藥物洗脫球囊的現(xiàn)狀與展望

楊偉憲，喬樹(shù)賓

述評(píng)

藥物洗脫球囊的現(xiàn)狀與展望

楊偉憲，喬樹(shù)賓

藥物洗脫球囊將以往的球囊成形技術(shù)與藥物洗脫技術(shù)結(jié)合，在治療支架內(nèi)再狹窄方面取得了越來(lái)越多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，2014年歐洲心臟病學(xué)會(huì)/歐洲心胸外科協(xié)會(huì)指南更新，推薦藥物洗脫球囊治療支架內(nèi)再狹窄為Ⅰ類(lèi)A級(jí)適應(yīng)證，包括裸金屬支架和藥物洗脫支架內(nèi)再狹窄。進(jìn)一步的臨床研究提示，藥物洗脫球囊治療不適合置入支架或置入支架困難的冠狀動(dòng)脈原發(fā)病變，以及口服抗血小板藥物受限制的患者具有可行性。預(yù)測(cè)藥物洗脫球囊很有可能成為更優(yōu)化的介入治療方法。

藥物洗脫球囊；支架內(nèi)再狹窄；冠狀動(dòng)脈原發(fā)病變

從20世紀(jì)70年代到今天，冠狀動(dòng)脈（冠脈）介入治療技術(shù)得到了蓬勃迅猛發(fā)展。從最初的經(jīng)皮球囊擴(kuò)張成形術(shù)（POBA），到置入裸金屬支架（BMS）和藥物洗脫支架（DES），患者獲益巨大。然而，新問(wèn)題也隨之產(chǎn)生。盡管DES顯著降低了支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率，但仍無(wú)法完全避免，且一旦出現(xiàn)DES再狹窄，治療更困難。此外，DES導(dǎo)致的血管內(nèi)皮愈合延遲、支架晚期貼壁不良、支架內(nèi)血栓形成、新發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化等都成為影響臨床預(yù)后的新問(wèn)題。近年出現(xiàn)的新技術(shù)——藥物洗脫球囊（DCB）實(shí)現(xiàn)了既治療冠脈嚴(yán)重病變、改善冠脈供血和血管功能，又不在血管中留下永久性置入物，避免了因置入支架引起的一系列問(wèn)題，也為病變血管接受再治療提供了可能性。

1 對(duì)藥物洗脫球囊的爭(zhēng)議

DCB是將球囊成形技術(shù)與藥物洗脫技術(shù)結(jié)合，將抑制細(xì)胞增生的藥物附著在球囊表面。在POBA完成對(duì)冠脈狹窄部位擴(kuò)張成形的基礎(chǔ)上，通過(guò)膨脹DCB，將球囊上的藥物輸送到病變局部血管壁內(nèi)，抑制平滑肌增生，防止再狹窄。然而，對(duì)于這一技術(shù)，一直存在各種爭(zhēng)議。首先是療效質(zhì)疑，短時(shí)間的球囊膨脹能否與持久支架置入的作用相比？畢竟支架置入是在POBA技術(shù)之后誕生的，其在很大程度上克服了球囊擴(kuò)張后血管彈性回縮、夾層導(dǎo)致急性血管閉塞、機(jī)械損傷繼發(fā)的血栓形成及后期損傷修復(fù)產(chǎn)生的再狹窄。用DCB治療冠脈病變，似乎又回到了介入治療早期。此外，盡管DCB可能將藥物輸送至血管局部病變部位，但由于血流的沖刷，球囊膨脹時(shí)間短，能否有足量的藥物送入血管壁？能否與DES置入后的持續(xù)藥物作用相當(dāng)？

2 藥物洗脫球囊產(chǎn)品的問(wèn)世

2003年，德國(guó)的Scheller等[1]在《美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)雜志》上首次發(fā)表了冠脈內(nèi)注射碘普羅胺和紫杉醇混合液能夠有效抑制支架內(nèi)再狹窄的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果。由于碘普羅胺可以粘附在血管表面，該研究設(shè)計(jì)在80 ml碘普羅胺-370對(duì)比劑中混合不同濃度（100 μmol/L和200 μmol/L）的紫杉醇藥物，以碘普羅胺作為安慰劑對(duì)照，在豬冠脈內(nèi)置入不銹鋼材質(zhì)支架時(shí)進(jìn)行冠脈內(nèi)注射，術(shù)后28天取出置入支架的冠脈進(jìn)行病理學(xué)觀(guān)察，發(fā)現(xiàn)含有紫杉醇的混合對(duì)比劑能有效抑制支架置入后的血管內(nèi)膜增生，減少再狹窄，且作用強(qiáng)度呈藥物劑量依賴(lài)性。這一研究結(jié)果為后來(lái)的DCB技術(shù)平臺(tái)提供了有力的證據(jù)支持。

2004年，SeQuent?Please藥物球囊完成了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及首次應(yīng)用于人體治療支架內(nèi)再狹窄的PACCOCATH-ISR研究，證實(shí)了DCB治療支架內(nèi)再狹窄的效果顯著優(yōu)于普通球囊POBA[2,3]。這無(wú)疑對(duì)DCB治療支架內(nèi)再狹窄具有里程碑意義。SeQuent?Please球囊采用涂層材料為PACCOCATH基質(zhì)的專(zhuān)利技術(shù)，成功地將碘普羅胺與紫杉醇附著于球囊表面，載藥量3 μg/mm2，在30 s的球囊膨脹時(shí)間內(nèi)，球囊表面與血管壁內(nèi)膜接觸，約16%的紫杉醇可進(jìn)入血管壁，并能有效抑制細(xì)胞增殖。

此后的一系列臨床研究觀(guān)察了SeQuent?Please球囊的療效，其他DCB產(chǎn)品也相繼問(wèn)世。由于紫杉醇的脂溶性，更容易進(jìn)入血管內(nèi)皮細(xì)胞，細(xì)胞培養(yǎng)表明平滑肌細(xì)胞與紫杉醇化合物短暫接觸即可保持長(zhǎng)時(shí)間的抑制作用，因此目前的DCB多采用紫杉醇，如Dior球囊系統(tǒng)采用納米多孔技術(shù)直接將紫杉醇結(jié)合于球囊表面。西羅莫司洗脫球囊通過(guò)一定壓力將藥物直接涂在球囊表面，由于該藥物水溶性的特點(diǎn)，球囊表面需要更高的藥物濃度，涂層時(shí)間更長(zhǎng)，目前還未有上市產(chǎn)品。

3 藥物洗脫球囊的臨床應(yīng)用

3.1 治療支架內(nèi)再狹窄

（1） BMS內(nèi)再狹窄：PACCOCATH ISR Ⅰ和Ⅱ研究顯示：治療BMS內(nèi)再狹窄，與普通球囊POBA比較，6個(gè)月時(shí)DCB組晚期管腔丟失顯著降低；支架內(nèi)再狹窄率和主要心臟不良事件（MACE）發(fā)生率顯著降低；2年隨訪(fǎng)未發(fā)生支架內(nèi)血栓形成事件，顯示出良好的安全性和有效性[3]。2011年公布的6年隨訪(fǎng)結(jié)果[4]：DCB組靶病變血運(yùn)重建率顯著降低，MACE發(fā)生率也顯著降低。

2009年，PEPCAD Ⅱ-ISR研究評(píng)價(jià)DCB+BMS（DCB組）與紫杉醇DES（PES組）治療BMS內(nèi)再狹窄[5]。隨訪(fǎng)6個(gè)月，DCB組晚期管腔丟失和支架內(nèi)再狹窄率均顯著降低，兩組靶血管血運(yùn)重建率相似。隨訪(fǎng)12個(gè)月，DCB組無(wú)事件累積生存率有優(yōu)于PES組的趨勢(shì)，且MACE（包括心肌梗死、靶血管血運(yùn)重建和心原性死亡）發(fā)生率更低。

2009年公布的PEPCAD Ⅲ研究比較DCB與昔羅莫司洗脫支架（Cypher支架）治療BMS再狹窄，結(jié)果未達(dá)到預(yù)期終點(diǎn)，兩組的節(jié)段內(nèi)晚期管腔丟失和靶病變血運(yùn)重建無(wú)差別[6]。

2013年公布的RIB V研究比較了DCB與新一代依維莫司DES（EES）治療BMS內(nèi)再狹窄[7]。手術(shù)即刻和平均隨訪(fǎng)249天時(shí)，EES組的最大管腔內(nèi)徑和殘余狹窄程度均優(yōu)于DCB組，但隨訪(fǎng)時(shí)兩組的支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率沒(méi)有顯著差異。

2010年，歐洲心臟病學(xué)會(huì)/歐洲心胸外科協(xié)會(huì)（ESC/EACTS）指南[8]推薦DCB治療BMS內(nèi)再狹窄為Ⅱa類(lèi)適應(yīng)證。

（2）DES內(nèi)再狹窄：2011年經(jīng)導(dǎo)管心血管治療（TCT）學(xué)術(shù)年會(huì)上公布的PEPCAD-DES研究是一項(xiàng)隨機(jī)、單盲、多中心研究，比較了DCB和普通球囊治療DES內(nèi)再狹窄[9]。6個(gè)月隨訪(fǎng)結(jié)果，DCB組晚期管腔丟失明顯優(yōu)于普通球囊組。

2012年TCT學(xué)術(shù)年會(huì)公布的ISAR-DESIRE 3研究比較了DCB、PES、普通球囊治療DES內(nèi)再狹窄的效果[10]。6～8個(gè)月造影隨訪(fǎng)結(jié)果，DCB組與PES組再狹窄率相當(dāng),均優(yōu)于普通球囊組。1年臨床隨訪(fǎng)結(jié)果盡管沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，DCB組死亡和心肌梗死的復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率更低。

2013年，歐洲介入心臟病大會(huì)上首次公布了在中國(guó)開(kāi)展的前瞻性、多中心、隨機(jī)對(duì)照研究即PEPCAD China ISR，對(duì)比DCB和PES治療DES內(nèi)再狹窄[11]。9個(gè)月造影隨訪(fǎng)結(jié)果，DCB組晚期管腔丟失較PES組達(dá)到了非劣效研究設(shè)計(jì)終點(diǎn)；12～24個(gè)月臨床隨訪(fǎng)，DCB組的全因死亡率和心血管死亡率或心肌梗死發(fā)生率均較PES組更低。

2014年TCT上公布的RIBS Ⅳ研究對(duì)比了DCB和EES治療DES內(nèi)再狹窄[12]。8個(gè)月定量冠脈造影結(jié)果表明，最大管腔內(nèi)徑無(wú)論是節(jié)段內(nèi)還是病變內(nèi)，EES組均優(yōu)于DCB組；EES組的再狹窄率和晚期管腔丟失略好，但均未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2015年日本Seiji Habara[13]發(fā)表的一項(xiàng)最新注冊(cè)研究比較了單中心DCB和DES治療777個(gè)DES再狹窄病變的療效。6～8個(gè)月的造影顯示，DCB組的晚期管腔丟失明顯好于DES組。臨床隨訪(fǎng)1年時(shí)，兩組的MACE發(fā)生率沒(méi)有顯著性差異；亞組分析顯示，DCB組非局限性再狹窄病變和分叉病變的靶病變血運(yùn)重建率更低。

因此，2014年ESC/EACTS指南[14]更新，推薦DCB治療支架內(nèi)再狹窄，包括BMS和DES內(nèi)再狹窄，為Ⅰ類(lèi)A級(jí)適應(yīng)證。

3.2 冠狀動(dòng)脈原發(fā)病變

（1）小血管病變：盡管支架技術(shù)平臺(tái)不斷進(jìn)步，冠脈小血管（內(nèi)徑≤2.75 mm）置入支架后的再狹窄率依然達(dá)15%～20%。

前瞻性PEPCAD Ⅰ研究是DCB治療高?；颊咝⊙懿∽兊氖讉€(gè)臨床研究，共入選118例患者,DCB組82例，DCB+BMS組32例；病變血管直徑2.25～2.8 mm，長(zhǎng)度≤22 mm，管腔直徑狹窄≥70%[15]。經(jīng)DCB治療后，由于冠脈急性彈性回縮或嚴(yán)重的夾層，28%的患者需要額外置入BMS。盡管如此，主要終點(diǎn)6個(gè)月冠脈造影隨訪(fǎng)結(jié)果，DCB組晚期管腔丟失顯著優(yōu)于DCB+BMS組；DCB組節(jié)段內(nèi)再狹窄率更低；12個(gè)月和36個(gè)月臨床隨訪(fǎng)，DCB組MACE發(fā)生率更低。

2012年發(fā)布的BELLO研究入組182例小血管病變，直徑＜2.8 mm （89%＜2.5 mm），隨機(jī)采用紫杉醇DEB （In. Pact Falcon）+補(bǔ)救性BMS或PES治療[16，17]。6個(gè)月造影結(jié)果顯示，DEB組在晚期管腔丟失方面不劣于甚至優(yōu)于PES組。兩組6個(gè)月再狹窄與靶病變血運(yùn)重建或MACE發(fā)生率無(wú)差異。兩組均無(wú)支架內(nèi)血栓形成。

但在PICCOLETTO研究中，Dior DCB治療小血管病變未取得滿(mǎn)意結(jié)果，6個(gè)月造影時(shí)晚期管腔丟失達(dá)（1.11±0.65） mm，9個(gè)月臨床隨訪(fǎng)MACE發(fā)生率為35.7%，靶病變血運(yùn)重建率為32.1%[18，19]。應(yīng)當(dāng)承認(rèn)，不同的DCB臨床療效存在差異。

（2）分叉病變：盡管技術(shù)策略不斷改進(jìn)，分叉病變的介入治療任具挑戰(zhàn)性。雙支架技術(shù)操作復(fù)雜，支架內(nèi)再狹窄和血栓更易發(fā)生，雙聯(lián)抗血小板治療的時(shí)間或許更長(zhǎng)。

2009年TCT會(huì)議上公布的PEPCAD Ⅴ分叉病變研究結(jié)果顯示，DCB治療分叉病變具有可行性[20]。該研究對(duì)28例患者冠脈分叉病變，主支和分支分別用DCB治療，主支置入BMS，分支只有在TIMI血流＜3級(jí)和（或）病變處狹窄≥50%才置入BMS。手術(shù)成功率100%，冠脈造影主支成功率為97%，分支成功率為89%；30天沒(méi)有發(fā)生MACE；隨訪(fǎng)9個(gè)月時(shí)，無(wú)死亡事件發(fā)生，2例支架內(nèi)血栓形成，3例再狹窄，1例靶病變血運(yùn)重建；在置入BMS組邊支的晚期管腔丟失更高。

PEPCAD-BIF研究對(duì)病變只在邊支（2 mm＜血管內(nèi)徑≤3.5 mm）開(kāi)口部位的64例患者隨機(jī)進(jìn)行POBA和DCB治療[21]。9個(gè)月造影隨訪(fǎng)結(jié)果，兩組晚期管腔丟失分別為（0.47±0.61）mm和（0.08±0.31）mm（P=0.006）；再狹窄率分別為25.7%和5.9%（P=0.045），DCB有顯著優(yōu)勢(shì)。

2014年，Kleber等[22]的注冊(cè)研究完全采用DCB治療分叉病變，帶來(lái)了理念上的革命。39例患者中33.3%為左主干分叉病變，17.9%為Medina 1.1.1分型病變，只采用DCB治療主支和分支病變，雙聯(lián)抗血小板治療1個(gè)月，之后長(zhǎng)期口服阿司匹林。4個(gè)月臨床隨訪(fǎng)結(jié)果顯示，MACE發(fā)生率為7.7%，無(wú)死亡和心肌梗死發(fā)生。這無(wú)疑為DCB治療分叉病變提供了重要參考依據(jù)。

（3）慢性完全閉塞（CTO）病變：PEPCAD CTO評(píng)價(jià)了DCB聯(lián)合BMS治療CTO的有效性和安全性，以DES為對(duì)照，共入選48例患者，病變血管直徑2.5～4.0 mm，主要終點(diǎn)是6個(gè)月晚期管腔丟失，次要終點(diǎn)是6個(gè)月造影再狹窄率及6、12個(gè)月的靶病變血運(yùn)重建及MACE[23]。2012年公布的結(jié)果顯示，12個(gè)月時(shí)DCB+BMS組與DES組的靶病變血運(yùn)重建率均為14.6%，MACE發(fā)生率分別為14.6%和18.8%，血管造影和臨床結(jié)果上兩組無(wú)顯著差異。對(duì)于需要較短雙聯(lián)抗血小板治療、已接受抗凝治療或存在DES置入禁忌證的CTO病變患者，DCB可能是可行的替代治療方案，但還需要進(jìn)一步研究觀(guān)察。

4 藥物洗脫球囊的展望

已有研究證實(shí)，DCB治療支架內(nèi)狹窄，無(wú)論是BMS還是DES內(nèi)再狹窄，其效果均優(yōu)于普通球囊POBA，不劣于DES再次置入，更有利的是能避免再次置入支架，有望成為首選的介入治療方式。

DCB較DES存在以下優(yōu)勢(shì)：（1）避免了2層甚至3層支架的重疊置入，減少對(duì)冠脈解剖的影響；（2）DCB能將藥物均勻涂布于血管壁，可減少支架金屬桿的不均勻分布而引起的內(nèi)皮化延遲；（3）不需多聚合物，不會(huì)誘發(fā)晚期血栓形成；（4）有可能減少雙聯(lián)抗血小板治療時(shí)間。因此對(duì)于DES治療困難，如小血管、解剖彎曲的血管、彌漫長(zhǎng)病變、分叉病變、口部病變，DCB是可選擇的方法。目前德國(guó)部分介入醫(yī)生對(duì)復(fù)雜、多支、彌漫長(zhǎng)病變采取生物可降解支架與DCB結(jié)合的雜交技術(shù)治療，期待在這類(lèi)病變中能進(jìn)一步減少永久性支架的置入。

2013年德國(guó)專(zhuān)家共識(shí)[24]建議了DCB的適應(yīng)證和潛在適應(yīng)證，并建議雙聯(lián)抗血小板治療至少4周。其中明確的適應(yīng)證包括：支架內(nèi)再狹窄；小血管病變不宜置入支架的患者；正在口服抗凝藥物或口服抗凝藥物有高出血傾向的患者，例如心房顫動(dòng)、置換人工心臟瓣膜患者等；有高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，或HASBLED評(píng)分＞3分；有計(jì)劃需要縮短雙聯(lián)抗血小板治療時(shí)間患者，或需要外科治療，如手術(shù)等；有出血功能異?；蚩赡茉黾映鲅L(fēng)險(xiǎn)的患者，例如血友病、既往出血史、胃潰瘍、嚴(yán)重腎功能衰竭的患者。潛在適應(yīng)證包括：有血管內(nèi)皮功能障礙、血管痙攣性心絞痛的患者；分支病變不宜置入支架的患者；既往有亞急性支架內(nèi)血栓形成史的患者；拒絕體內(nèi)置入異物的患者。

DCB能完全取代DES嗎？根據(jù)現(xiàn)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，目前答案是否定的。DCB仍然存在一些缺點(diǎn)，如：不能解決血管急性期彈性回縮，球囊擴(kuò)張后的嚴(yán)重夾層，影響血流或發(fā)生急性血管閉塞，此時(shí)仍需要緊急置入支架。另外，DES置入后在最大管腔內(nèi)徑上的確優(yōu)于DCB，加上不斷更新?lián)Q代，新產(chǎn)品的療效和安全性不斷提高，遠(yuǎn)期療效有可能優(yōu)于DCB，特別是靶病變血運(yùn)重建率。因此，還需要更優(yōu)的產(chǎn)品及更大樣本量和更長(zhǎng)時(shí)間隨訪(fǎng)的臨床研究提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

總之，DCB治療冠脈病變，無(wú)論是支架內(nèi)再狹窄還是原發(fā)病變，其可行性、安全性和有效性都得到了初步的證實(shí)，其在減少抗血小板治療需要及人體內(nèi)永久性置入支架等方面具有優(yōu)勢(shì)。因此，DCB很有可能成為更優(yōu)化的介入治療方法。

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2015-04-02）

（編輯：朱柳媛）

100037 北京市，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國(guó)家心血管病中心 阜外心血管病醫(yī)院 冠心病診治中心

楊偉憲 副主任醫(yī)師 博士 主要從事冠心病介入治療和臨床研究 wxyang2009@sina.com 通訊作者： 喬樹(shù)賓 qsbfw@sina.com

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1000-3614（2015）05-0409-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.05.001