RecQ酵母解旋酶:DNA修復(fù)，基因組穩(wěn)定性和衰老的線索

李星慧 秦嬌琴 賈春媛 何本進 杜建財 楊帆 原慧萍 朱小泉 唐雷 孫亮 張毓洪 楊澤※

RecQ酵母解旋酶:DNA修復(fù)，基因組穩(wěn)定性和衰老的線索

李星慧1，2秦嬌琴2賈春媛2何本進2杜建財2楊帆2原慧萍2朱小泉2唐雷2孫亮2張毓洪1楊澤2※

RecQ酵母解旋酶 DNA 基因組 衰老

解旋酶是一類能解開核苷酸雙鏈的酶，它廣泛存在于從病毒到人類等多種生物體中。自1976年人類在大腸桿菌(Esherichia Coli E.coli)中發(fā)現(xiàn)了第一個解旋酶，至今已有上百種解旋酶被發(fā)現(xiàn)，而且這一酶家族成員還在不斷擴大。經(jīng)過多年的研究，人們發(fā)現(xiàn)解旋酶具有多種功能，在細胞內(nèi)它們參與DNA復(fù)制、修復(fù)、轉(zhuǎn)錄重組以及RNA接拼、核糖體組裝、蛋白質(zhì)翻譯、端粒穩(wěn)定。最近，還發(fā)現(xiàn)個別解旋酶甚至參與機體天然免疫反應(yīng)機制。DNA損傷修復(fù)機制是機體的重要防御機制，能及時修復(fù)環(huán)境中有害物質(zhì)對機體造成的損害，避免損傷累計引起基因組不穩(wěn)定性增加。

1．RecQ酵母解旋酶:基因組不穩(wěn)定性和衰老的線索

細菌大腸桿菌RecQ DNA解旋酶是高度保守家族的創(chuàng)始成員之一，目前為止檢測每一個物種同源基因鑒定都顯示與RecQ酵母解旋酶同源。RecQ是RECF通路的一個重要組成部分，抑制不合理重組并介導(dǎo)停滯DNA復(fù)制叉中的DNA修復(fù)［1，2］。在人體細胞內(nèi)至少有5種RecQ解旋酶:RECQ1，BLM (RECQ2)，WRN(RECQ3)，RECQ4和RECQ5，其中BLM，WRN，RecQ4基因突變可分別導(dǎo)致Bloom綜合征(Bloom syndrome，BS)、Werner綜合征(Werner syndrome，WS)和Rothmund-Thomson綜合征(RTS)。這些疾病雖然在人類中都是極其罕見的隱性遺傳病，但在分子水平都表現(xiàn)為基因組高度不穩(wěn)定性、染色體異常(染色體斷裂、缺失、重排、姐妹染色單體互換等)。這三種疾病發(fā)病率上升造成特定癌癥臨床上顯示一些癥狀類似于過早老化。

雖然真核RecQ解旋酶確切的蜂窩作用尚不清楚，但正在擺脫簡單真核生物如出芽和裂殖酵母的研究。在過去十年中，這些生物已經(jīng)在多種細胞過程指出RecQ解旋酶的作用，包括DNA修復(fù)和復(fù)制、DNA損傷檢查點、端粒維持乃至酵母老化過程。RecQ的作用在這些過程可以理解為解決異常DNA結(jié)構(gòu)的能力。在芽殖酵母中SGS1是RecQ唯一的同系物，無論是在突變表型還是與其他蛋白質(zhì)和細胞功能的交互方面SGS1和人類RecQ蛋白WRN和BLM之間存在明顯的相似之處。

SGS1表型和WS與BS的表型之間有許多相似之處。Hyper-重組缺陷早已被公認為BS細胞的功能［3，4］。WS細胞表現(xiàn)超重組同源的DNA序列之間，從而導(dǎo)致GCR積累如易位和缺失。因此，在重組的缺陷方面，SGS1細胞顯示功能類似于BS和WS細胞［5，6］。SGS1細胞超重組的表型為不合法的，同源重組是由BLM或WRN的表達抑制，這表明人類解旋酶可能和SGS1具有相似的功能。WRN缺陷細胞顯示在S期和靈敏度對DNA損傷劑如喜樹堿、4-硝基喹啉-1-氧化物(4-NQO)和羥基脲缺陷［7］。像SGS1菌株WS成纖維細胞也顯示在缺乏端粒酶端粒缺陷。目前尚不清楚WRN是否參與減數(shù)分裂，但不像BS患者，WS患者可以有后代。BLM定位于染色體的減數(shù)分裂在那里與RPA(復(fù)制蛋白A)相互作用［7］。

WS的早衰表型得到了很好的證明，患者顯示了一些老化的特點和他們的性格被認為是模仿老年。同樣在酵母，SGS1突變導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定性和DNA修復(fù)缺陷過早衰老的表型。SGS1細胞，裂殖酵母粟酒裂殖rqh1突變體在S期檢查點是有缺陷的，有過敏反應(yīng)羥基脲和UV，后者是BS細胞的一個標志［8，9］。在其他真菌物種突變表型指向真菌RecQ解旋其他角色中PI3-激酶介導(dǎo)的DNA損傷的反應(yīng)，轉(zhuǎn)錄后基因沉默。令人吃驚的是單個基因的突變可引起表型的這種陣列。遺傳證明指向DNA復(fù)制和減數(shù)分裂期間對于在檢測和受損DNA或異常二級結(jié)構(gòu)處理酵母真核RecQ解旋酶的作用。實際上，所有上述的表型至少可以存在于異常的DNA結(jié)構(gòu)的解析缺陷部分。

2．結(jié)構(gòu)、基底

Sgs1是迄今為止唯一在生物化學(xué)水平研究的低真核RecQ解旋酶。Sgs1容易在3’到5’的方向以ATP-dependent的方式展開標準雙鏈DNA(dsDNA)基底。WRN和BLM還可以解決非標準DNA基底，包括合成霍利迪連接和G4 DNA。這些發(fā)現(xiàn)表明RecQ解旋酶可能是解決異常和有害的DNA二級結(jié)構(gòu)或復(fù)合中間體。

DNA錯配修復(fù)(MMR)之間避免不適當(dāng)?shù)膹?fù)合過程是至關(guān)重要的相似但不相同的序列。MMR往往會導(dǎo)致缺陷的積累總?cè)旧w重組(顆粒)。在酵母，MMR是由各種錯配修復(fù)蛋白復(fù)合物包括Msh2-Msh3，Msh2-Msh6，Mlh1-Pms1。Homeologous之間的重組DNA序列的研究已經(jīng)確定了一個基因之間的聯(lián)系，真核RecQ解旋酶和DNA錯配修復(fù)蛋白。這些結(jié)果表明，Sgs1和Msh2功能獨立通路抑制homeologous重組或者他們在相同的路徑有冗余功能。在最近的一項研究中，Sgs1已被證明與Mlh1交互，盡管這種交互的功能意義尚不清楚［10］。

在酵母中表明結(jié)果，WS和BS可能的細胞中同源重組的抑制缺陷可依據(jù)核型異常和基因組不穩(wěn)定性。SGS1和MMR之間的消除表明該BS和WS缺陷可能是在組織中，其中的MMR是限制性的更嚴重，這可能解釋表征這些疾病散發(fā)腫瘤的光譜。也與酵母結(jié)果相一致，兩者WRN突變細胞和大腸桿菌RecQ突變體顯示重復(fù)序列之間缺失的頻率增加。

與來自酵母的基因數(shù)據(jù)一致，哺乳動物BLM解旋酶已被證明是一個BRCA1相關(guān)的基因組監(jiān)控復(fù)合，成為BASC一部分。所述BASC配合物包括MSH2，MSH6，MLH1(mismatch repair proteins)，ATM(ataxia telangiectasia mutated)，BRCA1 (breast cancer protein-1)，RMN復(fù)合RAD50-MRE11-NBS1(telomere/DNA break repair complex)，復(fù)制因子C和BLM［11］。所述SGS1-Msh1相互作用似乎已經(jīng)進化上保守，因為BLM物理相互作用和共定位于hMLH1基因。有趣的是，如酵母和人類RecQ解旋酶的Msh2，MSH6和MLH蛋白質(zhì)結(jié)合到合成的Holliday連接，這意味著它們可能參與的復(fù)制叉破壞重組修復(fù)。

3．Mgs1，酵母WHIP同系物

對于小鼠WRN相互作用蛋白的雙雜種篩選中鑒定一種新的蛋白質(zhì)指定WHIP(針對WS解旋酶相互作用蛋白)。WHIP顯示部分同源的復(fù)制因子C(RFC)系列的裝載PCNA/ Pol30p鉗到引發(fā)的DNA模板DNA依賴的ATP酶。鼠鞭同源性與MGS1(維持基因組穩(wěn)定性1)為釀酒酵母的蛋白質(zhì)的45%。MGS1具有DNA依賴性ATP酶，單鏈DNA退火的活性和可能需要實現(xiàn)在諸如重組事件的正確DNA的拓撲結(jié)構(gòu)。MGS1的缺失加劇了SGS1株(～6分裂)的壽命短，但部分緩解SGS1突變體的敏感性表明MMS靈敏度和壽命是可分的。菌株缺乏MGS1正常生長，并且不敏感。然而，單個細胞的平均壽命約為野生型細胞的75%，可能是在正常的生長條件MGS1不與SGS1途徑起作用。然而，在DNA損傷的存在下，MGS1相同途徑中Sgs1的上游作用與SGS1表觀雙重作用是一致的:抑制在正常條件下重組和過度DNA損傷的條件下，以誘導(dǎo)重組。一個有吸引力的假設(shè)是，在DNA損傷的存在下，SGS1的DNA鏈的分離活動聯(lián)接到MGS1的DNA退火的活性。

4．拓撲異構(gòu)酶與RecQ解旋酶

有證據(jù)表明RecQ解旋酶可以與拓撲異構(gòu)酶協(xié)同破壞DNA分子。拓撲異構(gòu)酶改變DNA超螺旋的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄過程的程度和分解有絲分裂和減數(shù)分裂過程中產(chǎn)生共同的DNA分子。有兩種類型的DNA拓撲異構(gòu)酶，Ⅰ型拓撲異構(gòu)酶作用于單鏈DNA的缺口，可以釋放超螺旋DNA，而Ⅱ型拓撲異構(gòu)酶可以使雙鏈DNA斷裂。在釀酒酵母中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)4種拓撲異構(gòu)酶，3個存在于細胞核，1個存在于線粒體中。一些研究表明，SGS1與所有細胞核中的拓撲異構(gòu)酶存在交互作用。細胞核中的拓撲異構(gòu)酶Ⅰ，Ⅱ和Ⅲ分別編碼TOP1，TOP2和TOP3基因。酵母拓撲異構(gòu)酶Ⅰ(Ⅱ型酶)是DNA復(fù)制，有絲分裂染色體集縮和一般轉(zhuǎn)錄抑制穩(wěn)定期所需的［12］。TOP1的缺失對正常生長條件下生長速率或存活率沒有影響。拓撲Ⅱ，另一Ⅱ型酶，需要交織在一起染色體的有絲分裂和減數(shù)分裂過程中，是存活在酵母中是必不可少的。拓撲Ⅲ是一種Ⅰ型酶，僅作用于負超螺旋單鏈DNA，可以使一個瞬時共價連接至切割的DNA和重組Top3的5’端。酵母菌株若缺乏TOP3基因生長極差，蓄積在G2/M期，對DNA損傷劑敏感，有嚴重的減數(shù)分裂缺陷和表現(xiàn)出重復(fù)序列，如端粒和rDNA的間超重組。

SGS1基因最初被鑒定為喪失功能的突變抑制拓撲異構(gòu)酶Ⅲ(Top3)突變體的生長緩慢，并在酵母雙雜交系統(tǒng)中無性繁殖與Top3的相互作用。SGS1和Top3之間的相互作用有DNA依賴性，在DNA中提高SGS1參與招募Top3的可能性。SGS1的缺失部分抑制超重組和Top3細胞減數(shù)分裂缺陷而不是它們對DNA損傷劑敏感。SGS1 TOP3細胞增長緩慢的抑制是通過BLM而不是WRN，這表明這種相互作用可能與BS更相關(guān)。SGS1和其他兩個拓撲異構(gòu)酶之間的相互作用被了解較少。SGS1也作用于拓撲異構(gòu)酶Ⅱ(TOP2)交互件2-雜交篩選，表明兩種蛋白質(zhì)之間有物理相互作用。SGS1和TOP1之間遺傳相互作用被觀察到雙突變體顯示增長緩慢，雖然個別缺失對增長速度沒有影響［13］。

RecQ解旋酶和Ⅰ型拓撲異構(gòu)酶的相互作用似乎是非常保守的，殖酵母細胞缺乏TOP3+基因，使有缺陷的染色體在第一次減數(shù)分裂中分離死亡，致死性是通過刪除rqh1+部分抑制。在人類中，BS解旋酶(BLM)物理上有兩個Top3的同工酶，Top3α和RecQ5共同免疫沉淀兩種Top3同工酶相互作用。酵母和部分TOP3突變體的緩慢生長缺陷通過異源表達hTop3β與SGS1相互作在保護Top3蛋白質(zhì)之間的功能。SGS1和TOP1之間的遺傳相互作用的生理意義是值得思考的問題。然而，有一些證據(jù)表明，這種相互作用存在于保守的人類。純合子小鼠的WS胚胎干(ES)細胞顯示在某些DNA修復(fù)系統(tǒng)表現(xiàn)出更高的突變率。人類細胞WS顯示增強抗拓撲異構(gòu)酶藥物的敏感性。此外，在小鼠和人的研究表明，拓撲異構(gòu)酶Ⅰ共免疫沉淀與WRN［14］。

5．RecQ解旋酶與Rad5

真核生物中同源重組的關(guān)鍵步驟通過Rad51-E.coli RecA的同源物催化。Rad51蛋白結(jié)合單鏈DNA并與同源雙工保持一致，以促進它們之間的廣泛鏈交換。現(xiàn)在有充分的證據(jù)表明哺乳動物RecQ解旋酶與Rad51蛋白存在進化保守的互動。BLM和RAD51直接通過殘留在BLM的N和C端結(jié)構(gòu)域相互作用。雖然WRN和RAD51沒有被證明具有物理作用，但已經(jīng)觀察到二者共定位于DNA損傷的細胞。RecQ解旋酶和Rad51的之間進化保守的相互作用意味著這兩類蛋白在共同執(zhí)行DNA代謝過程中的重要作用［15］。

6．其他DNA修復(fù)基因

SGS1 SRS2合成生長緩慢/殺傷力遺傳修飾已經(jīng)確定。RAD50和MRE11通過非同源DNA末端連接(NHEJ)，基因轉(zhuǎn)換和單鏈DNA退火(SSA)修復(fù)參與DNA雙鏈斷裂(DSB)，即RAD50和MRE11都為SGS1 SRS2菌株存活所必需。同樣，對于SSA的基因，RAD1需要RAD59或MSH2，兩個基因影響SSA的效率，也減少SGS1 SRS2突變體的活力，盡管比RAD50程度較輕，MRE11和RAD1缺失。這些結(jié)果可以通過一個模型，其中SGS1 SRS2細胞缺陷的同源重組，并使用DNA修復(fù)的替代SSA途徑進行說明。這些SGS1 SRS2細胞試圖進行DNA修復(fù)的同源重組難以完成的過程，并不能扭轉(zhuǎn)它［16］。

該模型確認的基因數(shù)據(jù)表明該SGS1 SRS2雙突變體的活力大大刪去參與同源重組，即RAD51，RAD55和RAD57基因得到改善。該上位關(guān)系提出了SGS1在重組過程鏈侵入后發(fā)生的后續(xù)步驟中的作用。SGS1可能有促進重組中間體的成熟的作用，而Srs2p可能逆轉(zhuǎn)，否則重組中間體流產(chǎn)。SGS1 SRS2雙突變體在復(fù)制過程中形成的重組結(jié)構(gòu)可能永遠不會被解決，從而激活S期內(nèi)檢查點的細胞周期停滯和細胞死亡。

7．RecQ解旋酶的細胞功能

真核生物具有非常保守的檢測點系統(tǒng)監(jiān)控和回應(yīng)DNA損傷或異常DNA結(jié)構(gòu)作用。檢測點對基因組的穩(wěn)定性至關(guān)重要，因其可以延遲DNA復(fù)制和細胞周期進程的G1，G2或S期，直到DNA修復(fù)完成，發(fā)生機制至今尚未明確。哺乳動物細胞出現(xiàn)減緩復(fù)制叉的進展和延緩?fù)砥趶?fù)制起點延遲S期。毛細血管擴張性共濟失調(diào)突變(ATM)的PI3-激酶和hCHK2/CDS1激酶是該檢查點通路的關(guān)鍵介質(zhì)。釀酒酵母中有兩個S期信號可以生成一個檢測點。DNA損傷觸發(fā)S期內(nèi)部人類CHK2酵母同源的三個檢查點信號，包括Chk1，MRE11和Rad53［17］，停滯的DNA復(fù)制叉通過Dun1激酶和DNA復(fù)制的一些原件，如PCNA和DNA聚合酶(POL 2)觸發(fā)復(fù)制檢測點。兩個檢測點需要酵母ATM同系物MEC1，TEL1是另一個酵母ATM同系物也起到了多重作用。

近來研究發(fā)現(xiàn)酵母RecQ解旋酶在S期內(nèi)DNA損傷檢測點發(fā)揮作用［18］。Western印跡幾乎檢測不到G1，SGS1，但在S期SGS1表達水平大幅度增加，部分是由于2個Swi4-Swi6細胞周期盒元件的存在，符合在DNA修復(fù)和檢查點信號的作用。染色體重組(GCR)各種突變體的分析表明SGS1和RAD24在S期檢測點和SGS1分支的多重作用主要是通過TEL1實現(xiàn)。這些研究也暗示Rad53起著在SGS1 S期內(nèi)通路中的作用較小，但在RAD24通路中起主要作用。裂殖酵母紫外線和γ射線遺傳反應(yīng)分析表明rqh1+作用于釀酒酵母同系物Dun1-RAD9+的上游。與SGS1略微不同的Rqh1似乎調(diào)節(jié)S期檢測點出口，而不是通過S期進展。研究表明，RecQ解旋酶的主要功能是檢測DNA損傷和DNA復(fù)制過程中的問題，并引起的DNA損傷的反應(yīng)，這與近期哺乳動物中遺傳和生化研究結(jié)果是一致的。SGS1，BLM也在細胞周期調(diào)節(jié)表達，S期積累高水平G 1急劇下降［18］。BS細胞也顯示γ射線誘導(dǎo)G2/M細胞周期檢測點的部分缺陷和G1到S期早期UVC照射的高敏感度。哺乳動物的ATM激酶作用于腫瘤抑制基因p53的上游，以防止細胞周期進展，促進DNA修復(fù)和細胞凋亡。BLM和WRN與p53的C末端相互作用使p53介導(dǎo)的細胞凋亡衰減。細胞缺乏p53蛋白降低BLM在早幼粒細胞白血病(PML)核中的積累，招募其他細胞蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)實體，如Rb(retinoblastoma protein)，SUMO-1(small ubiquitinrelated modifier-1)and UBC9(a SUMO-conjugating enzyme)。最近研究顯示W(wǎng)RN與SUMO-1和UBC9的交互作用。

8．DNA復(fù)制和修復(fù)

真核RecQ解旋酶DNA的代謝涉及很多方面，包括解決異常DNA結(jié)構(gòu)，抑制不合理重組和重新啟動DNA復(fù)制，包圍復(fù)制區(qū)別變得模糊，使研究變得困難。然而，明顯的是RecQ解旋酶與DNA修復(fù)和復(fù)制相關(guān)有無數(shù)的通路起作用。

真核RecQ解旋酶三個復(fù)制功能已經(jīng)被提出分別為:重啟停滯復(fù)制、重組修復(fù)病變的停滯叉和解決異常DNA二級結(jié)構(gòu)。SGS1與Rad53在S期共定位具體發(fā)病灶的證據(jù)表明，SGS1需要Rad53與染色質(zhì)聯(lián)合。Sgs1似乎在正常情況下抑制某些類型的重組，導(dǎo)致重組以應(yīng)對DNA損傷狀況。此外，遺傳分析還表明SGS1和MSH2之間存在相互作用［19］。這些基因似乎在抑制同源重組獨立的途徑發(fā)揮作用。

已知某些蛋白質(zhì)與SGS1相互作用可能推測出這些蛋白質(zhì)解除異常DNA結(jié)構(gòu)。已知蛋白質(zhì)包括MGS1，單鏈退火蛋白，Rad51蛋白，其結(jié)合單鏈DNA與雙鏈體DNA，解除雙鏈DNA連接可能需要拓撲異構(gòu)酶Top3，Top2，Top1。WRN與WHIP，Rad51蛋白和Top1相互作用，BLM與Rad51，Top3αWRN相互作用，BLM和SGS1解旋酶相互作用顯示能夠解除G4 DNA。這些DNA的結(jié)構(gòu)可能在DNA復(fù)制過程中形成單鏈DNA，RecQ解旋酶解除復(fù)制的重新啟動可能是至關(guān)重要的。

9．酵母RecQ與衰老

SGS1細胞的最近研究表明SGS1細胞壽命短是在復(fù)合兩個獨立的過程中:老化和隨機死亡。SGS1和FOB1之間的上位性分析提供了充分的證據(jù)。刪除FOB1，其編碼一個rDNA的復(fù)制叉塊蛋白，穩(wěn)定rDNA和延遲ERCs的形成。FOB1缺失顯著增加SGS1菌株的最大壽命，菌株缺乏SRS2也被證明是老化和隨機死亡的結(jié)果。SGS1的SRS2菌株過表達抑制羥基脲和MMS的靈敏度提高壽命，但不是平均壽命。刪除SGS1菌株的FOB1具有延緩衰老的效果。因此，SRS2株的增加，最長壽命也因老化的抑制沒有顯示出明顯的DNA復(fù)制缺陷［20］。

大多數(shù)哺乳動物細胞類型可容易發(fā)現(xiàn)ERCs和其他環(huán)狀DNA，盡管它們似乎與供體年齡或細胞傳代次數(shù)不關(guān)聯(lián)。然而，哺乳動物具有比酵母重復(fù)DNA的更多區(qū)域，如果ERCs檢測這些位點將很難檢測到，不僅是rDNA，衰老不是一個適應(yīng)性的生物過程，因此不一定守恒。事實上ERCs限制酵母壽命表明基因組穩(wěn)定性的維持對生物體的壽命至關(guān)重要，這可能適用于所有真核生物，基因組不穩(wěn)定性可能根據(jù)生物體的生物學(xué)表現(xiàn)不同方式。

酵母RecQ通過遺傳分析獲得了巨大有用的信息。證實識別交互基因和參與DNA復(fù)制、修復(fù)和重組的通路，顯示不同的基因和通路對生物NE.Cms_Insert體的基因組穩(wěn)定性的相對貢獻至關(guān)重要。RecQ解旋酶生化方面的功能、酵母模型已經(jīng)在人類細胞培養(yǎng)完成。新的相關(guān)數(shù)據(jù)很可能進一步獲得生化分析和Sgs1復(fù)合物的提純。

盡管RecQ解旋酶大量的數(shù)據(jù)來自體外分析，結(jié)論類型有明顯的局限性。生化研究表明，與其他蛋白質(zhì)交互可能改變解旋酶的底物特異性和活動。此外，RecQ轉(zhuǎn)錄后修飾蛋白質(zhì)磷酸化可以調(diào)節(jié)這些蛋白質(zhì)的催化活性。只有走出僅有基因、細胞生物學(xué)和生物化學(xué)結(jié)合的研究才能描繪出完整的RecQ功能。真核RecQ蛋白質(zhì)的功能大部分的猜測依靠原核生物線索。E.coli復(fù)制、修復(fù)和重組已經(jīng)被廣泛的研究，但是細菌和真核生物之間的根本差異限制模型的實用性。RecQ解旋酶，尤其是基因的相互作用酵母，確實被證明是一個有用的模型。Sgs1是唯一RecQ解旋酶在出芽酵母表明它可能執(zhí)行多種功能。事實上，某些方面Sgs1功能更適用于BLM WRN。然而，酵母操控基因意味著可能會提供額外的WRN功能線索和其他人類RecQ解NE.Cms_Insert旋酶NE.Cms_ InsertNE.Cms_InsertNE.Cms_Insert。

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10.3969/j.issn.1672-4860.2015.05.002

2015-7-20

1.寧夏醫(yī)科大學(xué) 750004 2.北京醫(yī)院 100730

國家自然科學(xué)基金(81370445，81472408);衛(wèi)生部行業(yè)基金(201302008);科技部十二五支撐計劃項目(2012BAI10B01)

李星慧(1989-)，女，在讀碩士研究生，研究方向為分子流行病學(xué)。※為通訊作者