丁苯酞氯化鈉注射液聯(lián)合雙重抗血小板治療進(jìn)展性腦梗死的臨床療效觀察

戴海琳，王麗，王彥珍，胡磊，趙鳳麗

（河北省保定市第二醫(yī)院 1.神經(jīng)內(nèi)科，2.耳鼻喉科，河北 保定 071000）

丁苯酞氯化鈉注射液聯(lián)合雙重抗血小板治療進(jìn)展性腦梗死的臨床療效觀察

戴海琳1，王麗1，王彥珍2，胡磊1，趙鳳麗1

（河北省保定市第二醫(yī)院 1.神經(jīng)內(nèi)科，2.耳鼻喉科，河北 保定 071000）

目的觀察丁苯酞氯化鈉注射液聯(lián)合雙重抗血小板治療進(jìn)展性腦梗死的臨床療效及不良反應(yīng)。方法86例急性進(jìn)展性腦梗死患者隨機(jī)分成治療組和對(duì)照組。治療組給予丁苯酞氯化鈉注射液聯(lián)合阿司匹林、氯吡格雷雙重抗血小板治療；對(duì)照組給予雙重抗血小板治療。在治療前和治療后第8及第15天行NIHSS評(píng)分和Barthel指數(shù)評(píng)分，觀察并監(jiān)測(cè)兩組的不良反應(yīng)。結(jié)果與治療前比較，兩組患者治療后第15天NIHSS評(píng)分顯著降低，Barthel評(píng)分顯著升高（P＜0.05）。與治療前比較，治療后第8天，治療組NIHSS評(píng)分顯著下降，Barthel評(píng)分顯著升高（P＜0.05）。治療組于治療后第8及第15天比較同期對(duì)照組，NIHSS評(píng)分顯著下降，Barthel評(píng)分顯著升高（P＜0.05）。兩組患者均無嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論丁苯酞氯化鈉注射液聯(lián)合阿司匹林、氯吡格雷雙重抗血小板治療進(jìn)展性腦梗死安全有效。

丁苯酞；阿司匹林；氯吡格雷；進(jìn)展性腦梗死

進(jìn)展性腦梗死（progressive cerebral infarction，PCI），國(guó)外一般指發(fā)病7 d內(nèi)臨床癥狀和體征逐漸加重的缺血性卒中，國(guó)內(nèi)學(xué)者多將時(shí)間界定于發(fā)病后48 h內(nèi)［1］。PCI死亡率和致殘率均較高，是腦血管病治療的難點(diǎn)。丁苯酞氯化鈉注射液的有效成分為dl-3-丁基-1（3H）-異苯并呋喃酮，為人工合成的消旋正丁基苯酞。本文旨在研究丁苯酞氯化鈉注射液聯(lián)合雙重抗血小板治療PCI的療效及安全性。

1　資料與方法

1.1一般資料

1.1.1入選標(biāo)準(zhǔn)①發(fā)病年齡為40～80歲；②首次發(fā)病，臨床表現(xiàn)及影像檢查證實(shí)為急性腦梗死；③發(fā)病時(shí)間在48 h內(nèi)，在規(guī)范治療過程中病情出現(xiàn)惡化，NIHSS評(píng)分下降≥1分，無意識(shí)障礙；④病情進(jìn)展后頭顱CT及MRI復(fù)查除外腦出血、TIA、梗死后出血和其他顱內(nèi)動(dòng)脈再發(fā)腦梗死，除外因嚴(yán)重的感染及水電解質(zhì)紊亂、高熱、心功能不全等所致的病情進(jìn)展。1.1.2病例排除標(biāo)準(zhǔn)①年齡＞80歲或＜40歲者；②血管性癡呆及其他癡呆史、精神異常等無法合作者、TIA、出血傾向者；③先天性血管異常并發(fā)缺血性卒中者；④有嚴(yán)重心、肝、腎異常及其他伴發(fā)嚴(yán)重疾病者，惡性腫瘤；⑤有芹菜過敏史者；⑥妊娠或哺乳期婦女。

1.2方法

1.2.1分組選擇2013年4月-2014年1月按住院時(shí)間順序于本科住院患者共86例，均符合PCI。隨機(jī)分為治療組（加用丁苯酞氯化鈉注射液治療）43例及對(duì)照組43例（不加用丁苯酞氯化鈉注射液治療）。兩組在年齡、性別、基礎(chǔ)疾病和病情嚴(yán)重程度上經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2.2治療方法對(duì)照組采用雙重抗血小板聚集治療（首劑氯吡格雷300 mg、阿司匹林100 mg口服，次日起至發(fā)病14d氯吡格雷75 mg、阿司匹林100 mg口服，1次/d），銀杏制劑20 ml靜脈滴注，1次/d（共14 d），依達(dá)拉奉30mg靜脈滴注，2次/d（共14 d），阿托伐他汀40 mg口服，1次/d，及其他對(duì)癥處理（包括調(diào)整血壓、血糖及減輕腦細(xì)胞水腫、維持水電解平衡、康復(fù)治療等），禁止使用其他抗血小板聚集、抗凝、降纖等藥物。

治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用丁苯酞氯化鈉注射液25 mg（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字 H20100041），靜脈滴注，2次/d，每次滴注時(shí)間不少于50 min，兩次用藥時(shí)間間隔不少于6 h，療程14 d。由于PVC輸液器對(duì)丁苯酞有明顯的吸附作用，故使用PE輸液器。

1.2.3觀察指標(biāo)神經(jīng)功能缺失：采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分，分別在開始丁苯酞氯化鈉注射液治療前及治療后第8天、第15天進(jìn)行評(píng)定。生活能力狀態(tài)：采用日常生活能力評(píng)定量表（Barthel指數(shù)）評(píng)分，分別在開始丁苯酞氯化鈉注射液治療前及治療后第8天、第15天進(jìn)行評(píng)定。不良反應(yīng)：治療組及對(duì)照組在丁苯酞氯化鈉注射液用藥前及用藥后14 d檢測(cè)血凝、肝腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)及潛血。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者NIHSS評(píng)分及Barthel評(píng)分的比較

兩組患者NIHSS評(píng)分及Barthel評(píng)分的比較見表1、2。治療前兩組患者NIHSS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.681），Barthel評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 1.342）。與治療前比較，兩組患者治療后第15天NIHSS評(píng)分顯著降低，Barthel評(píng)分顯著升高（P＜0.05）。與治療前比較，治療后第8天，治療組NIHSS評(píng)分顯著下降，Barthel評(píng)分顯著升高（P＜0.05）。治療組于治療后第8及15天，比較同期對(duì)照組NIHSS評(píng)分顯著下降，Barthel評(píng)分顯著升高（P＜0.05）。

表1　兩組治療前后NIHSS評(píng)分比較

表1　兩組治療前后NIHSS評(píng)分比較

注：1）與治療前對(duì)照組比較，P＞0.05；2）與治療前比較，P＜0.05；3）與同期對(duì)照組比較，P＜0.05

組別　　例數(shù)　　治療前　　治療后第8天　治療后第15天治療組　43　10.7±3.61）　6.8±2.12）3）　5.1±1.82）3）對(duì)照組　43　11.9±3.5　9.7±3.2　7.3±1.72）

表2　兩組治療前后Barthel評(píng)分比較

表2　兩組治療前后Barthel評(píng)分比較

注：1）與治療前對(duì)照組比較，P＞0.05；2）與治療前比較，P＜0.05；3）與同期對(duì)照組比較，P＜0.05

組別　　例數(shù)　　治療前　　治療后第8天　治療后第15天治療組　43　21.6±6.51）　35.5±7.62）3）　57.9±13.52）3）對(duì)照組　43　22.4±6.9　30.7±6.1　42.6±11.82）

2.2不良反應(yīng)

兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。治療組1例于發(fā)病2周出現(xiàn)肩背部皮疹，1例谷丙轉(zhuǎn)氨酶輕度升高。還有1例表現(xiàn)頭昏沉感，但因患者焦慮，未考慮到與用藥相關(guān)，停藥后癥狀緩解。對(duì)照組1例尿素氮輕度升高。

3　討論

對(duì)于PCI的治療，各國(guó)的卒中指南均未給出明確的治療方案。雖然目前已有多項(xiàng)研究提示阿司匹林及氯吡格雷雙重抗血小板治療可阻止腦梗死進(jìn)展［2-4］，本研究也證實(shí)該結(jié)論，但進(jìn)展性腦梗死發(fā)生率仍然較高。

GOUTIER［5］研究認(rèn)為，PCI的發(fā)病機(jī)制有以下幾種：①原發(fā)動(dòng)脈部位血栓蔓延產(chǎn)生新的狹窄或使原有狹窄的血管產(chǎn)生閉塞，逐漸或間斷增加腦缺血區(qū)域，或通過阻斷側(cè)支血管使側(cè)支循環(huán)消失。黃如訓(xùn)等［6-7］通過研究發(fā)現(xiàn)，丁苯酞可解除微血管痙攣、抑制血小板聚集，明顯增加腦組織微血管的數(shù)量，促進(jìn)側(cè)枝循環(huán)建立，改善微循環(huán)，可阻止血栓的進(jìn)一步擴(kuò)大并減小梗死體積，從而阻止病情進(jìn)展。②原發(fā)梗死區(qū)域雖無擴(kuò)大，腦水腫逐漸加重神經(jīng)功能缺損程度，而丁苯酞可減輕腦水腫［8-9］。③患者的一般狀態(tài)如心肺功能、水、電解質(zhì)調(diào)節(jié)或酸堿平衡改變以及全身感染，均干擾腦代謝，導(dǎo)致神經(jīng)功能缺損加重，尤其腦梗死進(jìn)展時(shí)間在3 d之后的，多為上述因素［10］，本組研究病例已除外該種機(jī)制導(dǎo)致的病情進(jìn)展。

CHONC等［11］從生化機(jī)制方面分析進(jìn)展性腦梗死的發(fā)病機(jī)制：腦組織灌注下降可導(dǎo)致缺血周圍谷氨酸和甘氨酸堆積，這些興奮性氨基酸刺激N-甲基-D-天冬氨酸受體，使其過度活動(dòng)，啟動(dòng)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致氧自由基的生成、鈣超載和線粒體功能障礙等。上述病理反應(yīng)又可相互作用，導(dǎo)致惡性循環(huán)，從而致腦梗死進(jìn)展。丁苯酞不僅能抑制谷氨酸釋放，還能抑制谷氨酸及低氧低糖引起的神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣超載，從而減輕腦細(xì)胞損傷［12］。超氧化物歧化酶（SOD）是細(xì)胞內(nèi)主要的抗氧化酶，具有清除自由基的作用。丁苯酞可提高血清SOD活性，增強(qiáng)其抗氧化能力，減少自由基的生成及由其介導(dǎo)的毒性損害，并可減少缺氧條件下內(nèi)皮細(xì)胞中線粒體的斷裂，維持線粒體的正常產(chǎn)能功能，從而減輕腦神經(jīng)元的損傷程度［13-15］。

由此可見，丁苯酞起到保護(hù)腦細(xì)胞、減輕缺血性腦損傷，阻止腦梗死進(jìn)展的作用，不良反應(yīng)輕微，停藥后緩解，且靜脈滴注途徑為昏迷、服藥依從性差及吞咽困難患者提供治療時(shí)機(jī)。

［1］王維治，羅祖明.神經(jīng)病學(xué)［M］.第5版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2004: 134-135.

［2］WONG KS，CHEN C，F(xiàn)U J，et al.Clopidogrel plus aspirin versus aspirin alone for reducing embolisation in patients with acute spmptomatic cerebral or carotid artery stenosis（CLAIR study）:a randomised，open-label，blinded-endpoint trial［J］.Lancet Neurol，2010，9（5）:489-497.

［3］郭秀芳.波立維聯(lián)合拜阿司匹靈治療頸內(nèi)動(dòng)脈系統(tǒng)進(jìn)展性腦梗死的臨床觀察［J］.河北醫(yī)藥，2013，35（8）:1161-1163.

［4］吳曉力，倪旭明.氫氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療進(jìn)展型腦梗死臨床觀察［J］.藥物流行病學(xué)雜志，2014，23（5）:275-277.

［5］陳興洲，李宏建，陸兵勛（編譯）.惡化性卒中［J］.國(guó)外醫(yī)學(xué)腦血管疾病分冊(cè)，2000，8:109-110.

［6］黃如訓(xùn)，李常新，陳立云.丁苯酞對(duì)實(shí)驗(yàn)性動(dòng)脈血栓形成性腦梗死的治療作用［J］.中國(guó)新藥雜志，2005，14（8）:985-988.

［7］施曉耕，黃如訓(xùn)，劉春嶺，等.丁苯酞對(duì)高血壓性腦卒中預(yù)防作用的實(shí)驗(yàn)研究，中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志［J］.2007，33（8）:486-489.

［8］寧文婧，杜業(yè)亮，孫樂津.丁苯酞對(duì)腦缺血大鼠AQP9 mRNA表達(dá)的影響［J］.中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2014，17（4）:52-54.

［9］劉永亮，王麗娜，李建民，等.丁苯酞對(duì)局灶性腦梗死大鼠腦水腫及咬合蛋白表達(dá)的影響［J］.臨床神經(jīng)外科雜志，2013，10（3）:156-158.

［10］鄭銳鋒.進(jìn)展性缺血性腦卒中進(jìn)展間隔時(shí)間的探討研究［J］.中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2014，31（4）:350-351.

［11］CHONG ZZ，F(xiàn)ENG YP.Effects of d1-3-n-butylphthalinde on a rachidonic acid release and phospholipase A mRNA expression in cerebral cortex after middle cerebral arteryocclusion in rats［J］.Acta Pharmacol Sin，2000，35（8）:561-565.

［12］熊杰，馮亦璞.丁基苯酞對(duì)低糖低氧引起的神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣升高的作用［J］.藥學(xué)學(xué)報(bào)，1999，34（12）:893-897.

［13］馬榮花.丁苯酞對(duì)急性缺血性腦卒中的保護(hù)作用［J］.腦與神經(jīng)疾病雜志，2014，22（3）:217-218.

［14］郭新慶，郭新明，朱春艷，等.丁苯酞對(duì)中度急性腦梗死患者血清SOD和NSE影響的研究［J］.今日藥學(xué)，2010，20（2）:35-37.

［15］解龍昌，張波，高慶春，等.丁苯酞可減輕缺氧缺糖條件下血管內(nèi)皮細(xì)胞的線粒體損傷［J］.中國(guó)病理生理雜志，2014，30（2）:339-346.

（張西倩 編輯）

Clinical efficacy of Butylphthalide and Sodium Chloride Injection combined with dual antiplatelet therapy in treating progressive cerebral infarction

Hai-lin DAI1，Li WANG1，Yan-zhen WANG2，Lei HU1，F(xiàn)eng-li ZHAO1
（1.Department of Neurology；2.Department of Otolaryngology，the Second Hospital of Baoding.Baoding，Hebei 071000，P.R.China）

【Objective】To evaluate the clinical beneficial and adverse effects of Butylphthalide and Sodium Chloride Injection combined with dual antiplatelet therapy in treating progressive cerebral infarction. 【Methods】A total of 86 patients with acute progressive cerebral infarction were randomly divided into two groups，i.e.treatment group and control group．The treatment group was treated with Butylphthalide and Sodium Chloride Injection combined with Aspirin and Clopidogrel，while the control group was treated by Aspirin and Clopidogrel.The clinical nervous function defect degree and activities of daily living were evaluated by the NIHSS and Barthel index respectively before treatment and on the 8th and 15th d after treatment.The adverse reactions of both groups were recorded and monitored.【Results】The NIHSS score was significantly reduced while the Barthel score was significantly increased in both groups on the 15th d after treatment compared to that before treatment（P＜0.05）.On the 8th d after treatment，the NIHSS score was obviously decreased but the Barthel score was greatly improved in the treatment group compared to that before treatment（P＜0.05）.Compared with the control group，the NIHSS score was significantly decreased and the Barthel score was significantly increased in the treatment group on the 8th and 15th d after treatment（P＜0.05）.There was no obvious adverse reaction in either group.【Conclusions】Treatment by Butylphthalide and SodiumChlorideInjectioncombinedwithAspirinandClopidogrelisasafeandeffectivetherapyfor progressive cerebral infarction.

Butylphthalide；Aspirin；Clopidogrel；progressive cerebral infarction

R743

B

1005-8982（2015）33-0095-03

2015-05-13