維生素D及其在肺癌中的研究進(jìn)展

維生素D及其在肺癌中的研究進(jìn)展

李彪王旭曹洪明李薇

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院腫瘤中心，吉林長春130021)

關(guān)鍵詞〔〕維生素D；肺癌；腫瘤

中圖分類號〔〕R734.2〔文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A〔

基金項(xiàng)目：衛(wèi)生部部屬醫(yī)院臨床學(xué)科重點(diǎn)項(xiàng)目資助(No.2001133)

通訊作者：李薇(1957-)，女，博士，教授，博士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師，主要從事惡性腫瘤的內(nèi)科研究。

第一作者：李彪(1987-)，男，在讀碩士，主要從事臨床惡性腫瘤內(nèi)科研究。

肺癌分為小細(xì)胞肺癌及非小細(xì)胞肺癌兩大類，其中非小細(xì)胞肺癌約占75%~80%。由于肺癌早期臨床表現(xiàn)不典型，甚至完全無任何癥狀，且大部分非小細(xì)胞肺癌診斷時(shí)已處于疾病的晚期階段，故預(yù)后較差，5年生存率僅約20%〔1〕。至今腫瘤細(xì)胞增殖的復(fù)雜過程及機(jī)制等尚未被完全闡明，學(xué)者們致力于從分子生物學(xué)、免疫學(xué)、腫瘤代謝特點(diǎn)等方面對肺癌的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移進(jìn)行研究，并試圖尋找抑制腫瘤細(xì)胞生長的治療方法。近期提出的維生素D具有抗腫瘤作用的觀點(diǎn)成了大家關(guān)注的焦點(diǎn)，且已被證實(shí)維生素D能抑制腫瘤細(xì)胞生長及改善肺癌患者的預(yù)后，并得到了令人振奮的研究成果。

1維生素D的概述

1.1維生素D的來源人體所需的維生素D來源于食物與陽光照射后體內(nèi)代謝〔2〕，后者為主要來源，其包括兩種形式即維生素D2與維生素D3。皮膚暴露于陽光的紫外線下，7-脫氫膽固醇在紫外線照射下能夠轉(zhuǎn)化為維生素D3的前體，維生素D3前體則可迅速轉(zhuǎn)變?yōu)榫S生素D3，其在血液循環(huán)中的半衰期約20 h〔3〕，維生素D3再經(jīng)肝臟內(nèi)25-羥化酶作用生成25(OH)D3，其與維生素D結(jié)合蛋白結(jié)合，在血液循環(huán)中半衰期約3 w~3個(gè)月〔3〕。作為維生素D的長期非活性存儲形式，25(OH)D3最終主要在腎臟和其他很多組織中通過羥基化作用形成具有活性的1,25(OH)2D3,其半衰期短，并由24-羥化酶滅活。長時(shí)間的陽光照射會(huì)使維生素D3前體轉(zhuǎn)化為惰性代謝物產(chǎn)物或恢復(fù)成7-脫氫膽固醇，所以不必?fù)?dān)心長時(shí)間日光暴露會(huì)導(dǎo)致維生素D生成過多而中毒〔4〕。此外，維生素D2主要來源于食物，其中鱈魚、牛肉或雞肝、冷水魚類等，蛋黃和牛奶亦富含維生素D2。

1.2維生素D缺乏及其臨床效應(yīng)大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為,人體內(nèi)25(OH)D3水平低于50 nmol/L(20 ng/ml)即代表不足〔5〕,但這種觀點(diǎn)有待證實(shí)〔6〕。生理學(xué)的參數(shù)支持人體內(nèi)25(OH)D3目標(biāo)水平應(yīng)高于75 nmol/L(30 ng/ml)。這種理論建立在腸黏膜的鈣吸收最大量為80 nmol/L,甲狀旁腺素濃度在成人中繼續(xù)下降,達(dá)到最低點(diǎn)的維生素D水平75~100 nmol/L〔7〕這種理論的基礎(chǔ)上。

維生素D對許多組織和器官發(fā)揮生理作用產(chǎn)生影響，包括肌肉功能、骨質(zhì)密度、胰島素敏感性、免疫活性、神經(jīng)認(rèn)知和心理健康等〔8，9〕。因此，在過去幾年中維生素D水平不足及缺乏與相關(guān)的不良臨床表現(xiàn)相關(guān)聯(lián)，已被大量的流行病學(xué)數(shù)據(jù)證實(shí)。這些關(guān)聯(lián)對腫瘤病人尤為重要,它們可能會(huì)加重由腫瘤誘發(fā)的不適或治療引起的副作用。骨骼和肌肉的不足可能會(huì)增加腫瘤相關(guān)疲勞、跌倒及骨折的風(fēng)險(xiǎn)，從而增加活動(dòng)受限的概率。抑郁癥可能會(huì)減弱患者接受自己被診斷為腫瘤或腫瘤病情發(fā)生進(jìn)展時(shí)的主觀承受能力。與維生素D缺乏導(dǎo)致的認(rèn)知障礙可能會(huì)加重已有的疲勞及阿片類物質(zhì)對認(rèn)知功能的影響。維生素D缺乏影響一些器官的功能已逐漸得到認(rèn)可，但補(bǔ)充維生素D的益處的相關(guān)證據(jù)仍存在不足〔10〕，這可能歸因于小劑量維生素D的經(jīng)常使用及對腫瘤患者器官功能不全的治療的研究不足。

2維生素D與肺癌

2.1維生素D與肺癌的發(fā)生Mohr等〔11〕研究結(jié)果表明對調(diào)查人群進(jìn)行吸煙及其他影響因素校正后發(fā)現(xiàn)高緯度地區(qū)國家的男性和女性與赤道附近國家的男性和女性相比肺癌的發(fā)病率明顯增高。通過統(tǒng)計(jì)從1961年至2005年北歐5個(gè)國家的140萬男性和136萬女性腫瘤患者，涉及54個(gè)不同職業(yè)的不同人群中得到的數(shù)據(jù)表明，紫外線照射能減少多種癌癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。其中在男性人群中，紫外線照射與肺癌的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，該研究的不足之處在于研究對象主要來自于夏天紫外線充足的中緯度地區(qū)人群〔12〕。另外兩項(xiàng)來自于美國的研究〔13〕指出較少的紫外線照射與肺癌的發(fā)病率增加相關(guān)。

部分學(xué)者對外周血中維生素D水平與肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系進(jìn)行了研究。Kilkkinen等〔14〕表明維生素D和肺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)。然而，在進(jìn)一步分層研究時(shí)發(fā)現(xiàn)在女性及年輕人群中高水平的維生素D與肺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)負(fù)相關(guān)。Weinstein等〔15〕進(jìn)行的一項(xiàng)巢式病例對照研究提示在男性吸煙人群中25(OH)D3的水平與肺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)。

2.2維生素D與肺癌的預(yù)后2002年Grant〔13〕表明太陽B型紫外線照射和肺癌死亡率呈負(fù)相關(guān)。Grant〔16〕也對中國人群進(jìn)行了類似的研究,他對中國遠(yuǎn)離東海岸地區(qū)的39個(gè)縣的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，緯度和熱指數(shù)與宮頸癌、結(jié)腸癌(女性)、食管癌、胃癌和肺癌(男性)的死亡率相關(guān)。Porognicu等〔17〕也進(jìn)行了一項(xiàng)研究，該研究調(diào)查了從1971年至2002年間英格蘭東南部的1 194 562例腫瘤患者，其中包括192 123例肺癌患者，發(fā)現(xiàn)在春、夏、秋季確診患者的死亡率低于冬季確診的肺癌患者。Lim等〔18〕進(jìn)行的研究亦得到了同樣的結(jié)論。

隨著越來越多的研究結(jié)果表明紫外線的強(qiáng)度會(huì)影響肺癌患者的預(yù)后，學(xué)者們希望在臨床中找到更多的證據(jù)來證實(shí)維生素D對肺癌患者的預(yù)后存在有益的影響。Zhou等〔19〕研究表明在夏天進(jìn)行手術(shù)及日常攝入維生素D較多的肺癌患者比在冬季進(jìn)行手術(shù)、維生素D的攝入量較低的肺癌患者生存期長。該研究進(jìn)一步表明外周血高水平25(OH)D及攝入維生素D較多的患者比外周血低水平25(OH)D及攝入維生素D較少患者的無復(fù)發(fā)生存率(RFS)及總生存率(OS)均明顯延長，這種差異在IB-II期的肺癌患者中尤為明顯〔20〕。但該研究還發(fā)現(xiàn)在進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌患者中外周血維生素D水平與OS無關(guān)〔21〕。Cheng等〔22〕研究表明血清25(OH)D的水平與肺癌的死亡率無關(guān)。進(jìn)一步分層分析發(fā)現(xiàn)在非吸煙的肺癌患者中，血清25(OH)D的水平與死亡率呈負(fù)相關(guān)，然而血清中高水平的維生素A及補(bǔ)充維生素A或β-胡蘿卜素會(huì)削弱這種優(yōu)勢。

2.3維生素D與肺癌的治療大量的實(shí)驗(yàn)證據(jù)〔23〕表明，維生素D具有抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡及抑制血管新生的作用。此外，維生素D具有許多免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，包括抑制前列腺素、蛋白酶和促炎性細(xì)胞因子的生成，而這些物質(zhì)在肺癌的發(fā)展中可能亦發(fā)揮了一定的促進(jìn)作用〔24〕。Nakagawa等〔23〕通過測量24 h血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)mRNA的水平來評價(jià)1,25(OH)2D3治療Lewis肺癌細(xì)胞的效果，亦得到了相似的結(jié)論。Trump等〔24〕進(jìn)行的研究表明，維生素D代謝產(chǎn)物能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化，包括肺癌細(xì)胞等。姜淑娟等〔25〕研究證實(shí)了1,25(OH)2D3對肺腺癌A549細(xì)胞株有較明顯的促分化、促凋亡作用。其機(jī)制是通過上調(diào)周期素依賴性激酶抑制因子(CDKI)p16、p21和p27，抑制cyclin-CDK復(fù)合物的活性使視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白磷酸化減少，抑制E2F的轉(zhuǎn)錄活性，阻止腫瘤細(xì)胞進(jìn)入S期，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的分化和成熟。另外1，25(OH)2D3還可通過上調(diào)胰島素生長因子結(jié)合蛋白(IGFBP)的表達(dá)，降低胰島素樣生長因子(IGF)的活性，阻斷IGF-1的有絲分裂作用，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡或是通過下調(diào)抗凋亡基因bcl-2的表達(dá)，解除bcl-2抑制細(xì)胞凋亡的作用，增加腫瘤細(xì)胞的凋亡。Zhang等〔26〕進(jìn)行的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)25(OH)2D3用于治療內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體(EGFR)突變的細(xì)胞系效果優(yōu)于K-ras突變的細(xì)胞系，此外無論是在厄洛替尼敏感的HCC827細(xì)胞系還是厄洛替尼耐藥的H1975細(xì)胞系中，25(OH)2D3與厄洛替尼聯(lián)合用藥優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用厄洛替尼。

Sato等〔27〕就維生素D對肺癌的抑制進(jìn)行了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。該實(shí)驗(yàn)將Lewis肺癌細(xì)胞系移植到不同的小鼠中，根據(jù)是否喂食la(OH)D3及喂食不同劑量的la(OH)D3分成四組，四組之間血鈣水平?jīng)]有明顯差異，喂食la(OH)D3組發(fā)生肺癌轉(zhuǎn)移的概率遠(yuǎn)低于不喂食la(OH)D3組，而喂食不同劑量的la(OH)D3的不同組并未發(fā)現(xiàn)有明顯的區(qū)別。Young等〔28〕進(jìn)行的研究亦得出了在小鼠模型中1,25(OH)2D3可以抑制肺癌生長及轉(zhuǎn)移的結(jié)論。

3展望

盡管目前已有的體外與體內(nèi)研究均提示高水平的維生素D可以抑制肺癌的生長與轉(zhuǎn)移，且與肺癌的預(yù)后及預(yù)防相關(guān)。但是證據(jù)并不十分充足，且存在一些研究結(jié)論的分歧。因此，仍需繼續(xù)進(jìn)一步的臨床研究以期找到更多的證據(jù)來證明維生素D對肺癌的抑制作用，且能否找到一種高效低毒的維生素D類似物來作為新的抗癌藥物，將是未來此類研究的重點(diǎn)。

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〔2014-05-19修回〕

(編輯袁左鳴)