妊娠期高血壓疾病血壓管理的機(jī)遇與挑戰(zhàn)

李玉明，牛建民

專題評論

妊娠期高血壓疾病血壓管理的機(jī)遇與挑戰(zhàn)

李玉明，牛建民

妊娠期高血壓疾病嚴(yán)重威脅母胎安全，導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局，是孕產(chǎn)婦和胎兒死亡的重要原因；患有子癇前期病史的女性，其遠(yuǎn)期心血管疾病的風(fēng)險明顯增加。妊娠期高血壓疾病的血壓管理近30年來無明顯進(jìn)展。近期發(fā)表于《新英格蘭雜志》的一項國際多中心控制輕中度妊娠高血壓的研究報道（control of hypertension in pregnancy study, CHIPS）給妊娠期高血壓治療和管理帶來一些新證據(jù)的同時，也提出了新的挑戰(zhàn)和問題。妊娠期高血壓疾病的診治需要大樣本量且設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)對照臨床研究來豐富血壓管理中降壓藥物的選擇，指導(dǎo)預(yù)防和治療，改善母兒遠(yuǎn)期預(yù)后。

高血壓； 妊娠

1 妊娠期高血壓疾病血壓管理現(xiàn)狀

妊娠期高血壓疾病（hypertensive disorders in pregnancy, HDP）包括妊娠期高血壓、子癇前期/子癇、妊娠合并慢性高血壓及慢性高血壓并發(fā)子癇前期。我國的流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，HDP發(fā)病率為5.6%～9.4%[1]，與美國的HDP發(fā)病率6%～8%相似[2]。HDP以妊娠女性出現(xiàn)的血壓異常增高為主要表現(xiàn)，常伴有蛋白尿，嚴(yán)重時可出現(xiàn)頭痛、視力模糊、上腹痛、昏迷、抽搐、凝血功能障礙和重要臟器功能衰竭等臨床癥狀，嚴(yán)重威脅母胎安全，并導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局，是孕產(chǎn)婦和胎兒死亡的重要原因。此外，近年來的研究顯示，具有子癇前期病史的女性，其遠(yuǎn)期心血管疾病的風(fēng)險和靶器官病損亦明顯增加，是影響女性心血管健康的重要原因之一[3]。

HDP是發(fā)生在妊娠女性一組疾病，在治療上既要考慮到控制血壓對妊娠期心、腦、腎等重要靶器官的保護(hù)作用和遠(yuǎn)期心血管受益，又要考慮到降壓藥物引起的胎盤血供降低而導(dǎo)致的胎兒缺血缺氧等潛在有害作用。因此給心血管內(nèi)科醫(yī)生和產(chǎn)科醫(yī)生帶來很多困擾。目前在妊娠期重度高血壓（血壓≥160/110 mmHg，1 mmHg=0.133kPa）的藥物治療上國內(nèi)外專家達(dá)成一致共識：在未進(jìn)行降壓治療的重度妊娠期高血壓或子癇前期患者中，重要靶器官功能惡化和病死率明顯增加，即使應(yīng)用降壓藥物可能會給胎兒帶來潛在風(fēng)險，但是考慮到高血壓的嚴(yán)重并發(fā)癥，仍推薦使用降壓藥物使孕婦的血壓維持在安全的范圍內(nèi)[1,4,5]。然而，妊娠期輕、中度高血壓（140～160/90～110 mmHg）的降壓治療問題，一直是心血管內(nèi)科與產(chǎn)科學(xué)術(shù)界爭論的焦點。從20世紀(jì)70年代至今一直缺乏有針對性的大型隨機(jī)對照臨床研究（RCT）。近期針對妊娠期輕、中度高血壓治療一項薈萃分析表明，降壓治療可使進(jìn)展為重度高血壓的風(fēng)險減半，但是對子癇前期、子癇、肺水腫、胎兒或新生兒死亡、早產(chǎn)或小于胎齡兒等母兒結(jié)局的發(fā)生無明顯預(yù)防作用[6]。因此，目前尚無足夠證據(jù)表明在輕、中度高血壓患者中進(jìn)行降壓治療可以改善母兒預(yù)后，同時降壓治療可能減少胎盤和胎兒的血供，因此有研究者質(zhì)疑針對輕、中度妊娠高血壓進(jìn)行藥物治療是否有益。

2 CHIPS研究概述

近50年來，針對高血壓治療藥物的臨床試驗研究突飛猛進(jìn)。不同種類、不同劑型的高血壓藥物陸續(xù)應(yīng)用于臨床，加強(qiáng)了高血壓患者的血壓控制以及盡早預(yù)防心腦腎等臟器損傷，減少了心腦血管事件的發(fā)病率，改善了遠(yuǎn)期預(yù)后。但在HDP藥物治療領(lǐng)域，目前應(yīng)用的甲基多巴（國內(nèi)尚無此藥）、拉貝洛爾（國內(nèi)唯一在藥物使用指南上明確適

應(yīng)證為HDP的藥物），其依據(jù)仍然是20世紀(jì)70～80年代國內(nèi)外一些規(guī)模不大的臨床觀察[7,8]。從整體來看，HDP的藥物治療近30年來無明顯進(jìn)展?；谶@一背景，由加拿大英屬哥倫比亞大學(xué)主持開展了一項國際多中心控制輕中度妊娠高血壓的RCT研究（control of hypertension in pregnancy study, CHIPS)，其第一篇研究發(fā)表于2015年1月《新英格蘭雜志》[9]。

CHIPS研究是PRE-EMPT（preeclampsia and Eclampsia monitoring ,prevention and treatment）研究計劃的一部分，PRE-EMPT旨在用7年時間，觀察對子癇前期和嚴(yán)重孕期并發(fā)癥的干預(yù)治療效果。PRE-EMPT研究中治療項目包括三個方面：子癇前期社區(qū)干預(yù)研究（community level interventions for pre-eclampsia, CLIP）、口服降壓藥試驗（GHP oral antihypertensive trial）以及CHIPS研究。CHIPS研究目的是在無蛋白尿，無嚴(yán)重高血壓的妊娠高血壓患者中比較非嚴(yán)格控制血壓和嚴(yán)格控制血壓與圍產(chǎn)期不良結(jié)局的關(guān)系。它的研究設(shè)計是國際多中心開放的RCT。納入人群為慢性高血壓患者及妊娠期高血壓患者，單胎妊娠14周+0天～33周+6天，舒張壓為95～105 mmHg（如果已經(jīng)服藥的婦女血壓值可為85～105 mmHg）。在16個國家95個中心（2009-03-26到2012-08-02）招募了1030例妊娠高血壓患者，隨機(jī)分為兩組，519例患者為非嚴(yán)格控制組，511例患者為嚴(yán)格控制組，最終納入分析的非嚴(yán)格控制組有493例，嚴(yán)格控制組有488例。研究顯示：從入組到分娩，非嚴(yán)格控制組的血壓明顯高于嚴(yán)格控制組，收縮壓高5.8 mmHg[95%可信區(qū)間4.5～7.0； （138.8±0.5）mmHg 對 （133.1±0.5）mmHg, P＜0.001]，舒張壓高4.6 mmHg[95%可信區(qū)間3.7～5.4； （89.9±0.3）mmHg對（85.3±0.3）mmHg, P＜0.001]，降壓藥物的使用非嚴(yán)格控制組少于嚴(yán)格控制組，分娩前（73.4% 對 92.6%, P＜0.001），分娩后（65.5%對78.3%, P＜0.001）。拉貝洛爾是兩組使用最多的降壓藥物（68.9%對68.8%）。主要研究終點指標(biāo)妊娠不良事件（流產(chǎn),宮外孕, 終止妊娠, 死產(chǎn), 或新生兒死亡）及新生兒入住監(jiān)護(hù)病房超過48 h的發(fā)生率，兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，其他圍產(chǎn)期不良事件（包括小于胎齡兒及新生兒呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥），兩組間比較差異也無統(tǒng)計學(xué)意義。次要研究終點嚴(yán)重并發(fā)癥（包括死亡）兩組相似，沒有顯著性差異，整個研究中沒有孕婦死亡；胎盤早剝、子癇前期發(fā)生率兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。血小板降低（＜100×109/L）及肝臟酶學(xué)升高（AST或ALT）非嚴(yán)格控制組高于嚴(yán)格控制組（P＜0.05），但是未達(dá)到研究預(yù)設(shè)的統(tǒng)計學(xué)顯著性差異標(biāo)準(zhǔn)（P＜0.001）。嚴(yán)重高血壓的發(fā)生率在非嚴(yán)格控制組高（P＜0.001），然而收縮壓與舒張壓的分布規(guī)律兩組相似。無論血壓類型如何，主要研究終點和次要研究終點比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

3 CHIPS研究評價

首先，CHIPS試驗是一項歷時較長的國際多中心大型臨床試驗，研究設(shè)計是以妊娠不良結(jié)局等硬終點事件作為樣本量計算的依據(jù)，故較既往HDP相關(guān)研究納入病例數(shù)明顯增加（共1030例）。很可惜的是在納入統(tǒng)計學(xué)分析時剔除的病例數(shù)較多（有一個中心因倫理學(xué)問題有43個病例被完全剔除），最終納入分析病例數(shù)為981例。與以往的研究結(jié)果相似，本研究未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)格控制組和非嚴(yán)格控制組主要研究終點的差異。在次要和其他終點方面，孕婦不良事件血小板降低（＜100×109/L）及肝臟酶學(xué)升高（AST或ALT）非嚴(yán)格控制組高于嚴(yán)格控制組（P＜0.05），但并沒有達(dá)到研究設(shè)計確定的的統(tǒng)計學(xué)顯著性標(biāo)準(zhǔn)（P＜0.001）[9]。究其陰性結(jié)果的原因，主要源于該研究設(shè)計的樣本例數(shù)必需每組至少達(dá)到514例才有80%的統(tǒng)計效能來檢驗研究終點差異性，而最后納入分析的病例數(shù)少于設(shè)計需要，因而理論上可以預(yù)見到CHIPS研究可能會出現(xiàn)陰性結(jié)果。但是嚴(yán)格控制血壓組顯示多項指標(biāo)優(yōu)于非嚴(yán)格控制組的趨勢，這一趨勢也間接提示了嚴(yán)格控制血壓能改善孕婦的不良事件及預(yù)后，但需要納入更多研究人群加以印證。

其次，CHIPS研究的參與者包括慢性高血壓和妊娠高血壓兩個人群，其中慢性高血壓人群占2/3，而慢性高血壓的人群在孕早期是否應(yīng)用高血壓藥物也未進(jìn)行說明，也沒有明確治療藥物及治療方案，混雜因素較多。受試者在隨機(jī)入組后有2/3的患者應(yīng)用藥物治療，而1/3患者需要應(yīng)用藥物治療的并沒有給予治療。研究中圍產(chǎn)兒死亡率（死胎和新生兒死亡）非嚴(yán)格控制組2.8%，嚴(yán)格控制組2.3%，沒有孕產(chǎn)婦死亡，這是比較少見的，新英格蘭雜志的同期評論也提到這一點[10]。CHIPS研究中對于拉貝洛爾的安全性及不良反應(yīng)方面缺少監(jiān)測，實屬遺憾。因為在這種大樣本試

驗中若有藥物使用監(jiān)測數(shù)據(jù)，其價值自不待言。CHIPS研究嚴(yán)格控制組降壓的目標(biāo)是舒張壓達(dá)到85 mmHg，結(jié)果顯示與非嚴(yán)格控制組比較，無論是死胎、新生兒死亡率還是新生兒需要監(jiān)護(hù)的比率都沒有統(tǒng)計學(xué)差異，小于胎齡兒和至少一項嚴(yán)重新生兒并發(fā)癥等這些臨床醫(yī)生高度關(guān)注的指標(biāo)也都沒有統(tǒng)計學(xué)差異。因此可以初步得出結(jié)論：嚴(yán)格控制血壓（即使舒張壓在85 mmHg時），對胎兒并不會產(chǎn)生不良結(jié)果。所以這一研究結(jié)果對后續(xù)HDP相關(guān)研究血壓下降至85 mmHg時胎兒安全性問題提供了證據(jù)支持。事實上，臨床醫(yī)生的矛盾和糾結(jié)之處就在于如何在既保障母親安全又保障胎兒安全之間尋求平衡點，而舒張壓可以控制在85 mmHg的結(jié)論，正是本研究的最大亮點和創(chuàng)新之處，對于妊娠高血壓患者是否需要嚴(yán)格控制血壓以防止嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，嚴(yán)格控制血壓是否影響胎盤和胎兒血供都具有清晰的臨床研究指導(dǎo)意義。

再者，一個不容忽視的問題是嚴(yán)格控制和非嚴(yán)格控制血壓對孕婦遠(yuǎn)期心血管風(fēng)險的影響。CHIPS研究是否會進(jìn)行后續(xù)隨訪報道尚不得而知，但越來越多的臨床研究證據(jù)表明，HDP（特別是子癇前期）是女性心血管疾病的獨立危險因素，有子癇前期病史的婦女，死于心血管疾病的風(fēng)險明顯升高，尤其是孕34周前患子癇前期的者死于心血管疾病的風(fēng)險則較正常妊娠者更高。妊娠因其特殊的心血管代謝應(yīng)激，提供了一個獨特的預(yù)測女性終生風(fēng)險的機(jī)遇期，妊娠并發(fā)癥（諸如子癇前期）被認(rèn)為是“應(yīng)激試驗失敗”，可以早期暴露內(nèi)皮功能障礙、血管或代謝疾??；從這個角度講，子癇前期可以被認(rèn)為是阻斷、干預(yù)和防范女性心血管疾病的重要窗口期和切入點。因此，2011年美國心臟協(xié)會發(fā)布的女性心臟病防治指南首次明確地將有子癇前期病史的女性列為心血管疾病的危險因素；2013年美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會發(fā)布的妊娠高血壓指南首次明確提出子癇前期產(chǎn)后每年評估血壓、血脂、空腹血糖和體重指數(shù)[4]。產(chǎn)科醫(yī)生和心血管醫(yī)生協(xié)同管理產(chǎn)后遠(yuǎn)期風(fēng)險，為女性心血管疾病一級和二級預(yù)防開辟了一條新的路徑。

目前，各國發(fā)布的HDP診治指南的尷尬之處在于其所推薦的藥物及治療方案均無堅實可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。CHIPS研究的結(jié)果給HDP治療和管理領(lǐng)域帶來一些新證據(jù)的同時，也提出了新的挑戰(zhàn)和問題。CHIPS研究未能從藥物選擇上提供新的證據(jù)，尤其是新型長效降壓藥物，CHIPS研究也未能將HDP防治的重點人群子癇前期納入研究。因而我們有必要基于頭對頭（head-to-head）設(shè)計的RCT研究來豐富妊娠期高血壓疾病管理中降壓藥物的選擇，并指導(dǎo)HDP的預(yù)防和治療，進(jìn)而改善母兒遠(yuǎn)期預(yù)后。同時需要指出的是，CHIPS研究的入選者中初次妊娠僅占32%左右；在我國生育政策已開始調(diào)整的大環(huán)境下，CHIPS研究的結(jié)果對于高齡產(chǎn)婦HDP的管理具有重要的實踐指導(dǎo)意義，尤其是嚴(yán)格控制血壓組的胎兒安全性，無疑增加了臨床醫(yī)生對HDP患者進(jìn)行降壓治療的信心。更重要的是，CHIPS研究的后續(xù)隨訪結(jié)果，可能對于女性心血管健康的妊娠期早期干預(yù)與阻斷提供新的證據(jù)。據(jù)此，我們有理由認(rèn)為在國內(nèi)進(jìn)行更大樣本量且設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)腞CT研究，具有重要的臨床意義和現(xiàn)實可能。

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2015-03-02）

（編輯：寧田海）

300162 天津市，中國人民武裝警察部隊后勤學(xué)院附屬醫(yī)院心臟中心 武警部隊心血管病研究所（李玉明）； 廣東省婦幼保健院廣東省婦產(chǎn)醫(yī)院 產(chǎn)科（牛建民）

李玉明 教授 博士 博士研究生導(dǎo)師 主要從事高血壓病防治研究 Email:cardiiolab@live.com 通訊作者：李玉明

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1000-3614（2015）04-0308-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.04.002