比傳統(tǒng)劑型如微乳、卡波姆軟膏等更具有優(yōu)勢。Rozman B等[23]運用親水性維生素C（VC）和親脂性維生素E（VE）聯(lián)合發(fā)揮抗氧作用治療一些皮膚病，比較了VE和VC在溫敏型微乳凝膠、水包油型微乳、水包油型卡波姆微乳3種劑型中的釋放度與滲透性的差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，溫敏型微乳凝膠比微乳及加入卡波姆等增稠劑的傳統(tǒng)微乳釋放更快、更完全，在滲透性方面有一定的差異，但無法得出皮膚吸收即有效性與釋放度之間有直接關(guān)系的結(jié)論。為此，可考慮研發(fā)出此類皮膚用藥，以提高當(dāng)前一些皮膚用藥的釋放度和速效作用。溫敏凝膠皮膚給藥適用于老年患者和不易口服的患者，有利于皮膚表面的涂布，對皮膚無刺激性，可促進藥物的吸收。

2.7 聯(lián)合應(yīng)用

隨著溫敏凝膠研究的深入，已有研究將溫敏水凝膠和脂質(zhì)體、磁熱療、磁性納米粒、微球、包合物等結(jié)合起來，使所得到的新的藥物傳遞系統(tǒng)可以很好地結(jié)合兩種給藥系統(tǒng)的優(yōu)點，提高藥物的溶解度和穩(wěn)定性，減少不良反應(yīng)，達到更好的緩、控釋效果。馬曉華等[24]應(yīng)用HP-β-CD與泊洛沙姆407、泊洛沙姆188為輔料，制備了硝酸益康唑HP-β-CD包合物的陰道用溫敏緩釋凝膠，通過體外釋放度研究證實其能持續(xù)緩慢釋放。張靜靜等[25]先將更昔洛韋制成殼聚糖納米粒，然后將納米粒放入溫敏凝膠中進行研究，發(fā)現(xiàn)更昔洛韋殼聚糖納米粒溫敏型原位凝膠的膠凝效果良好、緩釋作用明顯。婁杰等[26]也運用該原理，制備了和厚樸酚HP-β-CD包合物，提高了藥物的溶解度，延長了制劑在眼部的滯留時間，有良好的應(yīng)用前景。

3 展望

3.1 在腫瘤領(lǐng)域

Wang ZH等[27]通過HepG2肝癌小鼠模型實驗，經(jīng)瘤質(zhì)量比較、顯微觀察等證實使用博安霉素溫敏原位凝膠后小鼠的腫瘤增長顯著減慢，并且能有效對抗肝癌；凝膠起到了一定的緩釋作用，在腫瘤中有大量的鈣化和無血流的鹽酸博安原位凝膠組。這些發(fā)現(xiàn)預(yù)示著原位凝膠的使用可能更有利于肝癌、肺癌等藥物的治療研究，有待進一步深入探索。Seo HW等[28]通過以生理鹽水與單用凝膠為空白比較5-氟尿嘧啶（5-FU）混懸注射劑與以注射用水凝膠載體的5-FU（5-FU-Loaded MCL）對腫瘤的抑制作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)10 d、12 d和16 d即可看出顯著差異，5-FU-Loaded MCL數(shù)日后對腫瘤細胞的生長抑制作用大于反復(fù)注射5-FU的抑制作用。

3.2 在中醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域

在中醫(yī)藥研究中，一些具有顯著療效但同時存在一定毒副作用的有效成分，可以溫敏凝膠為載體輸送藥物，達到增強對靶器官、靶組織的治療作用，同時還可減少對其他器官或組織的毒副作用。中藥的單一成分已經(jīng)在溫敏凝膠這種制劑中廣泛運用。如烏頭堿是存在于植物藥（川烏、草烏、附子）的主要成分，因其有效劑量與中毒劑量接近，近幾年已逐漸開發(fā)出溫敏凝膠注射劑，以降低口服制劑的毒性。溫敏凝膠注射液的優(yōu)點、特性可使藥物達到緩釋作用，對于風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等需長期用藥的疾病有較好的作用。由中藥提取物配制而成的黃芩滴眼液，為了改善其生物利用度低、作用時間短、依從性差等缺點，近年已有溫敏型原位凝膠在進行臨床研究中。為克服姜黃素水溶性差、在堿性條件下不穩(wěn)定的缺點，可制成溫敏凝膠，以減少不良反應(yīng)、提高生物利用度、達到靶向治療的目的[29]。為了降低實體瘤組織間隙壓的作用，孫娟等[30]制備了紫杉醇膠束水凝膠復(fù)合制劑，結(jié)果證實其對實體瘤的生長抑制作用比普通市售紫杉醇制劑強。近年來，中藥多種組分藥物同時應(yīng)用在溫敏原位凝膠之中，制成一種新型的、靶向性的緩釋中藥制劑，具有一定的發(fā)展前景。

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