循環(huán)微小核糖核酸在急性冠狀動脈綜合征中的應(yīng)用與進(jìn)展*

李忠佑綜述，陳紅審校

循環(huán)微小核糖核酸在急性冠狀動脈綜合征中的應(yīng)用與進(jìn)展*

李忠佑綜述，陳紅審校

循環(huán)微小核糖核酸（miRNAs） 是一類在血液中穩(wěn)定存在的小分子，具有組織特異性，廣泛參與體內(nèi)生理與病理過程的調(diào)控，在疾病狀態(tài)下可呈現(xiàn)其獨特的表達(dá)譜。循環(huán)miRNAs獲取容易，加之其獨特的生物學(xué)特性而使其成為理想的候選生物標(biāo)志物。目前，已經(jīng)證實在急性冠狀動脈綜合征中，循環(huán)miRNAs可較傳統(tǒng)標(biāo)志物更早出現(xiàn)增高，且特異性更優(yōu)，并可鑒別心力衰竭等臨床情況導(dǎo)致的心肌損傷。另外，循環(huán)miRNAs還可能用于預(yù)示患者斑塊的穩(wěn)定性。通過改進(jìn)檢測策略及結(jié)合生物信息學(xué)技術(shù)，其對ACS的臨床診斷效能可再獲得提升。循環(huán)miRNAs是未來潛在成為預(yù)警及診斷ACS的理想生物標(biāo)志物。

生物標(biāo)志物；循環(huán)miRNAs；急性冠狀動脈綜合征；急性心肌梗死

急性冠狀動脈綜合征（ACS）的診斷策略中，循環(huán)生物標(biāo)志物是不可或缺的關(guān)鍵指標(biāo)。自上世紀(jì)90年代，肌鈣蛋白（cTn）由于其突出的穩(wěn)定性、敏感性及特異性而成為ACS定義與分型的核心標(biāo)志物。然而，cTn的局限性也不容忽視，多種臨床情況包括應(yīng)激性心肌病、心力衰竭、心肌炎、肺栓塞或電除顫轉(zhuǎn)復(fù)心律后均可能出現(xiàn)cTn升高；并且多種非心原性疾病包括嚴(yán)重腎功能衰竭、骨骼肌損傷等也可導(dǎo)致cTn的水平異常升高。此外，循環(huán)cTn最早需在心肌損傷4～6小時出現(xiàn)升高，滯后于早期診斷的需求。因此，研究者從未停止探索更為理想的ACS循環(huán)生物標(biāo)志物。但是，現(xiàn)有的新型ACS生物標(biāo)志物，如：缺血修飾白蛋白、C-反應(yīng)蛋白、心型脂肪酸結(jié)合蛋白均未能替代及超越cTn。

近年來，循環(huán)微小核糖核酸（miRNAs）分子的發(fā)現(xiàn)，由于其良好的循環(huán)穩(wěn)定性及與疾病高度相關(guān)的特性，使越來越多的研究者將目光聚焦于這類新型分子。因此，本文就miRNAs在ACS中的應(yīng)用和進(jìn)展做一綜述。

1 miRNAs分子與其生物學(xué)功能

1993 年, Lee 等在秀麗隱桿線蟲中發(fā)現(xiàn)了一個可時序調(diào)控胚胎后期發(fā)育的基因lin-4，以非編碼蛋白的方式，通過產(chǎn)生一種小核糖核酸分子（RNA），作用于靶基因的特定區(qū)域來抑制其蛋白表達(dá)。隨后，研究者先后在多個物種中發(fā)現(xiàn)了近百個這樣的小RNA分子。國際上統(tǒng)一將這類小RNA正式命名為miRNAs，它是一類在進(jìn)化上高度保守的非編碼小分子單鏈RNA（～22nt），編碼miRNAs的基因序列通常位于基因間或內(nèi)含子區(qū)域。成熟的miRNAs分子通過堿基配對結(jié)合到靶mRNA 3’端的非翻譯區(qū)，在轉(zhuǎn)錄后水平通過誘導(dǎo)靶mRNA降解、抑制翻譯過程的起動以及多肽鏈的延長等方式抑制靶基因的表達(dá)。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)miRNAs在體內(nèi)的基因表達(dá)調(diào)控發(fā)揮至關(guān)重要的作用，參與許多人體中關(guān)鍵的正常生理過程，例如生長發(fā)育、器官形成、細(xì)胞增殖與凋亡、免疫反應(yīng)等環(huán)節(jié)。

目前，人體中已確認(rèn)miRNAs數(shù)目達(dá)1600余種。每一個miRNA可以調(diào)控多個靶基因，反之，一個靶基因也可同時被多個miRNAs調(diào)節(jié)。miRNAs在人體內(nèi)發(fā)揮著超乎想象的作用，miRNAs序列、結(jié)構(gòu)、豐度和表達(dá)方式的多樣性，使其可能作為蛋白質(zhì)編碼mRNA強(qiáng)有力的調(diào)節(jié)子。保守估計，約30%～50%的人類蛋白編碼基因受到miRNA的調(diào)控，而每個miRNA可能有200 個以上的靶基因[1]。至今，多種心血管疾病包括冠心病、心律失常、心力衰竭、心肌病等均先后發(fā)現(xiàn)在疾病狀態(tài)下miRNAs的存在表達(dá)變化，并參與了疾病調(diào)控的現(xiàn)象[2]。

2 循環(huán)miRNAs來源與特點

miRNAs在血清中的穩(wěn)定存在，而不被含量豐富的核糖核酸酶（RNase）降解，這是由于大部分miRNAs以多種脂質(zhì)囊泡的形式存在于循環(huán)中，主要為直徑100 ～1000 nm的微囊泡[3]。這些脂質(zhì)囊泡表面具有來源細(xì)胞的跨膜蛋白及受體，在生理與病理狀況下細(xì)胞激活后通過胞吐的形式分泌至循環(huán)中。正是由于miRNAs的來源特性，循環(huán)中的miRNAs表達(dá)變化與疾病狀態(tài)密切相關(guān)，在病理狀態(tài)下呈現(xiàn)特征性的表達(dá)譜。牛津大學(xué)的Lawrie等[4]首先揭示此現(xiàn)象，發(fā)現(xiàn)B細(xì)胞淋巴瘤患者的血清中miR-155、miR-210及miR-21表達(dá)增高，而且miR-21的水平與患者無復(fù)發(fā)生存率相關(guān)。前列腺癌的患者幾乎均可測得miR-141的表達(dá)增加，具有100%的特異性[5]。外周血可獲得性的簡易便捷，使這些發(fā)現(xiàn)開拓了循環(huán)miRNAs作為生物標(biāo)志物臨床實際應(yīng)用的廣闊前景。另外，miRNAs在體內(nèi)的分布具有細(xì)胞與組織特異性，細(xì)胞損傷裂解后循環(huán)miRNAs變化非常顯著。Wang等[6]發(fā)現(xiàn)大鼠中的循環(huán)miR-122在肝損傷時升高500倍。同理，心肌高度特異表達(dá)miRNAs在出現(xiàn)損傷時也同樣可釋放入循環(huán)中[7]。miRNAs既是一種發(fā)揮重要作用的“內(nèi)分泌”因子，也是反映體內(nèi)生理

及病理狀態(tài)的生物標(biāo)志物。

一些學(xué)者對循環(huán)miRNAs的穩(wěn)定性以嚴(yán)格的物理及化學(xué)條件進(jìn)行了檢測。Chen等[8]在提取細(xì)胞的RNA后隨即擴(kuò)增一些miRNAs，經(jīng)RNase處理3小時后仍然可以檢測到半數(shù)以上的miRNAs，而對照的大分子RNA包括18s及28s的RNA、U6-SnRNA則已大部分被降解。將血清中的循環(huán)miRNA在苛刻環(huán)境中，如：反復(fù)凍融10次、極端酸堿度、去氧核醣核酸酶（DNase）處理3小時，miRNAs可耐受而其他對照RNAs大多數(shù)也已被降解。Mitchell等[9]將血漿在室溫中放置24小時及反復(fù)凍融8次，也證實其對血漿中內(nèi)源miRNAs分子幾乎沒有影響。

目前，研究已經(jīng)證實miRNAs參與調(diào)控ACS中動脈粥樣硬化與易損斑塊的多個環(huán)節(jié)，同時由于其良好穩(wěn)定的理化性質(zhì)與高度心肌組織特異性，促使miRNAs最可能成為診斷ACS的新型理想生物標(biāo)志物。

3 循環(huán)miRNAs作為急性冠狀動脈綜合征新一代生物標(biāo)志物

3.1 ACS中miRNAs水平變化的時間進(jìn)程

miR-208a最先被證實在心肌細(xì)胞中獨有地表達(dá)，心肌肌球蛋白（α-myosin）重鏈基因（MYH7）為其宿主基因；miR-1、miR-133a/b、miR-208b和miR-499則同時富含于心肌及骨骼肌細(xì)胞。生理情況下，上述miRNAs在循環(huán)中的水平極低或者不存在。2009年，Ji等[7]在小鼠中首次揭示，以異丙腎上腺素誘導(dǎo)心肌損傷后的6小時及12小時，可測及miR-208a協(xié)同cTn顯著升高。隨后，我國學(xué)者Wang等[10]在急性心肌梗死（AMI）的小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)結(jié)扎冠狀動脈的手術(shù)組小鼠，在術(shù)后1小時就出現(xiàn)miR-208a水平升高，并在3小時后達(dá)到高峰；而假手術(shù)組小鼠血液中并未能測及miR-208a。同時，課題組還發(fā)現(xiàn)血漿miR-1、miR-133a、和miR-499在術(shù)后升高并在6小時達(dá)到高峰。Cheng等[11]應(yīng)用相同的動物模型，發(fā)現(xiàn)小鼠在AMI后6小時miR-1水平較基線增高達(dá)200倍，直至3天后恢復(fù)正常，且其增高幅度與梗死面積呈正性相關(guān)。D'Alessandra等[12]證實了上述的實驗結(jié)果具有可重復(fù)性，并提示miR-499較其他幾種miRNAs在AMI后較晚出現(xiàn)升高，需在24小時后達(dá)到高峰。然而，miR-499具有高度敏感性，其循環(huán)中的水平與cTn具有良好的平行關(guān)系。Gidl?f等[13]進(jìn)而使用豬作為研究模型，發(fā)現(xiàn)冠狀動脈閉塞40分鐘后，循環(huán)中就可測及miR-1、miR-133a、miR-208a/b升高，但未能檢出miR-499。對動物模型再灌注成功后20分鐘，上述miRNAs除了miR-208a外均出現(xiàn)顯著升高。循環(huán)中miR-1、miR-133和miR-208b在2小時達(dá)到高峰，在隨后2.5小時減少了25%～50%，而miR-499則呈現(xiàn)持續(xù)性升高的表現(xiàn)。

D'Alessandra等[12]首先在人體中進(jìn)行了驗證，ST段抬高型心肌梗死（STEMI） 的患者接受再灌注治療后，其miRNAs譜的變化相似于動物模型，miR-499水平上升的時間較晚，在STEMI后24小時左右達(dá)到高峰，而miR-1、miR-133a/b在AMI診斷時[T=（156±72）min]就與cTn同樣呈現(xiàn)顯著增高。Adachi等[14]對ACS患者在末次癥狀后的48小時檢測血漿miR-499，結(jié)果全部AMI患者呈現(xiàn)升高，出院前恢復(fù)至正常水平，而不穩(wěn)定型心絞痛（UA） 的患者，循環(huán)中從未被檢出miR-499。

綜上可見，miR-1、miR-133a/b、miR-208a/b、miR-499是心肌損傷敏感的生物標(biāo)志物，較cTn具有早期快速升高的優(yōu)勢，且水平與cTn呈現(xiàn)變化趨勢一致的曲線。

3.2 miRNAs在小型ACS隊列中的應(yīng)用

Wang等[10]發(fā)現(xiàn)AMI患者血漿中miR-1、miR-133a、miR-208a、miR-499顯著增高，Gidl?f等[13]在25例STEMI的患者中獲得了同樣的結(jié)果，并觀察到循環(huán)中上述miRNAs可能經(jīng)腎清除。D'Alessandra等[12]在33例STEMI患者中重復(fù)實驗，雖然獲得同上述結(jié)果異常升高的一組miRNAs，卻未能在循環(huán)中檢測出miR-208a/b。Wang 等[15]對53例ACS患者展開研究，發(fā)現(xiàn)miR-328也具有預(yù)測及診斷AMI的效能。另外，Wang等[10]的研究還首次評價了循環(huán)miRNAs應(yīng)用于診斷AMI的效能，全部33例患者出現(xiàn)癥狀后4小時，血漿中可100%檢出miR-208a，而僅有85%的患者出現(xiàn)cTn增高，證實前者敏感性更優(yōu)。Crosten等[16]的研究在32例患者中發(fā)現(xiàn)，AMI后12小時血漿miR-208b和miR-499水平增高幅度高達(dá)1600倍和100倍，其受試者工作特征曲線（ROC）下面積分別為0.94和0.92。我國學(xué)者Li等[17]近期對67例AMI患者在發(fā)病12小時內(nèi)留取血漿檢測miR-1、miR-133a、miR-208b及miR-499，結(jié)果所有4個miRNAs水平較健康對照均有顯著性增高，然而，遺憾的是隨后的ROC分析，卻未見任一miRNAs具有優(yōu)于cTn的診斷效能。

Ren等[18]曾對miRNAs應(yīng)用于早期預(yù)警ACS展開研究，通過高通量芯片篩查13例不穩(wěn)定性心絞痛患者血漿中754個miRNAs，結(jié)果發(fā)現(xiàn)一組循環(huán)miRNAs包括miR-106b/25簇、miR-17/92a簇、miR-21/590-5p家族、miR-126及miR-451表達(dá)異常增高，并隨后在45例患者中獲得驗證。范雪松等[19]也在ACS患者中發(fā)現(xiàn)，miR-21及miR-16的發(fā)生特異性表達(dá)變化。由于miRNAs的水平源于疾病狀態(tài)下體內(nèi)網(wǎng)絡(luò)化影響與調(diào)控的結(jié)果，因此推測這些循環(huán)miRNAs具有預(yù)示不穩(wěn)定性斑塊的意義。

3.3 miRNAs在大型ACS隊列中的應(yīng)用

Devaux等[20]報告了迄今為止最大規(guī)模的隊列研究，87例健康對照者中，血漿中miR-208b與miR-499近乎無法檢出，然而在510例AMI患者中卻顯著增高。此兩個循環(huán)miRNAs在STEMI患者中的平均水平高于非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）。在胸痛發(fā)作的3小時內(nèi)，miR-499在93%的患者中呈陽性，而高敏肌鈣蛋白T（hs-TnT）稍遜，僅在88%的患者中呈陽性，但是二者差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.78）。無論如何，miR-499具有不劣于hs-TnT的診斷效能，二者ROC下面積同為0.97。Ai等[21]發(fā)表的另一個大型研究隊列中，重復(fù)證實93例AMI患者miR-1和miR-133顯著升高。德國學(xué)者Widera等[22]首次觀察了循環(huán)miRNAs對ACS預(yù)后的影響，444例ACS患者中， AMI患者血漿中miR-1、miR-133a和miR-208b水平顯著高于不穩(wěn)定性心絞痛，長達(dá)6個月的隨訪后發(fā)現(xiàn)，經(jīng)校正年齡、性別后的單因素分析提示，miR-133a和miR-208b的水平與ACS患者死亡呈正相關(guān)。

Olivieri等[23]的研究結(jié)果非常令人鼓舞，對92例高齡[平均年齡（82.6±6.9）歲]并伴有充血性心力衰竭（CHF）的NSTEMI患者檢測了血漿中的miR-1、miR-21、miR-133a、miR-208a、miR-499，相較于健康對照的高齡者，NSTEMI患者中miR-499增高80余倍；對比單純CHF患者，miR-499的水平也具有顯著差異。同時，miR-499無論對比cTn或者h(yuǎn)s-TnT，在高齡患者中用于診斷NSTEMI更具優(yōu)勢（ROC下面積分別為 miR-499=0.86，cTnT=0.68，hs-cTnT=0.70），而

不受患者是否合并CHF的影響。在臨床實踐中，還有多種情況如：肺栓塞、腎功能不全、重癥感染等經(jīng)常限制了cTn的診斷特異性，NSTEMI又由于缺乏典型臨床癥狀與心電圖改變而導(dǎo)致醫(yī)生面臨診斷困境，循環(huán)miRNAs或許有望可在這部分患者中發(fā)揮關(guān)鍵的鑒別診斷效用。

3.4 循環(huán)miRNAs作為ACS標(biāo)志物的改進(jìn)策略

上文述及的研究中，均以血漿作為循環(huán)miRNAs的檢測標(biāo)本，然而循環(huán)中多種細(xì)胞與成分均具有含量豐富的miRNAs，包括白細(xì)胞、紅細(xì)胞、單核細(xì)胞、血小板、外來體、微囊泡等。同時，心肌細(xì)胞損傷及壞死后miRNAs釋放入血液，僅是ACS患者循環(huán)miRNAs的部分來源，體內(nèi)多種機(jī)制如：炎癥、血小板活化、內(nèi)皮損傷、氧化應(yīng)激均可對miRNAs表達(dá)譜產(chǎn)生影響，而現(xiàn)有研究卻大多數(shù)延續(xù)傳統(tǒng)思路，僅關(guān)注于前者來源的miRNAs。因此，以全血檢測循環(huán)miRNAs，將更全面涵蓋及更早期反映疾病的特征性miRNAs表達(dá)譜，也更可能捕獲尚在研究者視野外的理想miRNAs標(biāo)志物。

Meder等[24]驗證了此項設(shè)想，它們對20例STEMI進(jìn)行了全血miRNAs譜篩查，發(fā)現(xiàn)共有121個miRNAs表達(dá)上調(diào)，而76種miRNAs呈現(xiàn)下調(diào)，而本文前述中主要研究的miRNAs均不是表達(dá)差異最顯著的20個miRNAs。本研究中全血樣本均在發(fā)病后3小時內(nèi)采樣，其中miR-1291與miR-663b是預(yù)測AMI價值最高的miRNAs（ROC下面積分別為0.91及0.94）；而miR-30c與miR-145則可有效預(yù)估心肌梗死面積。另外，倘若將表達(dá)差異最顯著的20個miRNAs組合，共同用于預(yù)測AMI，其敏感性可達(dá)到90%，特異性高達(dá)96%，而準(zhǔn)確度為93%，ROC下面積提升至0.99。此研究大幅提升了循環(huán)miRNAs作為ACS標(biāo)志物的潛力，并進(jìn)一步拓展了循環(huán)miRNAs的研究方向與應(yīng)用前景。

4 存在的問題與展望

綜上所述，盡管循環(huán)miRNAs具有高度敏感與特異性，并且具備早期預(yù)警與診斷ACS的優(yōu)勢，但是，轉(zhuǎn)化應(yīng)用于臨床仍舊存在如下問題：①部分循環(huán)中miRNAs的濃度較低，不易檢出，將造成臨床檢驗標(biāo)準(zhǔn)化與精確定量的困擾；②目前循環(huán)miRNAs的檢測有賴于相對復(fù)雜的實時定量聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）或者miRNAs芯片技術(shù)，尚無法突破其對快速及早期診斷的臨床應(yīng)用限制；且不同的PCR檢測平臺存在熱動力學(xué)偏倚，難以避免檢測誤差；③不同類型的循環(huán)miRNAs檢測樣本將顯著影響miRNAs的水平，而現(xiàn)階段研究尚缺乏樣本的標(biāo)準(zhǔn)化處理與檢測的規(guī)范。

無論如何，由于循環(huán)miRNAs的特性與優(yōu)點，其有望成為新型ACS生物標(biāo)志物，甚至可能為藥物治療提供全新的分子靶點，從此改變傳統(tǒng)的ACS診療模式。

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2014-11-19）

（編輯：汪碧蓉）

國家自然科學(xué)基金（81270274）；北京市科技計劃項目（D14110700300000）；中央保健專項資金科研課題（W2013BJ54）作者單位：100044 北京市，北京大學(xué)人民醫(yī)院 心臟中心

李忠佑 住院醫(yī)師 博士 主要從事動脈粥樣硬化的臨床與基礎(chǔ)研究 Email:ayulee9@126.com 通訊作者：陳紅

Email:chenhongbj@medmail.com.cn

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1000-3614( 2015 )02-0190-03

10.3969/ j. issn. 1000-3614. 2015.02.024