澳大利亞Danielle Mazza教授全科醫(yī)療案例分析——宮頸癌預(yù)防

Danielle Mazza

1 病案簡介

Maude，72歲，是一位非常積極向上的女性，喜歡打網(wǎng)球和參與社會團體。在過去的25年里她一直寡居，當(dāng)全科醫(yī)師問她最后一次涂片檢查是在什么時候時，她很驚訝?！芭叮詮奈艺煞蛉ナ篮笪揖蜎]有這方面的困擾了。我想，如果沒有性生活，并不需要再做涂片檢查”，她回答說。全科醫(yī)生解釋并建議，婦女應(yīng)該繼續(xù)常規(guī)涂片檢查到70歲，因為過去25年里Maude沒有進行定期涂片檢查，她至少應(yīng)該做一次檢查。2周后，Maude進行了涂片檢查，驚喜地發(fā)現(xiàn)檢查非常容易。她說:“以前我做涂片會感到疼痛”。2周后，全科醫(yī)生打電話給Maude讓她來看結(jié)果。涂片顯示宮頸有可疑癌變。Maude沒有任何癥狀，似乎對結(jié)果非常驚訝。全科醫(yī)生解釋說，她需要去看婦科醫(yī)師對涂片檢查結(jié)果進行確認，并進行緊急預(yù)約。1個月后，Maude帶了一束鮮花來看她的全科醫(yī)生。她已進行過腫瘤切除手術(shù)，同時需要進一步治療，她要感謝全科醫(yī)生說服她進行涂片檢查，并挽救了她的生命。

2 問題及解答

2.1 宮頸癌問題的嚴(yán)重性? 與乳腺癌相比，宮頸癌的病因、病理生理和發(fā)展規(guī)律已經(jīng)基本闡明，并且有與乳腺癌完全不同的篩選試驗。

巴氏 (PAP)涂片自問世和廣泛使用以來，在早期階段可以檢測出無癥狀的浸潤前病變，從而使宮頸癌的發(fā)病率顯著下降。隨著澳大利亞在全國推行宮頸癌普查計劃，各年齡段婦女的宮頸癌新發(fā)病例幾乎減少了一半，新發(fā)病例從1992年13.2/10萬降至2005年的6.9/10萬;病死率也減少了一半，從1991年4/10萬降至2005年的2/10萬。然而，在發(fā)展中國家，宮頸癌發(fā)病率和病死率仍然較高。

最大的疾病負擔(dān)發(fā)生在發(fā)展中國家，其缺少有組織的宮頸癌篩查方案。就絕對發(fā)病人數(shù)而言，亞洲地區(qū)每年宮頸癌的發(fā)病例數(shù)是265 884人。而2005年澳大利亞宮頸癌新發(fā)病例僅為734人，221人死亡。

已經(jīng)證明人類乳頭狀瘤病毒 (HPV)與宮頸癌之間存在因果關(guān)系，至少有95%的宮頸癌患者檢測到HPV DNA(其中 HPV 16和18型最常見)。全球范圍內(nèi)，HPV 16型和18型與70%的宮頸癌、50%的高級別癌前病變及25%的低級別病變有關(guān)。HPV 6型和11型感染與大多數(shù)生殖器疣和8%～10%的宮頸低級別病變有關(guān)。持續(xù)性HPV感染和宮頸癌的關(guān)聯(lián)性，是吸煙與肺癌關(guān)聯(lián)性的10倍以上。

HPV感染的自然發(fā)展史:(1)高達75%的女性在生命的某個階段會感染HPV，通常在開始性生活的最初幾年里，一項研究顯示在女性初次性交或更換性伴侶的24個月后，HPV累計感染率約為40%;(2)大多數(shù)感染是亞臨床的和短暫的，隨著時間的推移，免疫系統(tǒng)可以清除檢測到的病毒;(3)可檢測到的HPV感染持續(xù)時間為8～17個月;(4)高危型HPV(如HPV 16型和18型)感染比低危型HPV(如HPV 6型和11型)感染持續(xù)時間長;(5)大多數(shù)感染，包括高危型HPV，不導(dǎo)致不典型增生等，會在2年內(nèi)自然清除，不會留下任何殘留可檢測的HPV DNA;(6)由于HPV感染而發(fā)生宮頸細胞學(xué)異?；蚪M織學(xué)病變的婦女，最終將發(fā)動有效的細胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)，可使病變逆轉(zhuǎn)或消退;(7)在少數(shù)女性中，持續(xù)性HPV感染與高級別宮頸病變和宮頸癌有關(guān)。

2.2 怎樣預(yù)防宮頸癌? 目前為止，預(yù)防宮頸癌的最有效機制是進行宮頸涂片檢查的宮頸癌篩查。宮頸涂片篩查能夠發(fā)現(xiàn)HPV持續(xù)性感染引起的宮頸細胞學(xué)異常。如果HPV感染、高級別病變的婦女不及時治療，約30%會在30年內(nèi)發(fā)展成癌癥。通過子宮頸涂片篩查，在高度病變發(fā)展成癌癥之前即可得到治療，因此是一個二級預(yù)防策略。

最近推出的HPV疫苗接種提供了一個主要的預(yù)防方法。兩種HPV疫苗，分別為:二價Cervarix(卉妍康HPV 16型和18型)和四價Gardasil(加衛(wèi)苗HPV 16型，18型，6型，11型)。

2.3 誰應(yīng)該接種HPV疫苗? 青春期前疫苗的使用可最大限度地在大多數(shù)人口HPV暴露前，即在性活動開始之前完成免疫。在這個年齡段接種疫苗可獲得更強大的免疫反應(yīng)。在最大限度暴露的年齡里，保護可持續(xù)存在。然而，長期人群隨訪的臨床試驗將有助于確定是否需要強化接種。

根據(jù)澳大利亞的資料，一項應(yīng)用經(jīng)濟型模式對＜26歲婦女的追蹤免疫計劃，得到了在成本－收益方面滿意的結(jié)論，這使政府資助了另一項針對所有12～13歲女孩的大型免疫接種計劃，這一計劃同時包括對年長的青少年和年輕的成年女性2年的隨訪。這項由學(xué)校和全科醫(yī)師共同參與的計劃在2009年結(jié)束。澳大利亞是世界上第一個推行國家HPV疫苗接種計劃的國家，并成功建立了接種疫苗的婦女登記制度。在未來，這種登記信息有利于預(yù)防接種數(shù)據(jù)和宮頸細胞學(xué)檢查 (巴氏涂片)相互參考，或用于評估宮頸癌登記信息。

卉妍康和加衛(wèi)苗均已經(jīng)在澳大利亞注冊用于45歲及以下的女性。對于那些已經(jīng)有性生活或已經(jīng)暴露于HPV的女性，應(yīng)用HPV疫苗的作用受到一些人的質(zhì)疑。盡管如此，下面這些問題仍然有待解決:

·一位老年女性近期有HPV感染，其患宮頸癌的風(fēng)險是否類似于年輕女性。

·HPV疫苗是否可以對于該年齡階段的患者提供保護，預(yù)防其再次感染HPV。

·中老年患者是否仍有新的HPV感染。

·HPV疫苗是否可以預(yù)防潛在HPV感染的再激活。

只有這些問題解決，HPV疫苗應(yīng)用于45歲及以下的女性才可能被列入醫(yī)療保險條款。HPV疫苗相關(guān)建議:(1)已有性生活的女性是否適合用HPV疫苗呢?即使年齡或性伴侶數(shù)量增加，大多數(shù)的女性并沒有暴露于HPV 16型及18型的證據(jù)。由于年長女性對HPV二價疫苗有較強的免疫反應(yīng)，所以她們接種HPV疫苗可以在將來HPV 16型和18型暴露中受到保護。(2)如果一名女性已經(jīng)有HPV感染相關(guān)的臨床疾病，比如巴氏涂片異?；蛘呱称黟?，那么對她來說接種HPV疫苗是否為時已晚?最新的研究證據(jù)表明，HPV疫苗接種對于已有或流行的任何HPV型別感染均沒有作用。然而，其可以在將來有針對性預(yù)防致癌性HPV亞型感染。(3)可以判斷一名女性持續(xù)面臨的HPV感染風(fēng)險嗎?基于過去和現(xiàn)在性生活史，很難準(zhǔn)確判斷一名女性將來的病毒暴露風(fēng)險。因為女性性活動方式有可能改變，即使一夫一妻制夫妻關(guān)系仍有潛在的傳染可能性，況且很難準(zhǔn)確預(yù)測其同時會有多少性伴侶。(4)對于HPV疫苗的接種是否應(yīng)該設(shè)定年齡界限?隨著女性年齡的增加，對HPV的自然免疫力逐漸降低，同時新HPV感染概率降低，HPV感染導(dǎo)致宮頸癌發(fā)病時間需要同與年齡相關(guān)疾病發(fā)生的可能性綜合考慮。二價疫苗和四價疫苗均應(yīng)用于45歲及以下的女性。

2.4 接種HPV疫苗前是否需要HPV檢測? 不需要。雖然有些女性在接種疫苗以前已經(jīng)有性生活，而且已經(jīng)暴露于一種或多種HPV亞型，但是同時暴露于HPV 16型和18型兩種病毒亞型的可能性不大，所以接種疫苗可以提供一定的保護作用。目前，仍然沒有有效的、已被證實的、成熟的HPV分型PCR方法或者血清學(xué)檢驗方法。如果有這些方法并被使用，這無疑會使原本已經(jīng)昂貴的干預(yù)再增加大量的成本。

2.5 HPV疫苗對于已有宮頸不典型增生有何作用呢?

HPV疫苗是預(yù)防性疫苗，不是治療性疫苗。HPV疫苗對于已有的HPV感染或者宮頸不典型增生是無效的。HPV疫苗的作用是預(yù)防其不發(fā)生新HPV病毒感染 (盡管有一些證據(jù)證明可與其他亞型具有交叉保護作用，但主要是HPV 16亞型和18亞型)。

要點總結(jié):

·接種HPV疫苗是宮頸癌的一級預(yù)防措施。

·45歲及以下的女性應(yīng)接種HPV疫苗。

·接種HPV疫苗前不需要進行HPV檢測。

·HPV疫苗是預(yù)防性疫苗，不是治療性疫苗。