T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)機(jī)制在心力衰竭心肌纖維化中的作用

房曉楠、張榮成綜述，張健審校

T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)機(jī)制在心力衰竭心肌纖維化中的作用

房曉楠、張榮成綜述，張健審校

心肌重構(gòu)在心力衰竭（心衰）的發(fā)生及發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用，當(dāng)心臟急性或慢性損傷時(shí)，多種細(xì)胞機(jī)制參與了心肌的重構(gòu)過程，這其中免疫細(xì)胞如T淋巴細(xì)胞可以通過細(xì)胞信號(hào)相關(guān)蛋白，激活心肌成纖維細(xì)胞，導(dǎo)致前膠原在細(xì)胞外基質(zhì)沉積促使心肌纖維化的形成。了解T細(xì)胞亞群與成纖維細(xì)胞在免疫炎癥機(jī)制介導(dǎo)心肌纖維化中的作用，有助于從免疫炎癥角度進(jìn)一步了解心肌重構(gòu)，為心力衰竭的預(yù)后及治療提供新的思路。

心肌纖維化； T細(xì)胞亞群；成纖維細(xì)胞

心力衰竭（心衰）是多種心血管疾病進(jìn)展的最終階段，因其較高的發(fā)病率及死亡率已經(jīng)成為醫(yī)療、社會(huì)及經(jīng)濟(jì)方面的一個(gè)重大問題。而心衰的發(fā)生發(fā)展主要與心室重構(gòu)有關(guān)，它包括兩個(gè)方面，一方面是心肌細(xì)胞自身的肥大，另一方面是心肌成纖維細(xì)胞的增生及心肌纖維化。早在20世紀(jì)90年代研究發(fā)現(xiàn)，心肌梗死后瘢痕形成與心肌纖維化密切相關(guān)[1]。為了對(duì)損傷的心肌進(jìn)行修復(fù)，心臟成纖維細(xì)胞的活性明顯增強(qiáng)，纖維膠原及交聯(lián)膠原蛋白分子在心肌細(xì)胞間質(zhì)生成增多，對(duì)死亡的細(xì)胞及損傷的組織進(jìn)行修復(fù)，當(dāng)膠原在細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積時(shí)，心功能會(huì)逐漸惡化[2，3]，而有效地抑制心肌重構(gòu)可以明顯減少心衰患者的發(fā)病率及死亡率[4，5]。目前已知β受體阻滯劑和腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)阻滯劑可以通過干預(yù)神經(jīng)—體液因素來抑制心肌重構(gòu)，而這并不能完全抑制心肌重構(gòu)的進(jìn)展。近年關(guān)于免疫炎癥細(xì)胞引起心肌重構(gòu)的報(bào)道越來越多，這其中T淋巴細(xì)胞發(fā)揮著極其重要的作用，下面主要對(duì)不同T淋巴細(xì)胞在心肌纖維化中的作用進(jìn)行綜述。

1 T淋巴細(xì)胞與炎癥反應(yīng)

當(dāng)各種外界因素或內(nèi)環(huán)境紊亂導(dǎo)致心肌組織損傷時(shí)機(jī)體會(huì)通過一系列炎癥反應(yīng)來進(jìn)行損傷修復(fù)。20世紀(jì)90年代就有研究發(fā)現(xiàn)，柯薩奇病毒B組3型（CVB3）感染的A/J小鼠在心肌急性損傷階段纖維化程度偏低，但隨著炎癥的持續(xù)激活，在整個(gè)心肌組織及損傷部位出現(xiàn)彌漫性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)[6]。據(jù)此推斷，當(dāng)組織損傷發(fā)生時(shí)，免疫炎性細(xì)胞會(huì)釋放大量可溶性介質(zhì)來激活纖維激活物的生成，進(jìn)一步通過“瀑布式”級(jí)聯(lián)反應(yīng)將損傷擴(kuò)大。同樣Klappacher等[7]在繼發(fā)性心肌病患者心臟活檢標(biāo)本中檢測(cè)到T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)；Holzinger等[8]也發(fā)現(xiàn)擴(kuò)張型心肌病患者心臟局部浸潤(rùn)的T淋巴細(xì)胞表達(dá)活性炎癥因子的能力增高。此外，小鼠心肌梗死模型研究還提示，梗死后的心肌組織不但T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)增加，而且出現(xiàn)心肌成纖維細(xì)胞增生及纖維化水平提高，提示T淋巴細(xì)胞可以與成纖維細(xì)胞協(xié)同參與心肌的纖維化過程[9]。最近還有研究證實(shí)，CD4+T淋巴細(xì)胞而非CD8+T淋巴細(xì)胞或B淋巴細(xì)胞參與了壓力負(fù)荷引起的心肌纖維化及膠原生成，最終導(dǎo)致心衰的發(fā)生[10]。所以T淋巴細(xì)胞不但可以直接作用于成纖維細(xì)胞還可以通過釋放細(xì)胞因子、趨化因子和生長(zhǎng)因子間接激活成纖維細(xì)胞[11，12]。

不同的T淋巴細(xì)胞亞群通過釋放或調(diào)解不同的細(xì)胞因子，在心肌纖維化的形成過程擔(dān)當(dāng)了“雙刃劍”的角色。目前已知參與心肌重塑的T淋巴細(xì)胞主要自來于CD4+T淋巴細(xì)胞。它不但可以識(shí)別抗原提呈細(xì)胞表面的Ⅱ類主要組織相容性抗原分子來參與免疫應(yīng)答，還可以提供B淋巴細(xì)胞活化的第二信號(hào)，促進(jìn)抗體的合成和分泌而參與免疫應(yīng)答。T輔助細(xì)胞1（Th1）和T輔助細(xì)胞2（Th2） 亞群是T輔助細(xì)胞常見的兩種形式，其中Th1細(xì)胞可以通過生成干擾素-γ在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用，而Th2細(xì)胞主要通過白細(xì)胞介素-4，5， 13， 33（IL-4，5， 13， 33）在細(xì)胞外發(fā)揮生物作用。其他T輔助細(xì)胞包括生成IL-17的T細(xì)胞，它主要參與了誘導(dǎo)炎癥損傷的作用；和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，它可與CD4、CD25、轉(zhuǎn)錄因子等一起參與免疫炎癥反應(yīng)的下調(diào)，保護(hù)炎癥引起的組織損傷。在生理?xiàng)l件下T淋巴細(xì)胞各亞群維持著動(dòng)態(tài)平衡，但是當(dāng)心衰發(fā)生時(shí)各亞型的平衡失調(diào)導(dǎo)致疾病的進(jìn)一步發(fā)展。

2 T輔助細(xì)胞1/T輔助細(xì)胞2在心肌纖維化中的作用

Th1的生物學(xué)特性：在急性炎癥反應(yīng)發(fā)生時(shí)，Th1細(xì)胞于炎癥早期最先被激活，并參與炎癥反應(yīng)的觸發(fā)過程，它釋放的細(xì)胞因子具有纖維化及抗纖維化的雙重作用[13]。Matsui等用血管緊張素Ⅱ干預(yù)大鼠后發(fā)現(xiàn)，當(dāng)血管緊張素Ⅱ與血管緊張素Ⅰ型受體結(jié)合后Th1增多，而當(dāng)抑制Th1作用后大鼠心肌重塑得到改善。但是還有些實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，如果對(duì)柯薩奇病毒B3感染的小鼠給予抗體治療時(shí)，脾臟中Th1細(xì)胞增多，而心肌局部炎癥減輕，提示Th1淋巴細(xì)胞可能還起到一定的抗炎癥作用。

Th2的生物學(xué)特性：Th2細(xì)胞的激活主要見于炎癥恢復(fù)期、慢性疾病的進(jìn)展或外界因素導(dǎo)致的抗原抗體反應(yīng)，被認(rèn)為參與免疫炎癥的持續(xù)過程。它不但可以通過調(diào)節(jié)基質(zhì)細(xì)胞及成纖維細(xì)胞導(dǎo)致基質(zhì)在組織中沉積，還可能與基質(zhì)金屬蛋白酶存在著交互作用。研究顯示Th2細(xì)胞的生成與基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的表達(dá)存在負(fù)性相關(guān)[14]。Th2細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子主要有IL-4，5，13。其中IL-13可以誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞膠原的形成，當(dāng)給予可溶性IL-13受體來降低IL-13濃度后心臟的細(xì)胞外基質(zhì)含量明顯下降。IL-4主要參與調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞的激活，從而導(dǎo)致心肌纖維化的進(jìn)一步加重。此外Th2釋放的部分細(xì)胞因子如生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2蛋白（ST2）等也具有抗心肌纖維化的作用，一方面它可以通過IL-33/ST2信號(hào)通路充當(dāng)Th2細(xì)胞的趨化因子，促使相關(guān)炎癥因子的釋放，另一方面其本身具有抗心肌肥厚的作用[15]。

Th1/Th2比例在不同疾病中的變化：雖然Th1/Th2淋巴細(xì)胞共同參與了心肌重構(gòu)的過程并導(dǎo)致心衰，但是二者在不同病因引起心衰中的地位有所不同。Th2優(yōu)勢(shì)應(yīng)答的動(dòng)物如Balb/c小鼠誘導(dǎo)病毒性或自身免疫性心肌炎的成功率更高，且更易向心肌病進(jìn)展。Peng等[16]在建立血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心衰模型時(shí)發(fā)現(xiàn)，Th2優(yōu)勢(shì)應(yīng)答的Balb/c小鼠較Th1優(yōu)勢(shì)應(yīng)答的C57BL/6小鼠的心室擴(kuò)張、心肌纖維化和心功能惡化更顯著。臨床研究方面，急性心肌缺血患者發(fā)病后24小時(shí)外周血生成干擾素-γ的T細(xì)胞（Th1淋巴細(xì)胞）明顯升高，但生成CD4的淋巴細(xì)胞（Th2淋巴細(xì)胞）與單純心絞痛患者相比未見明顯升高，提示心肌缺血急性階段的炎癥反應(yīng)主要以Th1淋巴細(xì)胞生成的細(xì)胞因子為主[17]。與正常人比較，擴(kuò)張型心肌病的患者血中Th1淋巴細(xì)胞及Th2淋巴細(xì)胞均升高，其中以Th2淋巴細(xì)胞升高為主，提示擴(kuò)張型心肌病患者主要是Th2淋巴細(xì)胞參與了體液免疫反應(yīng)[18]。這兩種T淋巴細(xì)胞在心肌重構(gòu)中的詳細(xì)生物學(xué)機(jī)制以及它們?cè)诓煌∫虻男乃ブ械淖饔蒙胁幻鞔_，有待進(jìn)一步研究。

3 T輔助細(xì)胞17在心肌纖維化中的作用

隨著研究的進(jìn)展，人們發(fā)現(xiàn)還存在著一些由Th1/Th2之外的淋巴細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子如IL-17A， IL-17F和IL-22等，我們稱之為Th17淋巴細(xì)胞。在對(duì)大鼠進(jìn)行缺血再灌注研究發(fā)現(xiàn)，IL-17A可以通過誘導(dǎo)心肌壞死和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)導(dǎo)致心肌損傷。但是IL-17A的這種作用可能主要體現(xiàn)在心肌重構(gòu)的后期而非急性炎癥反應(yīng)階段[19]。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，柯薩奇病毒感染的小鼠可以出現(xiàn)脾臟中Th17細(xì)胞計(jì)數(shù)和血清中IL-17水平升高，心臟局部IL-17表達(dá)增多，參與介導(dǎo)心肌細(xì)胞的炎癥損傷。而用抗體中和IL-17后心肌局部病毒復(fù)制減少，炎癥減輕。此外，IL-17還是一種多效能炎癥因子，它能激活并增加炎癥引起的組織損傷，既參與了炎癥的觸發(fā)活動(dòng)，還與炎癥疾病的進(jìn)展有關(guān)。同時(shí)IL-17還可以與其他炎癥因子如IL-6 和 腫瘤壞死因子-α（TNF-α）協(xié)同作用，參與調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）的生成[20]。不同的IL-17炎癥因子與受體的親和力不同決定它們?cè)谘装Y反應(yīng)的作用大小，IL-17A與受體的親和力是與IL-17F的10倍，這也解釋了為什么大多數(shù)組織細(xì)胞均參與了IL-17A介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。

Th17主要通過調(diào)節(jié)膠原形成或MMP與基質(zhì)金屬蛋白酶抑制物（TIMP）的基因穩(wěn)定性來作用于心肌纖維化的整個(gè)過程。先后有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，IL-17不但能增加心肌成纖維細(xì)胞膠原的產(chǎn)生，而且與自身免疫動(dòng)物模型的細(xì)胞外基質(zhì)生成增多有關(guān)[21，22]。Feng等[23]通過注射異丙腎上腺素誘導(dǎo)Wistar-Kyoto大鼠心衰，將大鼠分為3組（單克隆抗IL-17抗體組，IgG組及磷酸緩沖液組），通過蘇木素伊紅和馬蘇染色來觀察心肌纖維化的程度，進(jìn)一步通過免疫組化來評(píng)估MMP-1、 TIMP-1、TIMP-4、自然殺傷細(xì)胞配體激活物受體、骨保護(hù)素、Ⅰ型和Ⅲ型膠原，最后得出結(jié)論：IL-17可能通過核因子κB受體活化因子配體/骨保護(hù)素（RANKL/OPG）和MMP/TIMP信號(hào)通路參與心臟的纖維化及心肌的重構(gòu)過程。IL-17具有穩(wěn)定前炎癥因子mRNA，從基因水平延長(zhǎng)它們的半衰期。炎癥因子的穩(wěn)定性增加可能與細(xì)胞外基質(zhì)的聚集及心肌纖維化有關(guān)。有效阻滯IL-17淋巴細(xì)胞的作用可能成為糾正心衰的一個(gè)新的治療途徑。

4 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與心肌纖維化

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞主要參與抗炎癥反應(yīng)，在多數(shù)T細(xì)胞的炎癥反應(yīng)中起負(fù)反饋?zhàn)饔?。自然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞主要起源于胸腺，其他形式的T細(xì)胞主要源自外周的局部生成。一些特定的T細(xì)胞亞組已經(jīng)證實(shí)可以抑制自身抗體、異種抗體、腫瘤抗體、感染因素所引起的免疫反應(yīng)來保持免疫反應(yīng)的自我耐受性[24，25]。根據(jù)所釋放細(xì)胞因子的形態(tài)可以將自我適應(yīng)性T細(xì)胞分為釋放高水平IL-10的3型調(diào)節(jié)性T細(xì)胞及釋放高水平轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β的Th3淋巴細(xì)胞。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β可以作用于成纖維細(xì)胞并上調(diào)MMP-2及膠原的表達(dá)，同時(shí)下調(diào)MMP-2及間質(zhì)型膠原的表達(dá)[26]。因此調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可能通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β對(duì)炎癥反應(yīng)的抑制程度來調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞在纖維化中的作用。目前針對(duì)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在心肌纖維化中作用的研究較少，Heda在對(duì)血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的高血壓大鼠模型中發(fā)現(xiàn)CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞可能通過自身適應(yīng)性調(diào)節(jié)產(chǎn)生抗纖維化作用，急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者該類型細(xì)胞減少，可能促使炎癥反應(yīng)增加[27]，而他汀類藥物具有上調(diào)該細(xì)胞表達(dá)的作用[28]。臨床研究顯示，心衰發(fā)生時(shí)外周血調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞減少，凋亡增加，提示免疫炎癥反應(yīng)占主導(dǎo)地位，導(dǎo)致心衰的持續(xù)進(jìn)展[29，30]。在動(dòng)物心肌梗死模型中還發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞可以通過減少α- 平滑肌肌動(dòng)蛋白的表達(dá)改變成纖維細(xì)胞的表型，減少M(fèi)MP-3的表達(dá)及膠原生成[31]。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的過繼傳輸不但能抑制細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞反應(yīng)，還可以減輕心肌梗死后心肌細(xì)胞的凋亡及梗死后纖維化程度[32]。所以我們有望通過增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的活性，抑制額外激活的免疫反應(yīng)來減少心血管事件的發(fā)生。

5 T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)的干預(yù)

因?yàn)獒槍?duì)T細(xì)胞介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的干預(yù)措施的臨床研究還比較少，已知可以調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的藥物主要是集中在他汀類藥物或中藥在心肌梗死后的炎癥干預(yù)，它們主要通過調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡及輔助性T淋巴細(xì)胞的數(shù)目和功能來抑制心肌的炎癥反應(yīng)[33，34]，而對(duì)心肌病等其他非缺血性心衰患者心肌炎癥反應(yīng)還沒有特效的藥物。

總之，當(dāng)內(nèi)環(huán)境或外環(huán)境改變導(dǎo)致心肌損傷時(shí)，心肌局部或釋放到血液中的T淋巴細(xì)胞可以通過多種細(xì)胞因子與心肌成纖維細(xì)胞產(chǎn)生“交互通話”調(diào)節(jié)其細(xì)胞外基質(zhì)的生成，作為組織細(xì)胞損傷后的修復(fù)反應(yīng)。但是目前針對(duì)T淋巴細(xì)胞與心肌重構(gòu)的研究還處于初級(jí)階段，主要觀察了T淋巴細(xì)胞亞型及其所釋放的細(xì)胞因子與心肌重構(gòu)指標(biāo)的關(guān)系，較少深刻探討何種信號(hào)通路參與了其中的過程，這可能成為今后該領(lǐng)域研究的重點(diǎn)。不同T細(xì)胞亞群在纖維化中的作用不同，相同的T細(xì)胞亞群所釋放的細(xì)胞因子也存在相互制約的效應(yīng)。所以更好地了解T淋巴細(xì)胞在炎癥反應(yīng)及纖維化中的作用，通過抑制炎癥、發(fā)揮更好的抗炎反應(yīng)，達(dá)到防止心肌纖維化的作用，這有可能成為我們今后改善心肌重構(gòu)、治療心衰的新方法。

[1] Leslie KO, Schwarz J, Simpson K, et al. Progressive interstitial collagen deposition in Coxsackievirus B3-induced murine myocarditis. Am J Pathol, 1990, 136: 683-693.

[2] Olson ER, Shamhart PE, Naugle JE, et al. Angiotensin II-induced extracellular signal-regulated kinase 1/2 activation is mediated by protein kinase Cdelta and intracellular calcium in adult rat cardiac fibroblasts. Hypertension, 2008, 51: 704-711.

[3] Yu Q, Watson RR, Marchalonis JJ. et al. A role for T lymphocytes in mediating cardiac diastolic function. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2005, 289: H643-651.

[4] Hill JA, Olson EN. Cardiac plasticity. N Engl J Med, 2008, 358: 1370-1380.

[5] Hill JA, Olson EN. Muscle: Fundamental Biology and Mechanisms of Disease. Amsterdam: The Netherlands. 2012. 299.

[6] Leslie KO, Schwarz J, Simpson K, et al. Progressive interstitial collagen deposition in Coxsackievirus B3-induced murine myocarditis. Am J Pathol, 1990, 136: 683-693.

[7] Klappacher G, Mehrabi M, Franzen P, et al. Endomyocardial HLA expression is increased to the same extent in idiopathic and secondary dilated cardiomyopathy. Immunol Lett, 1994, 41: 59-66.

[8] Holzinger C, Sch?llhammer A, Imhof M, et al. Phenotypic patterns of mononuclear cells in dilated cardiomyopathy. Circulation, 1995, 92: 2876-2885.

[9] Yang F, Liu YH, Yang XP, et al. Myocardial infarction and cardiac remodelling in mice. Exp Physiol, 2002, 87: C555.

[10] Laroumanie F, Douin-Echinard V, Pozzo J, et al. CD4+T cells promote the transition from hypertrophy to heart failure during chronic pressure overload. Circulation, 2014, 129: 2111-2124.

[11] Wynn T. Cellular and molecular mechanisms of fibrosis. J Pathol, 2008, 214, 199-210.

[12] Yu Q, Watson RR, Marchalonis JJ, et al. A role for T lymphocytes in mediating cardiac diastolic function. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2005, 289: H643-651.

[13] Marra F, Aleffi S, Galastri S, et al. Mononuclear cells in liver fibrosis. Semin Immunopathol, 2009, 31: 345-358.

[14] Vaillant B, Chiaramonte MG, Cheever AW, et al. Regulation of hepatic fibrosis and extracellular matrix genes by the Th response: new insight into the role of tissue inhibitors of matrix metalloproteinases. J Immunol, 2001, 167: 7017-7026.

[15] Schmitz J, Owyang A, Oldham E, et al. IL-33, an interleukin-1-like cytokine that signals via the IL-1 receptor-related protein ST2 and induces T helper type 2-associated cytokines. Immunity, 2005, 23: 479-490.

[16] Peng H, Yang XP, Carretero OA, et al. AngiotensinII-induced dilated cardiomyopathy in Balb/c but not C57BL/6J mice. Exp Physiol, 2011, 96: 756-764.

[17] Cheng X, Liao YH, Ge H, et al. TH1/TH2 functional imbalance after acute myocardial infarction: coronary arterial inflammation or myocardial inflammation. J Clin Immunol, 2005, 25: 246-253.

[18] Yuan J, Cao AL, Yu M, et al. Th17 cells facilitate the humoral immune response in patients with acute viral myocarditis. J Clin Immunol, 2010, 30: 226-234.

[19] Yan X, Shichita T, Katsumata Y, et al. Deleterious effect of the IL-23/IL-17A axis and γδT cells on left ventricular remodeling after myocardial infarction. J Am Heart Assoc, 2012, 1: e004408.

[20] Liao YH, Xia N, Zhou SF, et al. Interleukin-17A contributes to myocardial ischemia/reperfusion injury by regulating cardiomyocyte apoptosis and neutrophil infiltration. J Am Coll Cardiol, 2012, 59: 420-429.

[21] Cortez DM, Feldman MD, Mummidi S, et al. IL-17 stimulates MMP-1 expression in primaryhuman cardiac fibroblasts via p38 MAPK- and ERK1/2-dependent C/EBP-β, NF-κB, and AP-1 activation. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2007, 293: H3356-3365.

[22] Dubin PJ, McAllister F, Kolls JK. Is cystic fibrosis a TH17 disease? Inflamm Res, 2007, 56: 221-227.

[23] Feng W, Li W, Liu W, et al. IL-17 induces myocardial fibrosis and enhances RANKL/OPG and MMP/TIMP signaling in isoproterenolinduced heart failure. Exp Mol Pathol, 2009, 87: 212-218.

[24] Huber SA. Depletion of gammadelta+ T cells increases CD4+FoxP3 （T regulatory） cell response in coxsackievirus B3-induced myocarditis. Immunol, 2009, 127: 567-576.

[25] Huber SA, Feldman AM, Sartini D. Coxsackievirus B3 induces T regulatory cells, which inhibit cardiomyopathy in tumor necrosis factor-alpha transgenic mice. Circ Res, 2006, 99: 1109-1116.

[26] Edwards D, Murphy G, ReynoldsJ, et al. Transforming growth factor βmodulates the expression of collagenase and metalloproteinase inhibitor. EMBO J, 1987, 6: 1899-1904.

[27] 李大主, 胡英鋒, 楊克平, 等. 急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者調(diào)節(jié)性T細(xì)胞變化與炎癥反應(yīng)的關(guān)系. 中國(guó)循環(huán)雜志, 2006, 21: 337-339.

[28] 劉洋, 李浪, 蘇強(qiáng), 等. 強(qiáng)化阿托伐他汀對(duì)不穩(wěn)定性心絞痛患者冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后CD4+T淋巴細(xì)胞微小核糖核酸-21表達(dá)的影響. 中國(guó)循環(huán)雜志, 2014, 29: 26-30.

[29] Tang TT, Ding YJ, Liao YH, et al. Defective circulating CD4CD25+Foxp3+CD127（low） regulatory T-cells in patients with chronic heart failure. Cell Physiol Biochem, 2010, 25: 451-458.

[30] Tang TT, Zhu ZF, Wang J, et al. Impaired thymic export and apoptosis contribute to regulatory T-cell defects in patients with chronic heart failure. PLoS One, 2011, 6: e24272.

[31] Saxena A, Dobaczewski M, Rai V, et al. Regulatory T cells are recruited in the infarcted mouse myocardium and may modulate fibroblast phenotype and function. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2014, 307: H1233-242.

[32] Tang TT, Yuan J, Zhu ZF, et al. Regulatory T cells ameliorate cardiac remodeling after myocardial infarction. Basic Res Cardiol, 2012, 107: 232.

[33] Cheng X, Liao YH, Zhang J, et al. Effects of Atorvastatin on Th polarization in patients with acute myocardial infarction. Eur J Heart Fail, 2005, 7: 1099-2004.

[34] Xiao H, Song Y, Li Y, Liao YH, et al. Qiliqiangxin regulates the balance between tumor necrosis factor-alpha and interleukin-10 and improves cardiac function in rats with myocardial infarction.Cell Immunol, 2009, 260: 51-55.

2014-06-19）

（編輯:汪碧蓉）

100037 北京市，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國(guó)家心血管病中心 阜外心血管病醫(yī)院 心內(nèi)科（房曉楠），心力衰竭中心（張榮成、張?。?/p>

房曉楠 住院醫(yī)師 學(xué)士 主要從事心血管臨床工作 Email:jane1120@sina.com.cn

張健 Email:fwzhangjian62@126.com.

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