冠狀動(dòng)脈痙攣的遺傳學(xué)機(jī)制研究現(xiàn)狀

陳姝萍、劉平、王亭忠綜述，馬愛群審校

冠狀動(dòng)脈痙攣的遺傳學(xué)機(jī)制研究現(xiàn)狀

陳姝萍、劉平、王亭忠綜述，馬愛群審校

冠狀動(dòng)脈痙攣是指由于多種原因所致的冠狀動(dòng)脈一過性收縮，引起血管腔不完全或完全閉塞，從而導(dǎo)致心肌缺血，產(chǎn)生心絞痛、心律失常、心肌梗死甚至猝死等的臨床綜合征。目前冠狀動(dòng)脈痙攣在多種缺血性心臟疾病的發(fā)病機(jī)制中所起的作用越來(lái)越被人們所認(rèn)同。然而，其具體明確的機(jī)制仍然處于研究之中，尤其是關(guān)于冠狀動(dòng)脈痙攣的分子遺傳學(xué)機(jī)制。本綜述將詳細(xì)闡述目前所發(fā)現(xiàn)的冠狀動(dòng)脈痙攣可能的遺傳學(xué)機(jī)制，包括基因突變、基因多態(tài)性等。

冠狀動(dòng)脈痙攣；遺傳學(xué)；基因突變；基因多態(tài)性

冠狀動(dòng)脈（冠脈） 痙攣是指由于多種原因所致的冠脈一過性收縮，引起血管腔不完全或完全閉塞，從而導(dǎo)致心肌缺血，產(chǎn)生心絞痛、心律失常、心肌梗死甚至猝死等的臨床綜合征。

冠脈痙攣是由Prinzmetal等[1]在1959年首次提出，隨著冠脈造影的廣泛應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)它是多種缺血性心臟病的共同病理生理基礎(chǔ)之一。冠脈痙攣的發(fā)病率具有明顯的種族差異[2]，在日本人群中其發(fā)生率明顯高于白種人群。不同種族之間冠脈的血管反應(yīng)性也存在差異，日本人群中多支血管痙攣或彌漫性血管痙攣較白種人群更為常見，而白種人群多發(fā)生單支血管局部痙攣，且常伴有動(dòng)脈粥樣硬化的基礎(chǔ)。這種特點(diǎn)提示，遺傳因素可能參與冠脈痙攣的發(fā)病機(jī)制。

冠脈痙攣的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，其分子遺傳學(xué)機(jī)制仍然不明確。迄今國(guó)內(nèi)外針對(duì)冠脈痙攣遺傳學(xué)機(jī)制的研究正處于起步階段。本綜述旨在介紹目前研究發(fā)現(xiàn)的一些可能與冠脈痙攣發(fā)病相關(guān)的遺傳因素。

1 血管內(nèi)皮細(xì)胞功能相關(guān)基因

血管內(nèi)皮功能障礙是目前公認(rèn)的冠脈痙攣?zhàn)钪饕陌l(fā)病機(jī)制之一。正常情況下，血管內(nèi)皮細(xì)胞通過合成與釋放血管活性物質(zhì)來(lái)調(diào)節(jié)血管的舒縮功能。當(dāng)血管內(nèi)皮功能發(fā)生障礙時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的一氧化氮、內(nèi)皮素、前列環(huán)素、血栓素A2等血管活性物質(zhì)平衡失調(diào)，從而引起血管收縮和舒張的調(diào)節(jié)紊亂。

1.1 內(nèi)皮型一氧化氮合酶相關(guān)基因突變

一氧化氮（NO）有松弛平滑肌細(xì)胞并舒張血管的作用。在內(nèi)皮細(xì)胞合成NO的過程中，內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）是其中的關(guān)鍵酶。當(dāng)血管內(nèi)皮功能發(fā)生障礙時(shí)，其合成的NO的含量減少，而eNOS功能受損或生物利用度降低則可能是導(dǎo)致此改變的重要原因。

eNOS基因NOS3位于常染色體7q35-36，由26個(gè)外顯子和25個(gè)內(nèi)含子組成，啟動(dòng)子位于5’側(cè)翼區(qū)。多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)冠脈痙攣患者NOS3基因第7外顯子中存在錯(cuò)義突變Glu298Asp[3]，即第894位核苷酸G突變?yōu)門（G-894→T），從而使第298位密碼子谷氨酸被天冬氨酸所替代（Glu-298→Asp），且在冠脈痙攣患者中此位點(diǎn)等位基因T的分布頻率較健康對(duì)照組相比顯著升高。此突變是血管內(nèi)皮細(xì)胞功能調(diào)節(jié)中的一個(gè)重要因素[4]，可能影響了eNOS的一級(jí)結(jié)構(gòu)并使其活性受到抑制，從而導(dǎo)致冠脈內(nèi)皮細(xì)胞合成分泌的NO減少。另外，NOS3基因編碼的啟動(dòng)子即5’側(cè)翼區(qū)存在一個(gè)突變位點(diǎn)T-786→C[5]，在冠脈痙攣患者中其發(fā)生頻率顯著增多，并且經(jīng)過熒光素酶分析發(fā)現(xiàn)此突變使啟動(dòng)子的活性明顯降低，導(dǎo)致NOS3基因的轉(zhuǎn)錄明顯受抑制，從而導(dǎo)致冠脈內(nèi)NO的產(chǎn)生減少。另外，T-786→C的基因分布也可作為冠脈痙攣的預(yù)測(cè)因子及預(yù)后指標(biāo)之一[6]。

NOS3基因編碼區(qū)或啟動(dòng)子的突變，可引起eNOS結(jié)構(gòu)或功能的改變，從而使NO合成與釋放的含量減少，進(jìn)一步導(dǎo)致血管反應(yīng)性升高，增加冠脈痙攣的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

1.2 內(nèi)皮素-1相關(guān)基因多態(tài)性

內(nèi)皮素是重要的內(nèi)源性血管活性物質(zhì)，分為1型、2型及3型，其中主要對(duì)心血管系統(tǒng)作用的是內(nèi)皮素-1。研究證實(shí)冠脈痙攣患者血漿內(nèi)皮素-1水平顯著高于健康人群及冠脈粥樣硬化患者[7]。

內(nèi)皮素-1基因EDN1位于染色體6p23-24，包括5個(gè)外顯子和4個(gè)內(nèi)含子。Lee等[8]及曾菁等[9]分別報(bào)道在韓國(guó)及中國(guó)的冠脈痙攣患者中，EDN1基因多態(tài)性與疾病的發(fā)生相關(guān)。EDN1基因第1外顯子138位點(diǎn)、第4內(nèi)含子8002位點(diǎn)及第5外顯子5665位點(diǎn)的基因多態(tài)性，與血漿中內(nèi)皮素-1的水平密切相關(guān)。冠脈痙攣患者與健康對(duì)照組相比，第1外顯子138位點(diǎn)等位基因A缺失的發(fā)生率顯著減低，第4內(nèi)含子8002位點(diǎn)等位基因A的發(fā)生率顯著增高，第5外顯子5665位點(diǎn)T的發(fā)生率顯著增高，所產(chǎn)生4A/A8002/T5665基因型與冠脈痙攣的發(fā)生明顯相關(guān)，而3A/G8002/G5665基因型對(duì)冠脈痙攣的發(fā)病具有保護(hù)作用。

EDN1基因多態(tài)性與冠脈痙攣的發(fā)病相關(guān)，可能是通過影響血漿內(nèi)皮素-1的含量，使血管平滑肌收縮作用增強(qiáng)或減弱，從而增加或減小冠脈痙攣的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2 Rho/Rho激酶途徑相關(guān)基因多態(tài)性

Rho/Rho激酶途徑介導(dǎo)的血管平滑肌收縮可能是冠脈痙攣重要的發(fā)生機(jī)制之一。研究發(fā)現(xiàn)，在發(fā)生冠脈痙攣時(shí)，Rho激酶活性增加，其mRNA及蛋白質(zhì)水平均上調(diào)，并且應(yīng)用Rho激酶特異性抑制劑法舒地爾，可有效緩解或抑制冠脈痙攣的發(fā)生[10]。

Rho激酶（ROCK）分為ROCK 1、ROCK 2兩種亞型，其中ROCK 2型主要在腦及心臟中表達(dá)。ROCK 2基因位于染色體2p24，在催化區(qū)中存在錯(cuò)義突變G930T，即第930核苷酸位點(diǎn)G突變?yōu)門，此突變可導(dǎo)致Rho激酶的活性顯著增高[11]，而在冠脈痙攣患者中的發(fā)生頻率明顯高于對(duì)照組，同時(shí)在日本人群中的發(fā)生頻率也明顯高于白種人群。另外，ROCK2基因單核苷酸多態(tài)性分析發(fā)現(xiàn)，第33外顯子中A/G（rs978906）、第29內(nèi)含子中T/G（rs2271621）、第10內(nèi)含子中C/A（rs2230774）、第5內(nèi)含子中C/T（rs1515219）及第3內(nèi)含子中G/A（rs3771106），以上5個(gè)單核苷酸多態(tài)性存在顯著的連鎖不平衡，在冠脈痙攣患者中單體型G-T-C-T-G的發(fā)生頻率顯著低于對(duì)照組，此單體型可能對(duì)疾病具有保護(hù)作用[12]。

ROCK2基因突變或多態(tài)性分布，可影響ROCK2基因的表達(dá)水平和（或）Rho激酶的結(jié)構(gòu)，使Rho激酶的合成水平和（或）活性發(fā)生改變，從而對(duì)冠脈痙攣的發(fā)生起促進(jìn)或保護(hù)作用。

3 血管平滑肌反應(yīng)性相關(guān)基因

3.1 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶相關(guān)基因多態(tài)性

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）作為腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)中的一個(gè)重要組成部分，在多種心血管疾病的發(fā)病過程中起關(guān)鍵作用。

ACE基因位于染色體17q23，包括26個(gè)外顯子和25個(gè)內(nèi)含子。研究發(fā)現(xiàn)，ACE基因第16內(nèi)含子中存在插入/缺失（ACE I/D）多態(tài)性，與心肌梗死的發(fā)病相關(guān)，其中DD基因型與II基因型相比，ACE的血漿濃度顯著增高（ACE水平DD＞DI＞II），而心肌梗死患者與對(duì)照組相比，D等位基因的發(fā)生頻率也明顯高于I等位基因[13]。Oike等[14]分別對(duì)冠脈痙攣患者、冠脈狹窄患者及健康者三組人群中的ACE I/D基因多態(tài)性進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)冠脈痙攣患者中DD基因型的發(fā)生頻率顯著高于其他兩組，并且不同基因型血清ACE的水平也與既往研究相符。

ACE I/D基因多態(tài)性可能通過使局部組織或血清中ACE的濃度增加，以促進(jìn)血管緊張素的合成及緩激肽的降解，增

加血管平滑肌的反應(yīng)性，從而使冠脈痙攣的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高。

3.2 血管緊張素受體相關(guān)基因多態(tài)性

血管緊張素Ⅱ是重要的縮血管活性物質(zhì)之一。在心臟、腦、腎等組織和器官的細(xì)胞上均存在血管緊張素受體（ATR）。ATR包括多種亞型，其中在心血管系統(tǒng)中起主要作用的是1型受體（AT1R）。

AT1R基因存在多個(gè)基因多態(tài)性[15]，位于3’非編碼區(qū)第1166位點(diǎn)的A突變?yōu)镃(AT1R A-1166→C)，此多態(tài)性與心肌梗死的發(fā)病相關(guān)[16]。攜帶AT1R-C等位基因可協(xié)同增加攜帶ACE-D等位基因的人群心肌梗死的發(fā)生率。Amant等[17]曾對(duì)冠脈痙攣患者在激發(fā)試驗(yàn)中所達(dá)到的最大血管收縮程度進(jìn)行觀察，并進(jìn)行AT1R A-1166→C的基因多態(tài)性分析。結(jié)果提示，攜帶CC基因型的患者冠脈遠(yuǎn)端所達(dá)到的最大血管收縮程度顯著高于攜帶AA及AC基因型的患者。

AT1R A-1166→C基因多態(tài)性可能使冠脈局部血管平滑肌細(xì)胞上的血管緊張素受體表達(dá)增加，進(jìn)一步引起血管反應(yīng)性增強(qiáng)，從而增加冠脈痙攣的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

4 氧化應(yīng)激相關(guān)基因

氧化應(yīng)激與多種心血管疾病密切相關(guān)，它也是冠脈痙攣發(fā)生的重要機(jī)制之一。研究發(fā)現(xiàn)在冠脈痙攣患者體內(nèi)，多種氧化應(yīng)激標(biāo)志物、超氧化物等損傷因子的水平升高，而多種抗氧化物質(zhì)、高密度脂蛋白等保護(hù)因子的水平卻降低[18]。

4.1 對(duì)氧磷酶相關(guān)基因多態(tài)性

高密度脂蛋白（HDL）具有抗氧化作用，通過一些相關(guān)的結(jié)合酶催化介導(dǎo)，主要指對(duì)氧磷酶（PON）。PON包括PON1、PON2、PON3等亞型，其中PON1在抗動(dòng)脈粥樣硬化中發(fā)揮重要作用。

PON1基因位于染色體7q21.3-22.1，在編碼區(qū)有2個(gè)常見的基因多態(tài)性[19]，分別為L(zhǎng)55M即第55位亮氨酸殘基變?yōu)榧琢虬彼釟埢约癎lu192Arg（Q192R）即第192位的谷氨酰胺殘基變?yōu)榫彼釟埢?。PON1 L55M基因多態(tài)性與血清中PON1的濃度減低或活性減弱相關(guān)[20]。Q192R多態(tài)性是影響PON1酶活性的重要因素。不同基因型表現(xiàn)出不同的酶活性，R與Q相比HDL表現(xiàn)出較低的抗脂質(zhì)過氧化物聚集的能力[21]。在冠脈痙攣患者中R的發(fā)生頻率顯著升高，并且在日本人群及非洲人群中的發(fā)生頻率顯著高于白種人群[22]。

PON1 Q192R及L55M基因多態(tài)性與冠脈痙攣的發(fā)生相關(guān)，可能是通過影響血清PON表達(dá)與合成的濃度或活性，使HDL抗氧化應(yīng)激的作用減弱，從而參與冠脈痙攣的發(fā)生、發(fā)展過程。

4.2 煙酰胺腺嘌呤二核苷酸/煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADH/NADPH）氧化酶相關(guān)基因多態(tài)性

NADH/NADPH氧化酶存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)，是血管系統(tǒng)超氧化物產(chǎn)生的主要來(lái)源，在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展中起關(guān)鍵作用。P22phox蛋白是NADH/ NADPH氧化酶的成分細(xì)胞色素b558的亞單位，在傳遞電子及產(chǎn)生超氧陰離子方面起重要作用。

P22phox基因P22-PHOX位于染色體16q24，包括6個(gè)外顯子和5個(gè)內(nèi)含子。目前發(fā)現(xiàn)P22-PHOX基因多態(tài)性約十種[23]，其中與冠心病相關(guān)的主要有第4外顯子242位點(diǎn)處的C突變?yōu)門（C-242→T），可導(dǎo)致編碼區(qū)第72位密碼子的組氨酸被酪氨酸所置換（His72Tyr），從而產(chǎn)生RsaⅠ的限制性酶切位點(diǎn)。P22-PHOX C-242→T基因多態(tài)性與冠脈疾病相關(guān)[24-26]，T等位基因在患者組中的發(fā)生頻率顯著低于對(duì)照組。

P22-PHOX基因多態(tài)性與冠脈痙攣的發(fā)病相關(guān)，且C-242→T多態(tài)性對(duì)疾病具有保護(hù)作用。其中可能的機(jī)制為此突變使細(xì)胞內(nèi)NADH/NADPH氧化酶的活性減低，從而使超氧化物產(chǎn)生減少，防止其損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞并抑制氧化應(yīng)激的發(fā)生。

5 炎性因子相關(guān)基因多態(tài)性

急性或慢性血管炎癥反應(yīng)可能是冠脈痙攣的重要發(fā)病機(jī)制之一。在冠脈痙攣患者體內(nèi)，細(xì)胞計(jì)數(shù)、多種炎性標(biāo)志物的水平均顯著升高，包括白細(xì)胞介素-6（IL-6）[27]。IL-6基因位于7p21，包含5個(gè)外顯子和4個(gè)內(nèi)含子。目前發(fā)現(xiàn)IL-6基因存在多個(gè)基因多態(tài)性，其中-174G/C多態(tài)性與冠心病、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗死等心血管疾病相關(guān)。攜帶G 等位基因者體內(nèi)IL-6的水平明顯升高，并且患病風(fēng)險(xiǎn)也明顯增加[28]。另外IL-6基因啟動(dòng)子區(qū)-634C/G多態(tài)性與冠脈痙攣的發(fā)病相關(guān)，GG基因型在患者中的發(fā)生頻率顯著高于對(duì)照組，尤其在女性患者[25]。

IL-6基因多態(tài)性影響IL-6的表達(dá)合成水平，從而改變IL-6的血漿含量，通過誘發(fā)或增強(qiáng)炎癥反應(yīng)而參與冠脈痙攣的發(fā)病過程。

6 其他相關(guān)基因多態(tài)性

此外有一些基因多態(tài)性與冠脈痙攣的發(fā)病可能相關(guān)，但其報(bào)道相對(duì)較少或不明確，仍需深入研究證實(shí)。在日本女性冠脈痙攣患者中，基質(zhì)金屬蛋白酶-3 （MMP-3）基因啟動(dòng)子-1171 5A/6A多態(tài)性與發(fā)病相關(guān)，其中冠脈痙攣患者中6A/6A基因型的發(fā)生頻率顯著增加[25]。G蛋白β3亞基基因GNB3中第10外顯子的C825T多態(tài)性與冠脈痙攣相關(guān)，攜帶TT或TC基因型者冠脈在血管收縮劑的刺激下發(fā)生收縮的程度明顯增加[29]。磷脂酶C-δ1型蛋白基因第864位的G→A突變可引起第257位密碼子的精氨酸被組氨酸所置換（R257H），在冠脈痙攣患者中A/A基因型的發(fā)生頻率顯著高于對(duì)照組，同時(shí)磷脂酶C-δ1型蛋白的活性也明顯增強(qiáng)[30]。

7 結(jié)語(yǔ)及展望

遺傳因素確實(shí)是冠脈痙攣的重要發(fā)病機(jī)制之一。目前已發(fā)現(xiàn)多種基因突變或基因多態(tài)性與冠脈痙攣的發(fā)生相關(guān)，可能是通過影響血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、血管平滑肌反應(yīng)性、氧化應(yīng)激水平、炎癥反應(yīng)等病理生理過程。

以上所述多種分子遺傳因素通過不同的機(jī)制共同參與冠脈痙攣的發(fā)生、發(fā)展，并且各種機(jī)制之間不是獨(dú)立存在而是相互作用的。另外，某些基因改變與疾病的相關(guān)性在不同種族、不同地區(qū)的研究結(jié)果之間常存在不一致的現(xiàn)象，可能與實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、樣本量大小及種族差異等原因有關(guān)。因此，冠脈痙攣的遺傳學(xué)機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，仍然沒有完全解釋清楚。目前相關(guān)的臨床研究不足，缺乏大樣本或多中心的研究，針對(duì)分子遺傳方面的治療研究也處于摸索階段。但相信隨著臨床和基礎(chǔ)研究的進(jìn)一步深入，越來(lái)越多可能的遺傳學(xué)機(jī)制被發(fā)現(xiàn)，冠脈痙攣的發(fā)病機(jī)制將逐漸明確，同時(shí)基因治療有望成為冠脈痙攣的一個(gè)新的治療靶點(diǎn)或治療方法。

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2014-03-28）

（編輯：常文靜）

710061 陜西省西安市，西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)科

陳姝萍 博士研究生 研究方向?yàn)樾难芗膊》肿舆z傳機(jī)制等 Email: faychen.23@foxmail.com 通訊作者：馬愛群Email: maaiqun@medmail.com.cn

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1000-3614（2015）02-0186-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.02.023