AIM2在結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展中機制的研究進展

董建龍　綜述　白　松　審校

作者單位：昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院　干療科　650032

AIM2在結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展中機制的研究進展

董建龍綜述白松審校

作者單位：昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院干療科650032

【摘要】黑素瘤缺乏因子2(absentinmelanoma 2，AIM2)是一種細胞質(zhì)的蛋白質(zhì)，能夠通過PYD(pyrin domain)結(jié)構(gòu)域與接頭蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD，ASC)相互作用。一旦感知到了胞質(zhì)dsDNA之后，AIM2就會募集到ASC產(chǎn)生出炎癥復合體，進而激活了caspase-l，促進炎性細胞因子成熟與分泌。AIM2還能夠感受到胞質(zhì)與核內(nèi)dsDNA所發(fā)出的不同天然免疫應答，誘導生成干擾素-β和炎性細胞因子。研究表明，AIM2是一種腫瘤抑制因子，因為在許多惡性腫瘤中，如黑色素瘤、結(jié)直腸癌和前列腺腫瘤，AIM2表達存在降低或缺失；同時研究表明結(jié)直腸癌患者腫瘤細胞中AIM2表達缺失與其預后不良密切相關，但研究人員并不清楚AIM2如何影響腫瘤的發(fā)生。最近一些團隊研究了AIM2在結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展中的作用，本文就對此進行總結(jié)。

【關鍵詞】AIM2結(jié)直腸癌AKT腸干細胞腸道菌群

doi:10.3969/j.issn.1672-4860.2015.06.040

【Abstract】Absent in melanoma 2 (AIM2) is a cytoplasmic protein，can through the PYD (pyrin domain) and the adaptor protein (ASC) interaction.Once the perceived cytoplasmic dsDNA,AIM2 will be raised to ASC produce inflammation complex，activation of Caspase-l，and promote the inflammatory cytokines in the matration and secretion. AIM 2 also can feeld iferent natural immuneresponse by cytoplasmic and nuclear dsDNA, induced by cytokines and inflammatory produce INF-β. Research also suggests that AIM2 is a tumor suppressor because its expression is turned down or off in many melanomas, colorectal cancers, and prostate tumors; lack of AIM2 expression in tumor cells is closely associated with poor survival in colorectal cancer patients. However, researchers don’t know precisely how AIM2 affects tumorigenesis, so some teams investigated its role on the development of colorectal cancer.This review will summarize this.

收稿日期：2015-11-13

Research advances in the mechanism of AIM2 in the development of colorectal cancer(DONGJianlong,BAISong.Dept.oftherapy,The1staffiliatedhospitalofKunmingmedicaluniversity,Kunming650032,China.)

【Key words】AIM2, Colorectal Cancer, Akt, Intestinal Stem Cells, Intestinal Microflora

結(jié)直腸癌是世界常見的腫瘤之一，流行病學統(tǒng)計資料顯示，在惡性腫瘤中，全球結(jié)直腸癌發(fā)病率男性位于第四位，女性位于第三位，每年大約有100萬新發(fā)病例，發(fā)達國家的死亡率近33%，且有逐年增長趨勢，對人類健康造成極大威脅[1,2]。國外研究報道早期結(jié)直腸癌5年生存率達80%，而晚期結(jié)直腸癌5年生存率不到10%，但只有近40%的結(jié)直腸癌患者能夠在早期診斷，可見早期診斷及預防結(jié)直腸癌的重要性[3,4]。

AIM2是近些年來新發(fā)現(xiàn)的一種模式識別受體，能夠感受DNA病毒或細菌感染時釋放到細胞漿的dsDNA,經(jīng)ASC活化Caspase-1，促進IL-1β和IL-18成熟釋放，或誘導細胞凋亡。由于AIM2過表達可逆轉(zhuǎn)黑色素瘤的腫瘤表型,能延遲小鼠纖維原細胞的增殖[5,6]，所以早期它被認為是一種腫瘤抑制因子，在子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、胃癌和結(jié)腸癌等多種腫瘤中都存在其失活或者突變。Schulmann等[7]人發(fā)現(xiàn)：50%的小腸腫瘤患者在編碼AIM2基因存在移位突變。Woerner等[8]和Kim等[9]則在進一步研究中發(fā)現(xiàn)，在結(jié)直腸癌組織和細胞水平上編碼AIM2的基因同樣存在移碼和錯義突變。近兩年的相關研究更進一步闡釋了AIM2與結(jié)直腸癌進展的關系：Dihlmann等[10]發(fā)現(xiàn)AIM2表達與結(jié)直腸癌腫瘤分級呈負相關，AIM2表達缺失與結(jié)直腸癌患者的預后不良(生存時間短、復發(fā)率高、轉(zhuǎn)移率高)密切相關。相反，AIM2過度表達可以導致細胞凋亡，而這與那些AIM2表達正常的腫瘤患者的長期存活率高相一致[11,12]。然而，研究人員并不清楚AIM2如何影響腫瘤的發(fā)生，最近的一些研究揭示了AIM2在結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展中的作用，下面就將AIM2表達與結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展中的可能機制做一總結(jié)。

1. AIM2表達阻止AKT活化

Akt的激活依賴于磷脂酰肌醇3-激酶(phos-phatidylinositol 3-kinase，PI3K),磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B(PI3K-Akt)信號通路參與許多重要的生物學過程調(diào)控，在正常細胞中起重要作用，還可被多種細胞刺激或者毒性損害過度激活，從而下調(diào)腫瘤抑制蛋白、促進細胞增殖和抑制凋亡，導致腫瘤細胞無限增殖，成為腫瘤預后不良的標志。大量研究表明，PI3K-Akt通路與結(jié)腸癌發(fā)生發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移密切相關，PI3K-Akt異?；罨c結(jié)腸癌密切相關，它使高分化的結(jié)腸癌向低分化轉(zhuǎn)變，增加惡性表型。PI3K-Akt通路異常激活主要包括PTEN突變或功能失活，PI3K或Akt異常擴增，主要表現(xiàn)為Akt活性異常增加[13]。Johnson等[14]發(fā)現(xiàn)與正常結(jié)腸組織相比，結(jié)腸癌中p85ct，Aktl，Akt2，磷酸化Akt(pAkt)明顯增加。Kanneganti等[15]研究中發(fā)現(xiàn)AIM2缺失小鼠與野生型(WT)小鼠在注射的氧化偶氮甲烷(AOM)14天后，前者有更高的Ser473p-Akt水平。相似的結(jié)論也在Wilson等[16]的研究中得到證實，他們在研究中發(fā)現(xiàn)，在AIM2缺失小鼠、ASC缺失小鼠、WT小鼠經(jīng)AOM/DSS(一種致炎癥性腸道腫瘤的化學誘導方法)處理后，結(jié)腸組織中的總Akt水平是相似的，但是AIM2缺失組小鼠結(jié)腸組織中Ser473p-Akt明顯升高，PTEN水平下降。為了更進一步確認Akt活化與結(jié)直腸癌的關系，Wilson等[16]在給相同的腫瘤誘導化合物AOM/DSS作用于AIM2缺乏的小鼠之前，一組小鼠給予了Akt阻滯劑(API-2)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些經(jīng)API-2處理的AIM2缺失組小鼠與接受安慰劑的AIM2缺失組小鼠結(jié)腸組織患有較少的息肉和腫瘤，而在WT小鼠給予API-2后相較接受安慰劑的WT小鼠卻沒有上述變化。Wilson等[16]最后得出得出結(jié)論：AIM2表達缺失促進Akt過度活化，從而促進細胞增殖和細胞凋亡減少，導致了癌癥的發(fā)生。同時以上兩個獨立研究都認為AIM2的抑制腫瘤生長的作用是不依賴于它作為一種炎性蛋白質(zhì)的功能[15,16]。

2. AIM2表達抑制腸道干細胞異常增殖

Barker等[17]先前已經(jīng)確定了腸道干細胞是結(jié)直腸癌的“原癌細胞”，認為腸道干細胞突變及其數(shù)量異常增加與腸道惡性腫瘤發(fā)病有關。Kanneganti等[15]發(fā)現(xiàn)在經(jīng)AOM處理后14天后，AIM2缺失組小鼠較WT小鼠結(jié)腸上皮BrdU+細胞數(shù)量、Ki67+細胞數(shù)量顯著增加，并且鑒定出AIM2缺失組小鼠較WT小鼠涉及細胞增殖的基因(S100A9和BIRC5)表達增加。而上述基因已經(jīng)被證實與人類大腸癌相關[18]。Kanneganti等[15]在研究中發(fā)現(xiàn)AIM2缺失小鼠的腸干細胞表現(xiàn)出更高的增殖能力。因此得出結(jié)論：AIM2表達可以控制腸道上皮細胞增殖，能夠抑制腸干細胞的異常增殖，而當AIM2表達下降或缺失，其對腸干細胞異常增殖的抑制作用就會下降或解除[15]。

3. AIM2表達調(diào)節(jié)腸道菌群

Chen等[19]研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌患者黏膜菌群與糞便菌群結(jié)構(gòu)顯著不同，黏膜菌群比糞便菌群種類更豐富，黏膜內(nèi)厚壁菌(Firmicutes)數(shù)量較多，擬桿菌(Bacteroidetes)和變形菌(Proteobacteria)較少；結(jié)直腸癌患者與健康人相比，總的菌群結(jié)構(gòu)相似，然而結(jié)直腸癌患者菌群多樣性較低，乳桿菌(Lactobacillales)含量較多，F(xiàn)aecalibacterium菌較少；因此認為糞便內(nèi)細菌主要通過共代謝或參與宿主代謝引起結(jié)直腸癌發(fā)生，而黏膜內(nèi)細菌通過與宿主直接作用促使結(jié)直腸癌的發(fā)生。

Kanneganti等[15]研究發(fā)現(xiàn)在分開飼養(yǎng)的AIM2缺失組小鼠和WT組小鼠中有一個顯著不同的腸道菌群。與WT小鼠相比，AIM2缺失小鼠Akkermansia muciniphila菌屬和厭氧支原體屬(anaeroplasma)的水平增加，而毛螺菌屬(Anaerostipes)、雙歧桿菌、Flexispira、普雷沃菌屬(prevotella)和帕拉普氏菌屬(Paraprevotella)的水平降低。Zackular等[20]在研究發(fā)現(xiàn)Akkermansia菌屬增加和普雷沃菌屬(prevotella)減少與結(jié)腸腫瘤的發(fā)展有關。

Kanneganti等[15]用腸道菌群互換學說將WT組小鼠與AIM2缺失組小鼠飼養(yǎng)在一起，保證兩種小鼠腸道菌群能夠進行一定程度的交換，來調(diào)查通過共同飼養(yǎng)是否會減低AIM2缺失小鼠的結(jié)腸腫瘤易感性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)合養(yǎng)后兩組小鼠腸道菌群中毛螺菌屬(Anaerostipes)、Flexispira菌屬、普雷沃菌屬(prevotella)和帕拉普氏菌屬(Paraprevotella)水平是相似的。同時發(fā)現(xiàn)經(jīng)腸道菌群交換后，合養(yǎng)的AIM2缺失組小鼠比分開飼養(yǎng)的AIM2缺失組小鼠在結(jié)腸腫瘤的發(fā)生率和結(jié)腸腫瘤的數(shù)量上明顯下降；較分開飼養(yǎng)的WT組小鼠相比，合養(yǎng)的WT組小鼠則產(chǎn)生了更多腫瘤。由此Kanneganti等[15]得出結(jié)論AIM2缺失的小鼠有一個獨特的腸道菌群，改變腸道菌群可能預防結(jié)腸癌的發(fā)生。

4. AIM2缺失誘導原癌基因cMyc表達增加而INF-γ減少

Kanneganti等[15]在研究中還發(fā)現(xiàn)，在注射AOM14天和80天時，AIM2缺失小鼠的原癌基因cMyc表達水平較WT組小鼠明顯增加。原癌基因cMyc能夠使細胞無限增殖，并能促進細胞分裂，已經(jīng)證實與多種腫瘤發(fā)生發(fā)展有關[21,22]。Woerner等[23]研究表明大多數(shù)AIM2缺失的結(jié)直腸癌細胞水平上存在INF-γ分泌的缺失。相反，Lee等[24]研究表明AIM2正常表達可以降低細胞增殖，增加INF-γ分泌，而INF-γ可激發(fā)宿主抗腫瘤免疫應答反應，以上因素作用下共同導致了結(jié)直腸癌的發(fā)生。

5.結(jié)語與展望

綜上所述，AIM2的表達可能通過抑制AKT活化、抑制腸干細胞增殖、改變腸道菌群、抑制原癌基因cMyc表達和促進INF-γ分泌等機制參與抑制結(jié)直腸癌發(fā)生，在結(jié)直腸癌的預防和預后起到重要作用，是否還存在其他機制參與尚不明確。所以在結(jié)直腸癌治療途徑上可能存在以下方法：①調(diào)節(jié)AIM2的功能活性；②抑制AKT活化；③改變腸道菌群。當然這還需要更大范圍、更大樣本的研究，進一步探索AIM2與結(jié)直腸癌的相互關系?？傊?，深入研究AIM2，將對結(jié)直腸癌的預防、治療及預后評估帶來深遠的影響。

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