甲狀腺髓樣癌生物靶向治療的研究進展

甲狀腺髓樣癌生物靶向治療的研究進展

李爽李茉王森丁國楠劉洋姜瑛

(吉林大學白求恩第二醫(yī)院甲狀腺外科，吉林長春130041)

關鍵詞〔〕甲狀腺腫髓樣癌；分子生物學；生物靶向治療

中圖分類號〔〕R6〔文獻標識碼〕A〔

通訊作者：姜瑛(1961-),男,教授,主任醫(yī)師，碩士,碩士生導師，主要從事臨床甲狀腺研究。

第一作者：李爽(1989-),女,在讀碩士，主要從事臨床甲狀腺研究。

大多數(shù)甲狀腺髓樣癌(MTC)患者就診時已處于晚期階段，手術難以完整切除腫瘤組織。隨著分子生物學的進步，人們對MTC的分子發(fā)病機制也有了進一步的認識。因此，MTC的生物靶向治療已成為MTC治療領域的研究熱點。生物靶向治療可明確定位于腫瘤基因，甲狀腺濾泡旁C細胞可特異性地分泌Ct，所以對患者產(chǎn)生的副損傷少〔1〕。現(xiàn)階段研究發(fā)現(xiàn)，單點突變的RET基因是MTC發(fā)病的主要分子病因?qū)W基礎，且常發(fā)生在第10、11外顯子〔2〕。因此，針對MTC的生物靶向治療多以RET和血管內(nèi)皮因子(VEGF)受體(VEGFR)等多種酪氨酸激酶受體作為其主要的作用靶點。

1酪氨酸激酶受體抑制劑(TKIs)

TKIs是一種小的特異性抑制同源酪氨酸激酶受體的有機物復合體，其作用機制為抑制細胞自體磷酸化和酪氨酸激酶活性。機體的酪氨酸激酶受體包括RET基因及血管生長因子等多種受體。但目前尚未發(fā)現(xiàn)能夠特異性抑制每一種受體的TKIs。盡管如此，有研究〔3，4〕發(fā)現(xiàn)單純抑制某一種酪氨酸激酶受體可能會引起其他酪氨酸激酶受體的代償性反應，所以可抑制多種酪氨酸激酶受體的TKIs可能是治療MTC的最佳方法。雖然最有效及最具有特異性的TKIs仍不明確，但最近的一項研究顯示〔5〕，不同酪氨酸激酶抑制劑針對不同的突變。如卡博替尼對多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病2A型(MEN2A)突變抑制最有效；凡德他尼對MEN2B的體外突變有效。目前已有一批TKIs投入前期臨床試驗，并已在轉(zhuǎn)移性或局部進展性MTC的治療中初見成效。

1.1凡德他尼(ZD6474)已于2011年3月經(jīng)美國FDA批準成為首個應用于成人進展性癥狀性MTC的藥物。凡德他尼是一種作用于RET、VEGFR-2、VEGFR-3及更高級結構VEGFR、EGFR的口服TKIs〔6〕。凡德他尼可選擇性地抑制信號通路從而抑制腫瘤生長及血管再生，而不會對腫瘤或內(nèi)皮細胞產(chǎn)生細胞毒性作用〔7〕。在Ⅱ期臨床試驗中，遺傳性MTC患者每日應用300 mg的凡德他尼具有抗腫瘤作用。其中，20%的患者應用凡德他尼有效(即腫瘤直徑縮短超過30%)；53%的患者病情穩(wěn)定達24 w。Ⅲ期臨床試驗中，隨機給予331位無法手術切除的局部進展或遠處轉(zhuǎn)移的MTC患者凡德他尼或安慰劑治療。結果顯示，接受凡德他尼治療的患者其中位無進展生存期(PFS)較接受安慰劑治療的患者長11個月，并且其中有45%的患者存在客觀反應率(ORR)。然而，使用凡德他尼所產(chǎn)生的不良反應也較使用安慰劑高，其中包括腹瀉(56%：26%)、皮疹(45%：11%)、惡心(33%：16%)、高血壓(32%：5%)以及頭疼(26%：9%)〔8〕。

1.2索拉菲尼BAY43-9006索拉菲尼是作用于BRAF、VEGFR-2、VEGFR-3、KIT(一種干細胞生長因子，主要參與細胞的生長及分化)及PDGFR的多種TKIs，可通過體外抑制RET激酶活性達到治療的目的。在Ⅱ期臨床試驗中〔9〕索拉菲尼應用于21例轉(zhuǎn)移性MTC患者，有87.5%的散發(fā)性MTC患者病情達到穩(wěn)定，6.3%的患者部分緩解；而對于遺傳性MTC患者，由于其緩慢的積累作用而導致治療提前終止未獲得結果。最近在12位晚期MTC患者中進行的試驗顯示，索拉菲尼可使50%的患者病情得到部分緩解〔10〕。但由于參與試驗的患者人數(shù)較少，因此有關于索拉菲尼對于MTC患者的治療作用仍有待進一步的研究。

1.3卡博替尼(XL184)卡博替尼是一種新型的生物靶向治療藥物。它是一種選擇性抑制RET、C-MET及VEGFR-2的抑制劑。Ⅰ期臨床試驗結果顯示：卡博替尼對體細胞RET基因突變點MTC患者及具有潛在高侵襲性及死亡性風險的MTC患者有效〔8〕。而有關卡博替尼的Ⅲ期臨床試驗仍在進行中。因此，卡博替尼尚未正式應用于臨床治療之中。

2其他治療MTC的新興療法

2.1環(huán)氧化物酶(COX-2)抑制劑傳統(tǒng)化療方法主要是應用細胞毒性藥物使腫瘤細胞凋亡以達到抗腫瘤的目的。但大量臨床資料顯示：對于轉(zhuǎn)移性MTC患者而言，傳統(tǒng)化療方法療效欠佳。有研究發(fā)現(xiàn)MTC腫瘤細胞質(zhì)膜上存在多種ATP依賴性外排泵(如MDR-1)，這些ATP依賴性外排泵的過度表達致使腫瘤細胞產(chǎn)生多重耐藥(MDR)，而COX-2可調(diào)節(jié)這些ATP依賴性外排泵的表達〔11，12〕。故運用COX-2抑制劑可能會降低MTC腫瘤細胞對化療藥物的抵抗。多項體外試驗也已證明了以上觀點：COX-2抑制劑(如羅非昔布、塞來昔布等)可提高傳統(tǒng)化療藥物(如多柔比星、長春瑞濱等)的治療效果。因此，關于COX-2抑制劑的研究也是當前研究的熱點之一。

2.2非TKIsRas基因家族是導致多種腫瘤發(fā)生的原因之一，其包括H-ras、K-ras及N-ras。Ras基因主要調(diào)控機體細胞的增殖、分化、凋亡及衰老。因此，Ras基因突變可導致腫瘤持續(xù)過度生長。目前已發(fā)現(xiàn)散發(fā)性MTC患者中常存在Ras基因的突變表達，而更為重要的是Ras基因在某些轉(zhuǎn)移性侵襲性MTC中?？苫罨疨I3K/AKT/mTOR通路〔9〕。這些研究結果意味著針對該細胞信號通路的靶向治療研究具有廣闊的前景。

2.2.1二甲雙胍二甲雙胍是臨床上常用的一種降糖藥物。但最近一些研究者發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可通過下調(diào)mTOR/6SK及pERK蛋白信號達到抑制MTC細胞系生長的目的。經(jīng)大量研究發(fā)現(xiàn)，這是由于二甲雙胍對于對mTOR的AMPK酶具有抑制作用，也就是說二甲雙胍對于人MTC細胞的分子靶點已經(jīng)明確。因此，二甲雙胍對于MTC的治療可能有效〔13〕，但其具體治療效果仍有待研究。

2.2.2RAF265抑制劑與PI3K抑制劑 PI3K-AKT-mTOR及RAF-MEK-ERK信號通路已經(jīng)被證實在抑制甲狀腺癌細胞凋亡及腫瘤進展方面具有重要作用。因此，RAF265抑制劑(抗VEGFR2及BEZ235)與PI3K抑制劑是兩種十分有前途的新型靶向治療藥物。體內(nèi)及體外研究均發(fā)現(xiàn)單獨或聯(lián)合應用這兩種藥物可明顯抑制腫瘤細胞的生長。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)RAF265可在MEN2A型MTC中有效抑制蛋白激酶RETC643w的活性〔14〕。

2.2.3JAK1/2抑制劑由于RET 基因可在MTC中持續(xù)性表達，從而導致JAK/STAT3途徑的持續(xù)性激活。因此，通過抑制JAK/STAT3途徑的活性來抑制甲狀腺癌的研究也相繼展開。AZD1480是目前研究較多的一種JAK1/2抑制劑。在表達RET基因的甲狀腺癌細胞系中進行的研究結果顯示：AZD1480可通過PI3K-AKT信號轉(zhuǎn)導通路抑制RET基因的活性，從而抑制甲狀腺癌細胞系的生長及甲狀腺腫瘤的發(fā)生。此外，該研究結果還支持將該藥物運用于進展性且無特殊治療手段的難治性MTC患者。

2.2.4促生長素抑制劑(SRIF)肽類似物一些MTC患者中可發(fā)現(xiàn)異源性表達的生長抑素受體(SRIF)，這些生長抑素受體可與TKI相結合，因此SRIF可能對MTC的治療有效。不同患者的SRIF可有不同的亞型，這有助于對不同亞型具有不同親和力的藥物進行篩選?，F(xiàn)階段常用的SRIF主要有奧曲肽及蘭瑞肽。已有研究證明這些藥物可影響機體Ct水平，但尚未發(fā)現(xiàn)其在抑制腫瘤增殖方面的作用。帕瑞肽(SOM230)是一種新型的生長抑素類似物，其具有特殊的結合位點，且對SST1、SST2、SST3及SST5具有較高的親和力。該藥物應用于轉(zhuǎn)移癌患者的Ⅱ期臨床試驗數(shù)據(jù)表明：帕瑞肽單獨或聯(lián)合RAD001應用于MTC患者是有效的〔8〕。

2.2.5核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB通路抑制劑NF-κB通路家族是哺乳動物體內(nèi)重要的轉(zhuǎn)錄因子。機體內(nèi)各種信號通路可通過降價IκB而使NF-κB活化，進而進入細胞核內(nèi)與相關的DNA序列相結合以誘導靶基因的轉(zhuǎn)錄。因此，NF-κB通路也是藥物開發(fā)的潛在目標。已發(fā)現(xiàn)一些藥物可在該通路的不同水平上抑制腫瘤細胞。目前常用的NF-κB通路抑制劑主要是硼替佐米，現(xiàn)正在招募聯(lián)合應用凡德他尼與硼替佐米的MTC患者參與臨床Ⅱ期試驗。

2.3免疫療法免疫療法是指應用致敏的樹突細胞(DC)刺激機體產(chǎn)生保護性免疫，從而對原有的腫瘤細胞產(chǎn)生排斥反應。具體的說就是誘導DC細胞產(chǎn)生細胞免疫，引起MTC患者的抗原特異性免疫，進而引起臨床反應。該結論已經(jīng)在MTC轉(zhuǎn)基因小鼠模型上得到了證實。而多項體外試驗也已證明DC疫苗具有良好的耐受性及安全性。目前常用的DC疫苗有粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子致敏的DC細胞、干擾素α致敏的DC細胞以及腫瘤細胞致敏的DC細胞。有研究發(fā)現(xiàn)應用腫瘤裂解物致敏的DC細胞的療效可能優(yōu)于單獨應用DC細胞或腫瘤裂解物〔15〕。

2.4放射免疫法放射免疫法是指應用放射性核素標記的抗體或抗體片段靶向作用于腫瘤細胞。對放射線較為敏感的小塊腫瘤組織可對其進行攝取，從而增強靶向治療的效果。在移植瘤小鼠模型中應用抗CEA抗體可有效抑制腫瘤細胞的增殖及腫瘤的生長。這提示CEA或CEA生成的細胞可作為治療的一個靶點〔16〕。研究發(fā)現(xiàn)在移植瘤小鼠模型上對其進行抗腫瘤血管生成的預處理可提高放射免疫的治療效果。另有一項研究在MTC大鼠模型上應用血管生成抑制劑貝伐單抗得到了類似的結果〔17〕。但血管生成抑制劑如何提高放射免疫的療效仍有待進一步的研究。

2.5表觀遺傳治療大多數(shù)內(nèi)分泌學家及腫瘤學家認為，表觀遺傳治療的機制主要體現(xiàn)在兩方面——DNA的甲基化及乙?；?。對于這類藥物的總結性試驗表明該類藥物可使部分進展性MTC的患者病情達到穩(wěn)定。當表觀遺傳治療的藥物與其他靶向分子藥物聯(lián)合應用時，可增強患者對靶向藥物的反應，這是由于此類藥物既可輔助靶向藥物使DNA解螺旋又可抑制腫瘤細胞的有絲分裂〔18〕。因此，表觀遺傳治療可能是治療某些類型MTC的有效方法。

MTC是一種起病隱匿、進展較快的甲狀腺惡性腫瘤，通?；颊呔驮\時已不適用于手術治療。因此，對于MTC的其他有效的治療方法對于改善患者預后具有極其重要的作用。由于MTC的自身特點，傳統(tǒng)的放療與內(nèi)分泌治療對于改善患者預后效果并不明顯。近些年來，隨著分子生物學的飛速發(fā)展，許多內(nèi)分泌學家及腫瘤學家將研究的重點轉(zhuǎn)移到生物靶向治療上?；谏锇邢蛑委熆商禺愋詺[瘤細胞的特點，其治療效果令人期待。但MTC的致病基因存在多種亞型，這對靶向治療前的基因篩查提出了更高的要求。此外，現(xiàn)有生物靶向治療方法的療效及副反應尚不十分明確，也就是說其應用于臨床的可行性并不清楚。因此，對于MTC的生物靶向治療仍有待進一步研究，目前應用于臨床仍有困難。

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〔2013-11-27修回〕

(編輯袁左鳴)

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1)美國化學文摘(CA)，CODEN ZLZHAO，http://www.lib.dlut.edu.cn/layersec.asp；

2)波蘭《哥白尼索引》(IC, Index of Copernicus), http://journals.indexcopernicus. com/karta. Php;

3)日本《科學技術社(中國文獻數(shù)據(jù)庫)》(JST, Japan Science & Technology Agency) (Chinese Bibliographic Database);

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