經皮冠狀動脈介入治療術后雙聯(lián)抗血小板治療時限的最新證據

袁晉青，許晶晶

述評

經皮冠狀動脈介入治療術后雙聯(lián)抗血小板治療時限的最新證據

袁晉青，許晶晶

經皮冠狀動脈介入治療（PCI）術后服用雙聯(lián)抗血小板藥物可減少嚴重不良心血管事件發(fā)生率，改善患者預后，但雙聯(lián)抗血小板治療的時限仍存在爭議?，F根據PCI術后雙聯(lián)抗血小板治療時限的最新研究，對雙聯(lián)抗血小板治療的時限問題進行討論。

冠心?。唤槿胫委?；抗血小板；療程

1 PCI術后早期應用并維持雙聯(lián)抗血小板治療至關重要

長期臨床觀察和已有的多項臨床研究證實：經皮冠狀動脈介入治療（PCI）術后支架內血栓形成的重要原因之一是抗血小板治療不充分或過早中斷雙聯(lián)抗血小板治療[1]。置入藥物洗脫支架（DES）患者使用氯吡格雷12個月顯著降低死亡和再發(fā)心肌梗死風險，而PCI患者雙聯(lián)抗血小板治療超過12個月，死亡和嚴重不良心臟事件的風險低于早期停藥者[2]。國外學者的相關研究發(fā)現，對于合并糖尿病、左心室射血分數降低（＜45%）、分叉病變、多支病變、彌漫長病變（＞20 mm）、小血管病變（＜2.5 mm）等高?；颊?，使用氯吡格雷18個月較12個月能夠更顯著地降低晚發(fā)血栓形成風險，尤其對于合并糖尿病置入長支架的高危患者，雙聯(lián)抗血小板治療時間應延長[3,4]。Basket-late研究顯示：DES置入后6個月停用氯吡格雷，晚期支架內血栓有增高的趨勢，且患者心原性死亡、心肌梗死發(fā)生率明顯升高，其中大多數事件由血栓引起。因此，PCI術后早期應用并維持雙聯(lián)抗血小板治療至關重要，過早停用抗血小板藥物將導致患者預后不良[5]。鑒于此，歐洲、美國及我國指南均明確建議在置入裸金屬支架（BMS）后雙聯(lián)抗血小板治療應至少維持1個月，置入DES后應至少維持12個月。

2 雙聯(lián)抗血小板治療時限的既往相關研究

一直以來，雖然指南有明確推薦，但有關PCI術后雙聯(lián)抗血小板藥物治療的最佳時限一直存在爭議，特別是隨著新型DES、新型抗血小板藥物的研發(fā)應用，以及介入醫(yī)生技術水平的提高，PCI術后雙聯(lián)抗血小板藥物應用的最佳治療時限再度成為研究討論的焦點。

2010年公布的REAL-LATE & ZEST-LATE研究入選2 701例置入DES（支架類型主要為第一代DES，包括左他莫司藥物洗脫支架、西羅莫司藥物洗脫支架及紫杉醇藥物洗脫支架），并已規(guī)律雙聯(lián)抗血小板治療至少12個月且未發(fā)生心血管事件的冠心病患者，比較延長雙聯(lián)抗血小板治療時間與阿司匹林單藥治療的有效性和安全性。結果發(fā)現：雙聯(lián)抗血小板治療的兩年死亡率為1.8%，阿司匹林單藥治療為1.2%（HR=1.65，P=0.17），再發(fā)心肌梗死、卒中、再次血運重建及出血等發(fā)生率兩組間無統(tǒng)計學差異，且與阿司匹林單藥治療組相比，延長雙聯(lián)抗血小板治療時間可輕度增加心肌梗死、卒中及死亡發(fā)生率（HR=1.73，P=0.051）[6]。

ARCTIC-Interruption研究入選2 440例置入DES的冠心病患者，在進行1年隨訪并確定患者無心血管事件發(fā)生后，隨機分為停用噻吩吡啶類藥物組和繼續(xù)雙聯(lián)抗血小板治療6～18個月組。隨訪17個月后發(fā)現停藥組主要終點事件（死亡、心肌梗死、支架血栓、卒中及其他急性血管事件）發(fā)生率與延長雙聯(lián)

抗血小板治療組相比差異無統(tǒng)計學意義（4.0% vs 4.0%，P=0.58），且延長雙聯(lián)抗血小板治療組嚴重出血發(fā)生率較停藥組增加（1.0% vs 0.5%，P=0.073）。該研究表明：患者置入雙聯(lián)抗血小板治療 12個月內無心血管事件發(fā)生者，延長雙聯(lián)抗血小板治療療程無明顯獲益[7]。

2012年又相繼發(fā)表EXCELLENT和PRODIGY兩項有關雙聯(lián)抗血小板治療時限的研究，其中EXCELLENT研究入選1 443例置入DES的患者，研究發(fā)現，PCI術后雙聯(lián)抗血小板治療 12個月和6個月的靶血管治療失敗發(fā)生率分別為4.8%和4.3%，雖然支架內血栓發(fā)生率在 6個月組較12個月組略高，但死亡及心肌梗死風險兩組差異無統(tǒng)計學意義 （2.4% vs 1.9%，P=0.58）。糖尿病亞組分析顯示：雙聯(lián)抗血小板治療6個月組靶血管治療失敗率較12個月組明顯升高 （HR=3.16，P=0.005）。研究者認為，置入DES后，雙聯(lián)抗血小板治療6個月與12個月相比，并不會增加靶血管治療失敗的發(fā)生率[8]。PRODIGY研究入選2 013例置入BMS及DES的患者，隨機分為雙聯(lián)抗血小板治療6個月和24個月兩組，2年隨訪結果發(fā)現：主要終點死亡、心肌梗死或腦血管意外兩組差異無統(tǒng)計學意義（10.0% vs 10.1%，P=0.91），在全因死亡率（6.6% vs 6.6%，P=0.98）及缺血事件方面兩組差異均無統(tǒng)計學意義，但BARC定義的Ⅱ、Ⅲ或Ⅴ型出血的發(fā)生率在24個月治療組明顯高于6個月治療組（7.4% vs 3.5%，P=0.00018）[9]。研究者認為，延長雙聯(lián)抗血小板治療24個月并不優(yōu)于6個月，目前指南所推薦的長期雙聯(lián)抗血小板治療可能過分強調獲益超過風險。

總結上述幾項研究結果，其局限性主要表現為以下幾個方面：①樣本量小，多項指標均未達預設值，導致研究效力不足；②REAL-LATE & ZEST-LATE為中期分析，患者從PCI至入組的間期有差異；③EXCELLENT研究多為低?；颊?，兩組間患者交叉，研究終點為靶血管失敗率而非硬終點；④PRODIGY中1/4為置入BMS患者，且用藥30天隨機分組，可能導致結果偏倚。

目前，臨床廣泛應用的第二代DES，通過對多聚物涂層和藥物的改進，以期減少支架內血栓和縮短雙聯(lián)抗血小板治療時間。RESET研究顯示：佐他莫斯藥物洗脫支架術后雙聯(lián)抗血小板治療3個月與常規(guī)治療12個月相比，其支架內血栓形成風險并未增加，且死亡、心肌梗死等主要終點及次要終點兩組相比也無明顯差異[10]。有研究分析顯示，置入Endeavor佐他莫斯藥物洗脫支架1個月后中斷雙聯(lián)抗血小板治療，3年內血栓發(fā)生的風險無顯著增加[11]。OPTIMIZE研究入選置入Endeavor 佐他莫斯藥物洗脫支架的患者3 120例，比較3個月與12個月雙聯(lián)抗血小板治療的有效性和安全性，研究結果發(fā)現1年內嚴重不良心腦血管事件（死亡/心肌梗死/卒中/嚴重出血事件）發(fā)生率兩組無明顯差異（6.0% vs 5.8%，P=0.84），且1年內血栓發(fā)生率也無差異（1.84% vs 1.19%，P=0.88）[12]。糖尿病亞組分析也顯示，雙聯(lián)抗血小板治療 3個月與12個月相比，1年內嚴重不良心腦血管事件（死亡、心肌梗死、出血、血栓、卒中等）發(fā)生率無顯著差異（6.3% vs 6.9%，P=0.65）。兩組的早期支架血栓發(fā)生率分別為0.92%和0.56%（P=0.73）和晚期支架血栓發(fā)生率分別為0.74% 和0.56%（P＞0.99），差異均無統(tǒng)計學意義[13]。

SECURITY研究入選1 399例置入第二代DES的患者，隨機分為雙聯(lián)抗血小板治療 6個月及12個月兩組。12～24個月隨訪結果顯示：主要終點事件（死亡、心肌梗死、卒中）在兩組差異無統(tǒng)計學意義（ 4.5% vs 3.7%，P=0.469）。確定及可能的支架內血栓發(fā)生率同樣無顯著性差異 （0.3% vs 0.4%，P=0.694） 。作者認為在低危人群，雙聯(lián)抗血小板治療 6個月的有效性和安全性并不劣于12個月[14]。

然而，Thim等[15]對4 154例置入第一代DES的患者進行1年隨訪發(fā)現，與介入術后維持雙聯(lián)抗血小板治療的患者相比，3個月內停用氯吡格雷的患者，心血管病死亡、心肌梗死、支架內血栓等嚴重不良心血管事件發(fā)生率明顯升高（HR=2.06）。3～6個月中斷氯吡格雷及6～12個月中斷氯吡格雷治療的患者不良心血管事件發(fā)生率也有升高，但升高程度無顯著性。在所有中斷雙聯(lián)抗血小板治療的患者中，2個月內停用氯吡格雷者的不良心血管事件發(fā)生率最高。因此，研究者指出，置入DES的患者中斷氯吡格雷治療與不良心血管事件發(fā)生率增加有關，尤其是介入術后3個月內中斷雙聯(lián)抗血小板治療的患者。來自“真實世界”的瑞典大規(guī)模登記研究——SWEDEHEART研究分析顯示，已接受介入治療的急性冠狀動脈綜合征患者，雙聯(lián)抗血小板藥物應用3個月以上，全因死亡、卒中及再次心肌梗死發(fā)生率最低[16]。

上述臨床研究結果盡管各不相同，且存在一定局限性，但仍然為縮短雙聯(lián)抗血小板治療時限提供了

必要依據，尤其對不能耐受長期雙聯(lián)抗血小板治療的患者以及特定低危人群更具指導意義。2014年歐洲冠狀動脈血運重建指南推薦：對于穩(wěn)定性冠心病患者行PCI的抗血小板建議，①BMS置入術后雙聯(lián)抗血小板治療應至少持續(xù)1個月（Ⅰ，A）；②DES置入術后雙聯(lián)抗血小板治療應持續(xù)6個月（ⅠB）；③出血高?；颊逥ES置入術后可考慮短期（＜6個月）雙聯(lián)抗血小板治療（Ⅱb，A）；④缺血高危而出血低?；颊叩碾p聯(lián)抗血小板治療應超過6個月（Ⅱb，C）。對于非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征和ST段抬高型心肌梗死，指南均推薦：阿司匹林基礎上加用P2Y12受體抑制劑并維持超過12個月（Ⅰ，A）。

3 PCI術后雙聯(lián)抗血小板治療時限的最新證據

歐洲冠狀動脈血運重建指南于2014年9月發(fā)表后，美國心臟協(xié)會科學年會發(fā)布了四項有關雙聯(lián)抗血小板治療時限的最新研究結果，其中期待已久、備受矚目的DAPT研究顯示，雙聯(lián)抗血小板治療30個月與12個月（其后單用阿司匹林）相比能夠使支架內血栓發(fā)生率降低71%（0.4% vs 1.4%，P＜0.001），嚴重不良心腦血管事件發(fā)生率減少29%（4.3% vs 5.9%，P＜0.001），心肌梗死發(fā)生率減少53%（2.1% vs 4.1%，P＜0.001），但全因死亡率兩組差異無統(tǒng)計學意義（2.0% vs 1.5%，P=0.052）。延長雙聯(lián)抗血小板治療時間明顯增加中重度出血發(fā)生率（2.5% vs 1.6%，P=0.001）[17]。

該研究共入選11 648例患者，其研究結果與以往3～6個月雙聯(lián)抗血小板治療（至少在特定的患者群）更安全的研究結果相矛盾，也與PCI術后趨向于縮短雙聯(lián)抗血小板治療時間及指南推薦完全相背。有專家認為，對于PCI術后雙聯(lián)抗血小板治療時限目前尚無統(tǒng)一答案，臨床決策應該根據患者的具體臨床特點、缺血事件和出血事件風險，以及患者個人的意愿來做出個體化決策。

與DAPT研究相一致，TL-PAS研究共入選2 191例置入紫杉醇藥物洗脫支架患者，隨機接受阿司匹林+普拉格雷12個月和阿司匹林+普拉格雷30個月治療。結果顯示：嚴重不良心腦血管事件（全因死亡、心肌梗死、卒中）發(fā)生率在30個月治療組明顯低于12個月治療組（3.7% vs 8.8%，P＜0.001），支架血栓也明顯降低（0.2% vs 2.9%，P＜0.001）， 嚴重出血兩組無顯著差異（2.4% vs 1.7%，P＞0.05）。上述兩項研究均顯示延長雙聯(lián)抗血小板治療時間明顯減少缺血事件[18]。

與上述兩項研究相反，ISAR-SAFE和ITALIC研究卻得出完全不同的結論。ISAR-SAFE研究中，4 005例置入DES的患者隨機分為阿司匹林+氯吡格雷6個月和阿司匹林+氯吡格雷12個月。結果顯示，兩組死亡、心肌梗死、支架內血栓、卒中和TIMI大出血復合終點無顯著差異（1.5% vs 1.6%；HR=0.91，P=0.70），雙聯(lián)抗血小板治療 6個月不劣于12個月（非劣效性P＜0.001）。次要終點（死亡、心肌梗死、支架內血栓和卒中）（HR=0.87，P=0.59）和TIMI大出血或小出血（HR=0.46，P=0.12）差異也無統(tǒng)計學意義[19]。研究者認為，DES置入后雙聯(lián)抗血小板治療6個月凈臨床獲益不劣于12個月。但在解讀這一研究結果時，應關注該研究因故提前終止試驗，且事件發(fā)生率遠低于預期。

ITALIC研究入選對阿司匹林無抵抗且接受第二代DES（Xience V）置入的患者1 894例，隨機分為雙聯(lián)抗血小板治療6個月和24個月兩組。結果發(fā)現：兩組的死亡、心肌梗死、急診靶血管血運重建、卒中和嚴重出血復合終點事件發(fā)生率無顯著差異（1.5% vs 1.6%，HR=1.072，P=0.85）。支架內血栓形成和出血并發(fā)癥方面6個月組不劣于24個月組（非劣效性P=0.0002），但該研究事件發(fā)生率遠低于預期的3%。作者在對急性冠狀動脈綜合征高危患者進行分析時發(fā)現兩組主要終點無顯著差異（1.8% vs 1.0%，HR=1.773，P=0.361），次要終點（支架內血栓形成和任何類型的出血）也無顯著差異。雙聯(lián)抗血小板治療時限和急性冠狀動脈綜合征發(fā)生無顯著交互作用（P=0.305）[20]。 ITALIC研究結果所提供的重要的信息是：對于置入第二代Xience藥物洗脫支架的患者，阿司匹林+氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療6個月臨床結果良好，持續(xù)24個月雙聯(lián)抗血小板治療并未使患者更多獲益。

綜合上述各項研究結果，尤其對上述四項有關PCI術后雙聯(lián)抗血小板治療時限的最新證據進行分析解讀后，為我們臨床工作提供的重要信息：①在特定低危人群，雙聯(lián)抗血小板治療6個月能安全有效地預防支架內血栓形成，特別是第二代新型藥物洗脫支架。②延長雙聯(lián)抗血小板治療時間除減少支架血栓和與支架血栓相關的心肌梗死外，也可使與支架血栓無關的心肌梗死明顯減少。③延長雙聯(lián)抗血小板治療時間在減少缺血事件的同時，會增加出血事件，但嚴重和（或）致命性出血包括顱內出血不常見。與減少缺血事件，如支架血栓及心肌梗死風險相比，可能具有獲益＞風險。④對于雙聯(lián)抗血小板治療最佳時

限目前尚無統(tǒng)一答案，在臨床實踐中，對于血栓或缺血事件高?；颊邉t應適當延長雙聯(lián)抗血小板治療時間，而對于出血高?；颊呖蛇m當縮短雙聯(lián)抗血小板治療時間。

4 結語

目前，PCI術后應用雙聯(lián)抗血小板治療的有效性和安全性已達共識，但有關雙聯(lián)抗血小板治療的最佳時限仍然是今后的重點研究內容。在決定患者介入術后雙聯(lián)抗血小板治療時程時，除依據指南推薦外，還應綜合評估患者的臨床特征、冠狀動脈病變特點、支架類型以及出血和血栓風險等因素，對患者進行個體化治療，以保障雙聯(lián)抗血小板治療的安全、有效。

[1] Cutlip DE, Windecker S, Mehran R, et al. Clinical end points in coronary stent trials: a case for standardized definitions. Circulation, 2007, 115: 2344-2351.

[2] Schulz S, Schuster T, Mehilli J, et al. Stent thrombosis after drug-eluting stent implantation: incidence, timing, and relation to discontinuation of clopidogrel therapy over a 4-year period. Eur Heart J, 2009, 30: 2714-2721.

[3] Dean J, Yujie Z, Yingxin Z, et al. Prolonged dual antiplatelet therapy improves clinical outcomes in high-risk patients implanted with sirolimus-eluting stents. Clin Cardiol, 2009, 32: 164-168.

[4] Mollichelli N, Morici N, Ambrogi F, et al. Prolonged double antiplatelet therapy in a cohort of "de novo" diabetic patients treated with drug-eluting stent implantation. Am J Cardiol, 2010, 105: 1395-1401.

[5] Pfisterer M, Brunner-La Rocca HP, Buser PT, et al. Late clinical events after clopidogrel discontinuation may limit the benefit of drug-eluting stents: an observational study of drug-eluting versus bare-metal stents. J Am Coll Cardiol, 2006, 48: 2584-2591.

[6] Park SJ, Park DW, Kim YH, et al. Duration of dual antiplatelet therapy after implantation of drug-eluting stents. N Engl J Med, 2010, 362: 1374-1382.

[7] Collet JP, Silvain J, Barthélémy O, et al. Dual antiplatelet treatment beyond 1 year after drug-eluting stent implantation (ARCTIC-Interruption): a randomised trial. Lancet, 2014, 384: 1577-1585.

[8] Gwon HC, Hahn JY, Park KW, et al. Six-month versus 12-month dual antiplatelet therapy after implantation of drug-eluting stents: the efficacy of xience/ promus versus cypher to reduce late loss after stenting(EXCELLENT)randomized, multicenter study. Circulation, 2012, 125: 505-513.

[9] Valgimigli M, Campo G, Monti M, et al. Short- versus long-term duration of dual-antiplatelet therapy after coronary stenting: a randomized multicenter trial. Circulation, 2012, 125: 2015-2026.

[10] Kim BK, Hong MK, Shin DH, et al. A new strategy for discontinuation of dual antiplatelet therapy: the RESET Trial. J Am Coll Cardiol, 2012, 60: 1340-1348.

[11] Kirtane AJ, Silber S, Brar S, et al. Long-term impact of antiplatelet therapy interruption on ST following PCI with the Resolute zotarolimus-eluting stent. TCT 2013.

[12] Feres F, Costa RA, Abizaid A, et al. Three vs twelve months of dual antiplatelet therapy after zotarolimus-eluting stents: The OPTIMIZE randomized trial. J Am Med Assoc, 2013, 310: 2510-2522.

[13] Feres F, Costa R, Bhatt D, et al. Impact of short versus long-term DAPT in patients with diabetes mellitus undergoing percutaneous intervention with endeav or zotarolimus-eluting stents-a subanalysis of the large, prospective, randomized, multicenter optimize trial. J Am Coll Cardio, 2014, 63: 12 (supp1): A1859.

[14] Colombo A, Chieffo A, Frasheri A, et al. Second Generation Drug-Eluting Stents Implantation Followed by Six Versus Twelve-Month Dual Antiplatelet Therapy-The SECURITY Randomized Clinical Trial. J Am Coll Cardiol, 2014, 64: 2086-2097.

[15] Thim T, Johansen MB, Chisholm GE, et al. Clopidogrel discontinuation within the first year after coronary drug-eluting stent implantation:an observational study. BMC Cardiovasc Disord, 2014, 14: 100.

[16] Varenhorst C, Jensevik K, Jernberg T, et al. Duration of dual antiplatelet treatment with clopidogrel and aspirin in patients with acute coronary syndrome. Eur Heart J, 2014, 35: 969-978.

[17] Mauri L, Kereiakes DJ, Yeh RW, et al. Twelve or 30 months of dual antiplatelet therapy after drug-eluting stents. N Engl J Med, 2014, 371: 2155-2166.

[18] Garratt KN, Weaver WD, Jenkins RG, et al. Prasugrel plus aspirin beyond 12 months is associated with improved outcomes after taxus liberté Paclitaxeleluting coronary stent placement. Circulation, 2015, 131: 62-73.

[19] Byrne RA, Schulz S, Mehilli J, et al. Rationale and design of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial of 6 versus 12 months clopidogrel therapy after implantation of a drug-eluting stent: The Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen: Safety And EFficacy of 6 Months Dual Antiplatelet Therapy After Drug-Eluting Stenting (ISAR-SAFE) study. Am Heart J, 2009, 157: 620-624.

[20] Gilard M, Barragan P, Noryani AA, et al. Six-month versus 24-month dual antiplatelet therapy after implantation of drug eluting stents in patients nonresistant to aspirin: ITALIC, a randomized multicenter trial. J Am Coll Cardiol, 2014. PMID: 25461690.

2015-01-07）

（編輯：許 菁）

100037 北京市，中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 國家心血管病中心 阜外心血管病醫(yī)院 心內科

袁晉青 教授 博士 主要從事冠心病介入治療研究 Email: jqyuan29007@sina.com 通訊作者：袁晉青

R54

C

1000-3614（2015）02-0101-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.02.001