自噬和健康長(zhǎng)壽的研究進(jìn)展

杜建財(cái) 郭忠琴 張翻弟 孫亮 朱小泉 原惠萍 楊帆 李星慧 秦嬌琴 賈春媛 何本進(jìn) 韓晶 楊澤※

自噬和健康長(zhǎng)壽的研究進(jìn)展

杜建財(cái)1，2郭忠琴1張翻弟1，2孫亮2朱小泉2原惠萍2楊帆2李星慧1，2秦嬌琴2賈春媛1，2何本進(jìn)2韓晶2楊澤2※

衰老是個(gè)體活力經(jīng)歷了指數(shù)的下降導(dǎo)致死亡的一個(gè)過(guò)程。通過(guò)對(duì)秀麗隱桿線蟲(chóng)分子機(jī)制的研究，極大地拓寬了我們衰老的知識(shí)。多種長(zhǎng)壽通路控制線蟲(chóng)的衰老，如類(lèi)胰島素生長(zhǎng)因子信號(hào)、TOR信號(hào)、限制飲食和線粒體活性等。最近的遺傳學(xué)研究表明，自噬是一種進(jìn)化保守的溶酶體降解通路，與多種長(zhǎng)壽信號(hào)共同調(diào)控線蟲(chóng)的壽命。因此，我們綜述了自噬在調(diào)控線蟲(chóng)壽命中作用的研究進(jìn)展。

自噬 長(zhǎng)壽 秀麗隱桿線蟲(chóng)

衰老是生命科學(xué)和生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域最根本的主題，隨著期望壽命的提高，衰老的研究就越來(lái)越重要了［1］。生物老年病學(xué)家一直認(rèn)為衰老過(guò)程是受遺傳控制的。衰老研究的主要目的是識(shí)別決定長(zhǎng)壽的基因及其功能。研究線蟲(chóng)等生物模型已經(jīng)證明:潛在衰老的分子機(jī)制是很重要的一個(gè)發(fā)現(xiàn)。線蟲(chóng)的生活周期快、壽命短、適合做遺傳分析等非常適用于衰老的研究。線蟲(chóng)和高等真核生物一樣，也經(jīng)歷一種可見(jiàn)的衰老過(guò)程［2］。近年來(lái)，越來(lái)越多的證據(jù)表明，自噬的細(xì)胞通路可能是壽命的核心調(diào)控子，并受到DAF-2胰島素/類(lèi)胰島素生長(zhǎng)因子-1、飲食限制和線粒體突變(如RNA干擾失活的ATP合酶-3)的影響。在近20年，線蟲(chóng)模型系統(tǒng)在闡明壽命調(diào)控的分子機(jī)制上指明了方向。

秀麗隱桿線蟲(chóng)是獨(dú)立生存的土源性線蟲(chóng)。在食物充足的條件下，線蟲(chóng)胚胎后期的發(fā)育主要有(L1～L4)4個(gè)幼蟲(chóng)期和成熟期。成熟個(gè)體的平均壽命大約是2周。然而，如果食物不足或環(huán)境太擁擠(通過(guò)測(cè)量持續(xù)分泌的信息素來(lái)估算數(shù)量密度)，發(fā)育階段就會(huì)進(jìn)入特殊的第三期叫持久幼蟲(chóng)。持久幼蟲(chóng)是一個(gè)發(fā)育停滯期，能生存6個(gè)月。在持久幼蟲(chóng)階段，衰老似乎受到質(zhì)疑［3］。事實(shí)上，4個(gè)daf基因daf-2，age-1，daf-16和daf-18都參與調(diào)控成熟線蟲(chóng)的壽命［4～6］。daf-2和age-1突變體是形成持久幼蟲(chóng)必不可少的。然而，假如daf-2和age-1突變體在低溫條件下培養(yǎng)，他們不會(huì)發(fā)育成持久幼蟲(chóng)，但是成年后會(huì)延長(zhǎng)壽命［4～6］。在持久幼蟲(chóng)期，特殊延長(zhǎng)壽命的程序被激活，這種程序在daf-2和age-1成熟個(gè)體中沒(méi)有被激活。

1．自噬

自噬是在所有真核生物進(jìn)化上保守的一種細(xì)胞內(nèi)降解過(guò)程［1］。有三種類(lèi)型的自噬:巨型自噬、微型自噬和調(diào)節(jié)介導(dǎo)的自噬(chaperone-mediated autophagy，CMA)。巨型自噬是一個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程，涉及到亞細(xì)胞膜的重構(gòu)，將細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞器分開(kāi)，運(yùn)送到溶酶體或液泡將其降解或循環(huán)利用［7］。我們現(xiàn)在討論的就是巨型自噬，以下簡(jiǎn)稱“自噬”。與之相反的是，微型自噬是溶酶體膜包含細(xì)胞質(zhì)將其直接吞食。不像巨型自噬和微型自噬涉及到亞細(xì)胞膜的重構(gòu)，調(diào)節(jié)介導(dǎo)的自噬特定用于降解細(xì)胞內(nèi)蛋白，這種蛋白產(chǎn)生特有的五肽相同序列，并直接作用于溶酶體［5］。值得注意的是，巨型自噬是唯一已知敲除線粒體和其他細(xì)胞器的細(xì)胞通路，也是長(zhǎng)期、易于蓄積蛋白降解的主要細(xì)胞通路。

自噬參與許多不同的生物功能，如饑餓適應(yīng)、抑制腫瘤、發(fā)育和分化、細(xì)胞死亡、先天免疫和抗衰老［7］?；A(chǔ)水平的自噬通常發(fā)生在較低水平甚至正常生長(zhǎng)條件下，這種條件對(duì)于“細(xì)胞管家”功能來(lái)說(shuō)是很重要的［8］。通過(guò)營(yíng)養(yǎng)饑餓、剝奪生長(zhǎng)因子以及各種細(xì)胞內(nèi)外的應(yīng)激如缺氧、高溫或擁擠等誘導(dǎo)自噬活性［9］。從酵母到哺乳動(dòng)物，包括線蟲(chóng)，通過(guò)營(yíng)養(yǎng)饑餓和TOR(Target of Rapamycin，TOR)的抑制強(qiáng)烈的誘導(dǎo)自噬［10］。在多細(xì)胞真核生物中，包括胰島素、TOR、應(yīng)激活化激酶和真核起始因子2a激酶信號(hào)通路等多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，都能反應(yīng)在調(diào)節(jié)自噬活性中營(yíng)養(yǎng)狀況［9］。

自噬過(guò)程包括形成雙膜結(jié)構(gòu)的自噬體，通過(guò)一系列的步驟，包括誘導(dǎo)、形成核泡、泡的擴(kuò)大、完成自噬和恢復(fù)，然后緊接著是溶酶體的融合和胞質(zhì)內(nèi)容物的降解。在酵母中，通過(guò)遺傳篩查已經(jīng)識(shí)別了30多個(gè)自噬相關(guān)基因，他們都活動(dòng)在TOR激酶的下游。在正常營(yíng)養(yǎng)條件下的酵母，TOR通過(guò)未知的機(jī)制使ATG-13(autophagy-related genes，ATG)高度磷酸化抑制ATG-13和ATG-1的相互作用。然而，在饑餓條件下，抑制作用失活，激活的ATG13-ATG-1復(fù)合物誘導(dǎo)了自噬［7］。自噬體形成的第一步中，分離的膜以吞噬泡的形式在吞噬泡聚集部位，分離細(xì)胞脂蛋白和細(xì)胞器［11］。酵母的Ⅲ類(lèi)PI3K復(fù)合物包含VPS34和Atg6，是在泡成核過(guò)程的起始中所需的。吞噬泡膜的的延長(zhǎng)形成了自噬體。2個(gè)泛素樣蛋白系統(tǒng)都需要這一步［11］。ATG-8是那些系統(tǒng)中其中一個(gè)類(lèi)泛素樣蛋白，與自噬體膜相關(guān)，在自噬過(guò)程中以磷脂酰乙醇胺共軛的形式存在［11］。因此，ATG-8標(biāo)記的GFP被廣泛的用作標(biāo)記，以綠色的小淚點(diǎn)顯示自噬體。自噬體形成后，除ATG8以外，自噬蛋白、ATG9和ATG18都需要恢復(fù)。然后自噬體外膜與溶酶體融合，分離細(xì)胞質(zhì)成分的內(nèi)膜輸送到溶酶體。融合泡稱為自噬體，細(xì)胞質(zhì)在里面被溶酶體酶降解。降解后分裂的產(chǎn)物，如氨基酸、游離脂肪酸釋放進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，循環(huán)合成新的大分子維護(hù)細(xì)胞能量平衡［7］。

在不同的物種中發(fā)現(xiàn)了許多酵母ATG的同源體，包括線蟲(chóng)、果蠅、小鼠和人類(lèi)［7］。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在秀麗隱桿線蟲(chóng)基因組中有16個(gè)ATG的同源體，并評(píng)估了它們?cè)谧允蛇^(guò)程中的功能［12］。此外，近期研究已經(jīng)表明，自噬在線蟲(chóng)的饑餓生存、持久發(fā)育、衰老、細(xì)胞死亡和神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮重要的作用［12］。

2．自噬和線蟲(chóng)的長(zhǎng)壽通路

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了線蟲(chóng)的很多長(zhǎng)壽基因，近期的研究指出自噬與幾個(gè)高保守的長(zhǎng)壽通路有關(guān)，包括類(lèi)胰島素信號(hào)、限制飲食和線粒體突變等。研究線蟲(chóng)長(zhǎng)壽的最好通路是DAF-2胰島素/類(lèi)胰島素生長(zhǎng)因子-1信號(hào)通路。在2003年，首次研究線蟲(chóng)的自噬就表明，自噬基因bec-1(酵母ATG-6的同源體)在daf-2突變體動(dòng)物中的長(zhǎng)壽表型是必需的。隨后的研究表明，atg-7，lgg-1(酵母ATG-8的同源體)，atg-12，atg-18和vps-34等5個(gè)自噬基因也是daf-2突變體延長(zhǎng)壽命所需要的［13］。與壽命的數(shù)據(jù)一致，幾個(gè)使用轉(zhuǎn)基因表達(dá)的熒光自噬GFP融合LGG-1(線蟲(chóng)ATG-8的同源體)標(biāo)記的線蟲(chóng)［13］的研究也表明daf-2持久幼蟲(chóng)期和成蟲(chóng)誘導(dǎo)了自噬。總之，這些研究表明，在線蟲(chóng)的類(lèi)胰島素受體絡(luò)氨酸激酶daf-2喪失功能突變的長(zhǎng)壽表型下，類(lèi)胰島素信號(hào)的降低上調(diào)了自噬。迄今為止，還沒(méi)有發(fā)表檢查自噬基因是否也正如人們所預(yù)料，需要age-1介導(dǎo)延長(zhǎng)壽命相關(guān)報(bào)道。

懸而未決的問(wèn)題是DAF-16自噬調(diào)控是否有助于DAF-2介導(dǎo)延長(zhǎng)壽命。最近的一份報(bào)告表明，DAF-16/FOXO轉(zhuǎn)錄因子的超表達(dá)誘發(fā)線蟲(chóng)的自噬［14］。此外，F(xiàn)OXO轉(zhuǎn)錄因子的超表達(dá)誘導(dǎo)了果蠅的自噬［14］，F(xiàn)OXO3調(diào)控小鼠肌細(xì)胞的自噬，這些都表明FOXO轉(zhuǎn)錄因子在自噬誘導(dǎo)中保持進(jìn)化上保守的作用。然而，Hansen等人發(fā)現(xiàn)daf-16無(wú)義突變不能阻止daf-2突變體的自噬誘導(dǎo)［13］。這種明顯差異的可能解釋就是在自噬調(diào)控中，另一個(gè)未被識(shí)別的蛋白與DAF-16作用的過(guò)度表達(dá)有關(guān)。在這種情況下，daf-2介導(dǎo)延長(zhǎng)壽命對(duì)DAF-16和自噬基因的需求可能反映了DAF-16調(diào)控功能的獨(dú)立自噬和自噬(能夠被DAF-16獨(dú)立方式激活)的雙重必要性。

3．調(diào)節(jié)線蟲(chóng)長(zhǎng)壽的其他通路

3.1 DAF-2胰島素/類(lèi)胰島素生長(zhǎng)因子-1 daf-2［11］和age-1單基因的突變明顯延長(zhǎng)了線蟲(chóng)的壽命。daf-2編碼胰島素類(lèi)受體的絡(luò)氨酸激酶，age-1編碼磷脂酰肌醇激酶3(PI3K)的催化亞單位的同源體。磷脂酰肌醇激酶3(PI3K)作為絡(luò)氨酸激酶二聚體生長(zhǎng)因素受體下游，包括胰島素受體家族。daf-2和age-1信號(hào)主要靶點(diǎn)是DAF-16，daf-2和age-1突變體需要DAF-16活性增強(qiáng)長(zhǎng)壽。DAF-16編碼一個(gè)FOXO轉(zhuǎn)錄因子。受類(lèi)胰島素縮氨酸的刺激，DAF-2受體激酶激活磷脂酰肌醇激酶3，依次激活絲氨酸-蘇氨酸激酶蛋白，激活的蛋白激酶磷酸化。DAF-16/FOXO轉(zhuǎn)錄因子，導(dǎo)致DAF-16從細(xì)胞核轉(zhuǎn)出到細(xì)胞質(zhì)。然而，daf-2配合基的缺失，去磷酸化的DAF-16進(jìn)入細(xì)胞核開(kāi)啟了一些列基因的轉(zhuǎn)錄，這些基因是長(zhǎng)壽需要的，如抗氧化基因和熱休克耐受基因。因此，daf-2和age-1是主要的信號(hào)分子，DAF-16是主要的轉(zhuǎn)錄因子，它們的功能就是控制衰老。

激活的PI3K將質(zhì)膜的4，5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2)轉(zhuǎn)換為3，4，5-三磷酸磷脂酰肌醇(PIP3)。PIP3能結(jié)合各種信號(hào)蛋白包括Akt，并激活他們，PIP3的降解使PI3K信號(hào)被終止。磷酸酶PTEN(Phosphatase and Tensin homolog deleted on chromosome TEN)使PIP3的第3位點(diǎn)脫磷酸化形成PIP2。daf-18編碼秀麗隱桿線蟲(chóng)同源體PTEN，PTEN與AGE-1的活性相反。事實(shí)上，從秀麗隱桿線蟲(chóng)到哺乳動(dòng)物，類(lèi)胰島素受體絡(luò)氨酸激酶到FOXO轉(zhuǎn)錄因子通路都是保守的。更加有趣的是，從秀麗隱桿線蟲(chóng)到果蠅、小鼠等許多物種都能看到，類(lèi)胰島素信號(hào)降低可導(dǎo)致長(zhǎng)壽。

DAF-16的核定位也受到其他激酶的調(diào)控，如JNK-1(c-Jun N-terminal kinase)是MAPK超家族的成員，磷酸化DAF-16并促進(jìn)其向細(xì)胞核的遷移［10］。如期所愿，JNK-1的超表達(dá)導(dǎo)致DAF-16依賴壽命的延長(zhǎng)。在哺乳動(dòng)物中，F(xiàn)OXO轉(zhuǎn)錄因子被DNA依賴的蛋白去乙?；该撊ヒ阴；?。DAF-16也能被去乙?；该撘阴；?，盡管生物學(xué)證據(jù)不足。有趣的是，線蟲(chóng)的去乙?；窼ir2.1的超表達(dá)，增加DAF-16依賴型野生線蟲(chóng)的壽命，表明去乙酰化酶能修飾DAF-16的活性。此外，作為轉(zhuǎn)錄后修飾，DAF-16通過(guò)促進(jìn)應(yīng)激耐受與其他不同轉(zhuǎn)錄因子相互作用去控制延長(zhǎng)壽命的基因表達(dá)。作為daf-2信號(hào)下游的一個(gè)壽命核心調(diào)控子，對(duì)增加的DAF-16靶位基因和DAF-16功能調(diào)控子的識(shí)別，能進(jìn)一步理解類(lèi)胰島素信號(hào)如何在線蟲(chóng)和其他生物中控制壽命。

3.2 限制飲食通路 限制飲食是調(diào)控線蟲(chóng)壽命的另一種機(jī)制。它的功能，至少說(shuō)部分功能被TOR信號(hào)通路的活性降低了。秀麗隱桿線蟲(chóng)的基因突變導(dǎo)致TOR抑制延長(zhǎng)壽命。限制飲食不能進(jìn)一步延長(zhǎng)RNA干擾TOR增加壽命，這表明，在調(diào)控線蟲(chóng)壽命中受TOR介導(dǎo)限制飲食的影響。在其他生物中也一樣，TOR負(fù)向調(diào)控線蟲(chóng)的自噬［13］。重要的是，由于TOR活性降低，RNA干擾自噬基因阻斷了壽命延長(zhǎng)［12］。因此，限制飲食抑制TOR是可預(yù)測(cè)的，反向誘導(dǎo)自噬。事實(shí)上，自噬活性的增加不僅在RNA干擾TOR的動(dòng)物中，也能在eat-2，eat-3限制飲食的突變體和飲食限制的野生型線蟲(chóng)中觀察到［13］。因此，敲除RNA干擾的自噬基因抑制了eat-2突變體延長(zhǎng)壽命并不驚訝［13］。通過(guò)限制飲食和daf-2/類(lèi)胰島素信號(hào)通路調(diào)控的核心細(xì)胞靶位是自噬，在控制線蟲(chóng)的壽命中非常重要。

需要注意的是，時(shí)至今日所有的研究都說(shuō)明研究限制飲食調(diào)控線蟲(chóng)壽命需要的自噬體都是利用eat-2突變體［13］。確信通過(guò)使用傳統(tǒng)的適合限制飲食的生理模型的細(xì)菌稀釋方法得到結(jié)論，這一點(diǎn)至關(guān)重要。非常重要的是，基于每條通路下游不同的需求，限制飲食被認(rèn)為在控制線蟲(chóng)壽命上與daf-2/類(lèi)胰島素信號(hào)通路是平行的。如上所述，daf-2突變體的長(zhǎng)壽表型依賴的DAF-16，然而eat-2突變體的長(zhǎng)壽表型是獨(dú)立的DAF-16。相反，限制飲食調(diào)控動(dòng)物壽命需要FOXA轉(zhuǎn)錄因子PHA-4。有趣的是，限制飲食誘導(dǎo)自噬也需要PHA-4［12］。因此，通過(guò)限制飲食來(lái)延長(zhǎng)線蟲(chóng)的壽命是否是PHA-4依賴自噬是一個(gè)根本機(jī)制，換句話說(shuō)，調(diào)控哺乳動(dòng)物FOXA轉(zhuǎn)錄因子是否是限制飲食誘導(dǎo)自噬和/或延長(zhǎng)壽命的決定非常重要。

3.3 線粒體突變通路 與限制飲食相似，線粒體突變也是通過(guò)DAF-16獨(dú)立的形式延長(zhǎng)壽命。atp-3和cik-1突變都會(huì)降低線粒體的呼吸并延長(zhǎng)線蟲(chóng)壽命。RNA干擾atp-3和cik-1延長(zhǎng)野生型線蟲(chóng)的壽命，但不能自噬突變體，表明線粒體的兩個(gè)突變體都需要自噬來(lái)延長(zhǎng)壽命。然而，在成熟期RNA干擾bec-1不能抑制線粒體atp-3和cik-1突變體長(zhǎng)壽的表型［13］。因此，下一步的實(shí)驗(yàn)要證明線粒體在調(diào)控壽命時(shí)與自噬的關(guān)系。

除DAF-2胰島素/類(lèi)胰島素生長(zhǎng)因子-1信號(hào)通路、限制飲食和線粒體突變外，還有許多其他基因影響線蟲(chóng)的壽命。例如，依賴于DAF-16活性的去乙?；窼ir2.1超表達(dá)延長(zhǎng)壽命。在應(yīng)激狀態(tài)下，Sir2.1進(jìn)入細(xì)胞核并與DAF-16形成一種復(fù)合物開(kāi)啟了長(zhǎng)壽基因的轉(zhuǎn)錄。Sir2.1延長(zhǎng)壽命是否需要自噬尚未得到驗(yàn)證。然而有趣的是，其中一種哺乳動(dòng)物的長(zhǎng)壽蛋白Sirt1，與自噬蛋白包含Atg5，Atg7和Atg8以及直接脫去乙酰基的那些蛋白形成一種復(fù)合物。因此，在線蟲(chóng)中Sir2.1調(diào)控自噬以及Sir2.1超表達(dá)延長(zhǎng)壽命也需要自噬的推測(cè)令人鼓舞。與Sir2.1，TAX-6或CNA-1相比，線蟲(chóng)的磷酸酶A蛋白是一個(gè)絲氨酸或蘇氨酸蛋白磷酸酶的催化亞基，以DAF-16部分依賴的形式控制線蟲(chóng)壽命。喪失功能的TAX-6突變體發(fā)揮了微弱的daf-2突變表型，包括延長(zhǎng)壽命和持續(xù)幼蟲(chóng)期的形成。DAF-16喪失功能的突變體不完全抑制長(zhǎng)壽表型［14］。有趣的是，近期研究報(bào)道tax-6突變體誘導(dǎo)了自噬，RNA干擾自噬基因抑制了TAX-6突變體延長(zhǎng)壽命。因此，自噬基因這在調(diào)控線蟲(chóng)壽命中需要磷酸酶。

4．總結(jié)和展望

在過(guò)去的幾年，自從在daf-2介導(dǎo)延長(zhǎng)壽命中發(fā)現(xiàn)了bec-1的作用，越來(lái)越多的證據(jù)表明多種不同線蟲(chóng)長(zhǎng)壽突變體、長(zhǎng)壽信號(hào)通路都需要自噬來(lái)延長(zhǎng)壽命。然而，自噬在體內(nèi)是如何進(jìn)行調(diào)控、自噬的損傷是直接還是間接作用于衰老、自噬在細(xì)胞和分子水平如何延長(zhǎng)壽命等方面，我們知道的仍然很少。我們希望繼續(xù)研究線蟲(chóng)，同時(shí)研究其他物種，了解清楚這些問(wèn)題并開(kāi)拓研究衰老新的領(lǐng)域。

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Autophagy and Healthy Longevity Study

(DU Jiancai1，2，GUO ZHongqin1，ZHANG Fandi1，2，SUN Liang2，ZHU Xiaoguan2，YUAN Huiping2，YANG Fan2，LI Xinghui1，2，QIN Jiaoqin2，JIA Chunyuan1，2，HE Benjin2，HAN Jiang2，Yang Ze2.1.Ningxia medical university，Yinchuan 750004，China;2.Institute of geriatrics，Beijing hospital，Ministry of health，Beijing 100730，China.)

Aging is a process in which individuals undergo an exponential decline in vitality，leading to death.In the last two decades，the study of the molecular regulation of aging in Caenorhabditis elegans has greatly expanded our knowledge of aging.Multiple longevity pathways，such as insulin-like growth factor signaling，TOR signaling，dietary restriction and mitochondrial activity，control aging in C.elegans.Recent genetic studies indicate that autophagy，an evolutionary conserved lysosomal degradation pathway，interacts with various longevity signals in the regulation of C.elegans life span.Here，we review the current progress in understanding the role of autophagy in the regulation of C.elegans life span.

Autophagy，Longevity，Caenorhabditis elegans，advances

10.3969/j.issn.1672-4860.2015.05.001

2015-7-17

1.寧夏醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院 750004 2.北京醫(yī)院 衛(wèi)生部北京老年醫(yī)學(xué)研究所 衛(wèi)生部老年醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 100730

國(guó)家自然科學(xué)基金(81061120527，81370445，81472408，81400790);衛(wèi)生部公益性研究基金(201302008);國(guó)家科技部十二五支撐計(jì)劃(2012BAI10B01);北京市科技新星計(jì)劃(Z121107002512058)

※為通訊作者