胎兒生長受限對物質(zhì)代謝影響的動物模型研究

郭 翀，陳津津

(上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 上海市兒童醫(yī)院兒童保健科，上海200026)

【圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)研究】

胎兒生長受限對物質(zhì)代謝影響的動物模型研究

郭 翀，陳津津

(上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 上海市兒童醫(yī)院兒童保健科，上海200026)

胎兒生長受限(FGR)在人類中的發(fā)病率約為8%，其為導(dǎo)致圍產(chǎn)期嬰兒發(fā)病和新生兒死亡的重要原因之一，且與成年期多種疾病相關(guān)。多種動物模型已運(yùn)用于FGR機(jī)制的研究。在FGR動物模型中觀察到胃腸道結(jié)構(gòu)和功能的改變，消化液分泌下降，腸道有效吸收率降低。這種變化與胃腸道細(xì)胞的基因表達(dá)改變有關(guān)；同時還可觀察到多種代謝關(guān)鍵酶的活性改變。這些結(jié)構(gòu)和功能的改變最終影響FGR動物的消化吸收和物質(zhì)代謝，并與多種疾病相關(guān)。該文主要針對不同種動物FGR的模型研究進(jìn)行了分析。

胎兒生長受限；動物模型；消化吸收；物質(zhì)代謝

胎兒生長受限(fetal growth restriction，F(xiàn)GR)是指孕期在母親子宮內(nèi)的胎兒生長緩慢，可導(dǎo)致小于胎齡兒(small for gestational age，SGA)的出生，即出生時胎齡在35周及以上，且出生體重低于同胎齡兒童出生體重的第10百分位(P10)。

FGR可分為兩大類：對稱性FGR(symmetric FGR)和非對稱性FGR(asymmetric FGR)，其中非對稱性FGR占總數(shù)的75%左右。在非對稱性FGR中，首先出現(xiàn)體重受限，緊接著是身長、頭部則按正?；蚪咏５乃俣瘸掷m(xù)增長。這可能是在缺氧及營養(yǎng)物質(zhì)缺乏的情況下優(yōu)先保證神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的一種保護(hù)性機(jī)制。非對稱性FGR常由外部因素引起，在孕后期對胎兒發(fā)育造成影響。在非對稱性FGR中可觀察到追趕生長的存在。通過追趕生長，F(xiàn)GR兒童可在一定程度上彌補(bǔ)出生時的體重落后。對稱性FGR并不常見，卻更令人擔(dān)憂。對稱性FGR通常開始于妊娠早期。由于大多數(shù)神經(jīng)元從孕18周開始發(fā)育，對稱性FGR的胎兒更可能存在永久的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。

世界范圍內(nèi)FGR的發(fā)病率約為8%，其是導(dǎo)致圍產(chǎn)期嬰兒發(fā)病和死亡的重要原因之一。不良的宮內(nèi)生長環(huán)境與成年期多種疾病相關(guān)，包括高血壓、心血管疾病、胰島素抵抗和終末期腎臟疾病。

出于倫理角度考慮，F(xiàn)GR的研究多利用動物模型進(jìn)行。

1 胎兒生長受限動物模型的建立

多種動物模型已運(yùn)用于FGR機(jī)制的研究，其中多數(shù)為嚙齒類動物(以大鼠居多)，其他體型稍大的動物模型有綿羊、豬、猴和羔羊。通常模型建立方式是改變孕期飲食營養(yǎng)結(jié)構(gòu)，包括降低碳水化合物、蛋白質(zhì)及鐵的比例[1]。其他模型建立方法包括將孕期動物置于缺氧環(huán)境[2]，或利用手術(shù)干預(yù)，通過降低胎盤血流量以達(dá)到宮內(nèi)缺氧的目的[3-4]。

1.1 鼠的模型

由于動物模型的建立耗時較短，耗費(fèi)較低，大鼠在FGR的模型建立和相關(guān)研究中運(yùn)用最為廣泛[5]。FGR大鼠模型被用于多項(xiàng)代謝相關(guān)研究，已證明通過會聚途徑誘導(dǎo)胰島損傷，進(jìn)而增高2型糖尿病的風(fēng)險[3]，以及下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenocorticalAxis，HPA)相關(guān)的神經(jīng)內(nèi)分泌改變[1]。

1.2 羊的模型

由于羊的胎盤血管結(jié)構(gòu)和人類相似度高，胎兒發(fā)育過程基本一致，羊動物模型多用于母體和胎兒相互作用的研究。Pardi等(2006年)在母體與胎兒營養(yǎng)物質(zhì)傳輸機(jī)制的研究中，從羊動物模型觀察到的結(jié)果證明可預(yù)測人體的相應(yīng)機(jī)制，尤其在胎盤供給不足導(dǎo)致的胎兒生長受限(placental insu￣fficiency-induced fetal growth restriction，PI-FGR)中，羊動物模型和人類有很高的相似度，是建立FGR模型的較優(yōu)選擇。

1.3 豬的模型

豬動物模型廣泛應(yīng)用于胃腸移植和胃腸缺血性疾病的臨床前期研究[6-9]。在一些代謝性相關(guān)疾病，如對2型糖尿病和心血管疾病的研究中，豬的動物模型也提供了重要的研究資料。Quiniou等(2002年)報道，在美國30%的仔豬在出生時被診斷為SGA，在歐洲這一發(fā)生率則為6%～10%，在中國尚未見相關(guān)報道。相較于嚙齒類動物模型，豬動物模型在物質(zhì)代謝和腸道功能上與人類重合度更高，胚胎期和出生后胃腸道的發(fā)育軌跡也更為相似。從豬動物模型所觀察到的結(jié)果與人類的相應(yīng)研究結(jié)果重合度高。在研究周期和經(jīng)費(fèi)允許的情況下，豬的動物模型是研究SGA胃腸道發(fā)育的最佳選擇[6]。

1.4 靈長類的模型

出于對倫理角度問題的考慮，對靈長類的相關(guān)研究大部分被禁止[10]，目前未查及相關(guān)研究資料。

2 胎兒生長受限對體內(nèi)物質(zhì)吸收的影響

2.1 胃腸道解剖結(jié)構(gòu)的改變

Xu等(1994年)的解剖學(xué)研究表明，在豬FGR模型中，肝臟、胰臟及小腸的大小和重量相較對照組成比例降低，提示消化器官細(xì)胞總量的減少。病理研究顯示，鼠和羊FGR模型中腸絨毛高度和腸隱窩深度減小，黏膜及肌層變薄，腸上皮空泡吞飲消失延遲[11-15]。此類改變在空腸、回腸和結(jié)腸中都可見，且貫穿圍生期。大鼠的腸道解剖結(jié)構(gòu)的改變提示，F(xiàn)GR的腸道有效吸收面積相較于對照組顯著降低。此外，由于分泌腺的細(xì)胞數(shù)量減少，分泌功能降低，消化液的分泌也相應(yīng)減少[16]。因此Xu等(1994年)推斷，相較于對照組，F(xiàn)GR動物模型的消化和吸收功能顯著降低。此外，與對照組相比，鼠的FGR模型顯示斷奶前黏蛋白2和腸三葉因子(trefoil factor family 3，TFF3)水平在結(jié)腸黏膜中表達(dá)下降；斷奶后，黏蛋白2和黏蛋白4的mRNA水平在結(jié)腸黏膜中下降；而黏蛋白和TFF3在腸上皮細(xì)胞的保護(hù)和修復(fù)中發(fā)揮重要作用，提示FGR影響腸屏障成熟，可增加結(jié)腸感染的風(fēng)險[17]。同時，在SGA動物模型中觀察到頂端小管系統(tǒng)(apicalcanalicular system，ACS)的表達(dá)和大型吞飲泡的產(chǎn)生。利用大吞飲泡進(jìn)行大分子的胞內(nèi)吸收是胎兒期腸上皮細(xì)胞的特點(diǎn)，F(xiàn)GR動物模型通過這種“胎兒期模式”(Fetal-type)彌補(bǔ)FGR帶來的消化吸收功能下降。這種“胎兒期模式”通過非選擇胞飲吸收腸腔內(nèi)大分子，再利用染色體酶進(jìn)行消化。Skrzypek(2007年)研究認(rèn)為，在未患FGR的動物模型中，這種特殊吸收模式在生后21天消失，而在FGR模型中，此模式可延長至生后28天。這種特殊模式在一定程度上彌補(bǔ)了消化吸收功能的下降，同時也帶來了一定的致病風(fēng)險。無選擇的胞飲意味著腸道暴露于致病菌，這可能增加感染性腹瀉、壞死性小腸結(jié)腸炎(necrotizing enterocolitis，NEC)和過敏性胃腸病的易感性。FGR是NEC的危險因素之一。Nilsen等(2005年)的流行病學(xué)研究亦提示FGR可能預(yù)示著成年期結(jié)腸癌。同時，腸道黏膜延遲成熟也會導(dǎo)致FGR兒童更難適應(yīng)食物改變[16]。不成熟的腸道屏障亦可能增加成年時罹患腸道疾病的可能性[18]，甚至非致病菌都可能引發(fā)輕度的免疫反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致腸道炎癥。為彌補(bǔ)這類改變，在豬的FGR模型中可觀察到腸道屏障相關(guān)基因的表達(dá)改變，包括黏蛋白合成增加及抗炎反應(yīng)[11]。

2.2 胃腸道細(xì)胞編程的改變

多種動物模型顯示FGR小腸上皮細(xì)胞的分裂和凋亡活動有改變。大鼠的FGR模型顯示，其小腸重量和腸細(xì)胞數(shù)量均減小。這些變化與腸細(xì)胞中凋亡基因的表達(dá)相關(guān)。在FGR大鼠的腸末端觀察到抗凋亡基因Bcl-2的mRNA減低，凋亡基因Bax和p53的mRNA表達(dá)增高。這一發(fā)現(xiàn)已被Baserga等(1989年)證實(shí)。在Avila等(1989年)的研究中觀察到Bax蛋白水平和caspase-3活性的增高。D’Inca等[11]運(yùn)用RT-PCR技術(shù)，發(fā)現(xiàn)編碼凋亡蛋白(如PTPN12和FBXL10)的mRNA表達(dá)上升，與之相對，編碼抗凋亡蛋白(如BOK)的mRNA表達(dá)下降。其利用末端轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的缺口末端標(biāo)記(TdT-mediated dUTP Nick-End Labeling，TUNEL)檢測，證實(shí)了豬FGR模型中腸道細(xì)胞凋亡率的上升。同樣，BAX的表達(dá)在豬FGR模型出生后第5天顯示了上升趨勢。同時，增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)的表達(dá)在豬FGR模型出生時顯著下降，在生后第2天PCNA表達(dá)下降的趨勢仍可在豬FGR模型中觀察到[15]。Wang等(2008年)利用2-dimensional-PAGE MS技術(shù)分析蛋白質(zhì)組學(xué)，結(jié)果顯示FGR的免疫相關(guān)蛋白，如免疫球蛋白和膜聯(lián)蛋白A1含量減低；抗氧化物質(zhì)，如轉(zhuǎn)鐵蛋白，PRX1蛋白(Peroxiredoxin 1)和ζ-crystallin減低；蛋白質(zhì)水解蛋白，如Proteasomeα-5和α-1 subunits增高。這些提示細(xì)胞信號通路、氧化還原平衡被動打破，可能蛋白水解的增加是各器官減小的原因。

2.3 腸道菌群的改變

目前關(guān)于FGR菌群構(gòu)成的相關(guān)資料仍較為匱乏。在豬的FGR模型中分析回腸和結(jié)腸腸黏膜菌群構(gòu)成，結(jié)果顯示相較于對照組，F(xiàn)GR的粘附性菌群增多[11]。在一項(xiàng)以大鼠作為模型的研究中，對照組在生后12天出現(xiàn)了急速的菌群建立，該現(xiàn)象在FGR組則提早1周出現(xiàn)，并且相較于對照組，F(xiàn)GR的雙歧桿菌屬相對減少，大腸桿菌屬相對增加。在菌群數(shù)量上二者亦有顯著性差異。需氧菌相較于厭氧菌數(shù)量減少，革蘭陽性菌相較于革蘭陰性菌減少。菌群構(gòu)成的改變可影響丁酸的產(chǎn)生，進(jìn)而影響長期的健康狀況[19]。諸多因素與菌群改變相關(guān)。首先，由于菌群構(gòu)成、生長和粘附都與腸道肌電活動有關(guān)，腸道運(yùn)動功能減弱會影響菌群定植的結(jié)果；其次，F(xiàn)GR的炎性細(xì)胞因子白介素(IL)-6的表達(dá)改變可能亦是原因之一[20]；再者，腸道屏障的改變也可能導(dǎo)致菌群種類和數(shù)量的變化。

3 胎兒生長受限對體內(nèi)物質(zhì)代謝的影響

3.1 碳水化合物代謝

在豬的FGR模型中觀察到碳水化合物代謝的關(guān)鍵酶活性減低。絨毛刷狀緣的酶，如乳糖酶、麥芽糖酶和蔗糖酶的活性均下降[16]。Lebenthal(1981年)的研究顯示，在小鼠模型7～9個月孕期中母親-胎兒血流的減少會導(dǎo)致絨毛刷狀緣的部分酶類選擇性減少，如乳糖分解酵素和堿性磷酸酶，但其他酶類，如麥芽糖酶和腸激酶尚未發(fā)現(xiàn)受到影響。亦有研究顯示糖酵解的主要參與酶，如烯醇酶、果糖二磷酸醛縮酶和磷酸丙糖異構(gòu)酶在FGR模型中下降[21]。Buchmiller-Crair等(2001年)研究顯示，在兔的FGR模型中，乳糖分解酵素和麥芽糖酶的活性都較對照組下降。這種二糖酶的表達(dá)模式貫穿整個新生兒期，直至追趕生長2周后酶的水平才恢復(fù)正常。

3.2 脂類代謝

在豬的FGR模型中，LIU等[22]觀察到肝臟脂蛋白脂肪酶活性在孕期110天時下降。該酶活性的降低可能增高FGR患高甘油三酯血癥的風(fēng)險。Boehm等(1991年)的研究顯示，在出生體重低于400g的豬FGR模型中，十二指腸液中脂肪酶的活性顯著下降。盡管并未影響到脂類吸收的關(guān)鍵因素(如膽鹽)，這種活性的變化可能對脂類的吸收帶來不利影響。利用2-D電泳，WANG等[21]發(fā)現(xiàn)，在生后第1天、第7天和第21天，載脂蛋白A-Ⅰ和載脂蛋白A-Ⅳ在豬FGR模型的空腸黏膜中降低，該類載脂蛋白在脂類轉(zhuǎn)運(yùn)中起到關(guān)鍵作用。同時，脂肪酸結(jié)合蛋白1和5(FABP1和FABP5)同樣在豬FGR模型出生后第1天和第21天降低，但在出生后第7天降低不明顯。這類蛋白在脂肪酸的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝中起到重要作用。膽固醇通過Cyp7a1轉(zhuǎn)化為膽酸[23]。FGR作為一個影響因素可增加高脂飲食小鼠的膽固醇和膽酸量，同時減低Cyp7a1蛋白量，說明FGR可增加高脂飲食小鼠高膽固醇血癥的風(fēng)險[24]。

3.3 氨基酸代謝

Boehm等(1991年)的研究認(rèn)為，F(xiàn)GR患兒小腸中的胰蛋白酶水平在正常兒童的波動范圍內(nèi)，然而，此項(xiàng)研究存在一定缺陷。實(shí)驗(yàn)中胰液取樣時間是隨機(jī)的，并沒有按照胰腺分泌的規(guī)律。在豬FGR模型的空腸代謝研究中，相較于對照組，F(xiàn)GR的氨基酸水平，包括纈氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸苯丙氨酸和酪氨酸顯著下降，但精氨酸、蛋氨酸和色氨酸的水平并未受到影響[25]。此外，WANG等[21]的研究顯示上述氨基酸合成轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵酶在豬的FGR模型中出現(xiàn)改變，其對豬FGR模型腸道的蛋白質(zhì)組學(xué)分析表明，相較于對照組，F(xiàn)GR的線粒體鳥氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶在其出生后第1天、第7天和第21天持續(xù)降低，而這種酶是精氨酸和鳥氨酸轉(zhuǎn)化為γ-氨基丁酸和谷氨酸這類重要神經(jīng)遞質(zhì)的關(guān)鍵酶。

3.4 維生素和礦物質(zhì)代謝

Mollard等(2004年)利用雙能X線吸收測量骨量，觀察到豬FGR模型加大鈣在近端小腸的吸收量以支持在生后第1周的追趕生長。該現(xiàn)象在生后21天仍可見。盡管如此，相較于對照組，F(xiàn)GR的骨量仍偏低。FGR模型的蛋白質(zhì)組學(xué)分析顯示，在生后第1天至第21天，豬FGR模型中鐵代謝相關(guān)蛋白，包括轉(zhuǎn)鐵蛋白、血紅素結(jié)合蛋白和結(jié)合珠蛋白的濃度減低。這可在一定程度上解釋FGR的鐵代謝效率低下。同時，鐵吸收的下降可能與小腸炎性反應(yīng)相關(guān)，進(jìn)而導(dǎo)致鐵調(diào)素(一種肝臟中的25個氨基酸的肽類激素)表達(dá)上升，抑制腸道的鐵吸收。視黃醇結(jié)合蛋白2(RBP2)是腸上皮中唯一的視黃醇(維生素A)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，其在FGR中的表達(dá)水平下降[21]。RBP2的缺乏可影響諸多維生素A相關(guān)通路，進(jìn)而導(dǎo)致生長受限和相關(guān)免疫反應(yīng)，亦可影響鐵代謝。同時，由于維生素A影響脂肪細(xì)胞分化、脂解、脂肪酸的氧化以及葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)，上述改變可能增加成年期罹患代謝相關(guān)疾病的風(fēng)險[26-27]。

4 結(jié)論

以上研究顯示，與正常對照比較，F(xiàn)GR動物模型在消化吸收和代謝上有諸多差異。這些差異會影響其出生后的生長發(fā)育，也可能與成年期相關(guān)代謝性疾病，如肥胖、2型糖尿病、心血管疾病等相關(guān)。出于倫理道德的考慮，相關(guān)實(shí)驗(yàn)難以在人體進(jìn)行，因此動物模型在研究人類FGR中起到重要的作用。在研究周期和經(jīng)費(fèi)允許的情況下，豬的動物模型是研究FGR的最佳選擇。

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[專業(yè)責(zé)任編輯：楊文方]

Impact of fetal growth restriction on metabolism in animal models

GUO Chong, CHEN Jin-jin

(DepartmentofChildHealthCare,Children’sHospitalofShanghai,ShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai200026,China)

Around the world almost 8% of human pregnancies are diagnosed as fetal growth restriction (FGR). FGR is one of the important causes of perinatal morbidity and mortality, and is also associated with metabolic diseases in adulthood. A variety of animal models have been used in the research of FGR. Studies on animal models have shown changes in gut structure and function in FGR individuals, which lead to decline of the secretion of digestive juice and low rate of intestinal absorption. These changes are correlated with the change of gene expression. Moreover, activities of main enzymes are decreased in FGR individuals. These changes in structure and function ultimately affect the digestion, absorption and the metabolism of FGR animals, and they are also related with some diseases. In this paper, different kinds of FGR animal models were analyzed.

fetal growth restriction (FGR)；animal model；digestion and absorption；metabolism

2014-10-14

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(30801205)；上海市科委自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(12ZR1425600)；上海市科委醫(yī)學(xué)引導(dǎo)類項(xiàng)目(14411965200，14411970900)；上海市科委重大資助項(xiàng)目(12411952401)

郭 翀(1990-)，女，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院兒科學(xué)在讀碩士研究生，主要從事兒童生長發(fā)育的研究。

陳津津，副教授。

10.3969/j.issn.1673-5293.2015.01.064

R714.5

A

1673-5293(2015)01-0161-04