大黃鞣質(zhì)對(duì)組織損傷保護(hù)作用的研究進(jìn)展*

張 鉑 王 兵 王勇強(qiáng) 曹書華△

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193；2.天津市第一中心醫(yī)院 天津市急救醫(yī)學(xué)研究所，天津300192；3.天津市環(huán)湖醫(yī)院，天津 300060）

·綜 述·

大黃鞣質(zhì)對(duì)組織損傷保護(hù)作用的研究進(jìn)展*

張 鉑1，2，3王 兵2王勇強(qiáng)2曹書華2△

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193；2.天津市第一中心醫(yī)院 天津市急救醫(yī)學(xué)研究所，天津300192；3.天津市環(huán)湖醫(yī)院，天津 300060）

大黃 鞣質(zhì) 組織損傷 研究進(jìn)展

大黃始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，是傳統(tǒng)瀉下類中藥的代表藥物［1］，具有瀉下攻積、清熱瀉火、涼血解毒、利濕退黃、逐瘀通經(jīng)等功效［2-3］。大黃含有多蒽醌類、二蒽酮類、鞣質(zhì)和多糖等，20世紀(jì)80年代研究發(fā)現(xiàn)大黃鞣質(zhì)具有降低血清尿素氮活性的作用［4］，隨后關(guān)于大黃鞣質(zhì)活性的研究而不斷展開。其中鞣質(zhì)在大黃生藥中含量多達(dá)30%，主要分為水解型和縮合型，其單體成分主要包括沒食子酸（gallic acid）和d-兒茶素（d-catechin），具有廣泛的藥理活性［5］。本文通過整理相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)了大黃鞣質(zhì)在組織損傷方面的最新研究進(jìn)展，分析了研究過程中存在的一些問題，預(yù)測(cè)了大黃鞣質(zhì)的臨床應(yīng)用前景，為進(jìn)一步研究和應(yīng)用提供參考?，F(xiàn)綜述如下。

1 大黃鞣質(zhì)對(duì)組織損傷的保護(hù)作用

1.1 對(duì)腦組織損傷的保護(hù)作用 大黃鞣質(zhì)對(duì)腦組織損傷的保護(hù)作用報(bào)道很多?？寡住⒅寡谴簏S鞣質(zhì)保護(hù)腦組織損傷的主要機(jī)制，大黃鞣質(zhì)可降低與腦損傷相關(guān)的炎性介質(zhì)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細(xì)胞素-6（IL-6）水平，TNF-α可誘導(dǎo)多種炎性因子的釋放，引起或加重腦水腫的程度，IL-6是腦損傷早期出現(xiàn)的炎性因子，能破壞血腦屏障，損害中樞神經(jīng)，導(dǎo)致繼發(fā)性腦損傷［6-7］。大黃鞣質(zhì)中α-兒茶素、沒食子酸可降低纖溶酶活性和抗凝血酸Ⅲ活性，促進(jìn)血小板黏附、聚集及血栓形成，增加α2-巨球蛋白含量，從而加速血液凝固過程［8］。大黃鞣質(zhì)的收斂作用能較好地防治上消化道出血，防止腦損傷導(dǎo)致的繼發(fā)損傷。此外，減少水分吸收，加速消化道內(nèi)細(xì)菌和毒素的排泄，減低血容量，降低顱內(nèi)壓，改善腦循環(huán)等也是大黃鞣質(zhì)保護(hù)顱腦損傷的作用機(jī)制［9］。

研究顯示大黃能降低腦含水量，對(duì)出血后腦水腫有緩解作用，能減輕腦水腫的形成，防止腦組織結(jié)構(gòu)和神經(jīng)功能的損傷，合理應(yīng)用早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)結(jié)合大黃治療可改善重型顱腦外傷患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，可減少并發(fā)癥，改善預(yù)后［8］。早期使用大黃鞣質(zhì)提取物可降低腦出血?jiǎng)游锬Ｐ脱搴湍X組織中烯醇化酶（2-phospho-D-glycerate hydrolase）的含量，表明大黃鞣質(zhì)對(duì)腦出血急性期的神經(jīng)細(xì)胞有保護(hù)作用［10］。大黃的水煎液主要含大黃鞣質(zhì)，大黃水煎液具有退熱、降顱內(nèi)壓、抗消化道出血等多種作用，對(duì)顱腦損傷后激發(fā)的消化道潰瘍有很好的保護(hù)作用，可降低顱腦損傷患者的病死率［11-12］。上述臨床研究結(jié)果表明大黃鞣質(zhì)對(duì)重型顱腦損傷具有多靶點(diǎn)治療作用，能有效防治重型顱腦損傷后并發(fā)上消化道出血。

1.2 對(duì)肺損傷的保護(hù)作用 雷澍等采用大鼠盲腸結(jié)扎并穿孔造成腹腔感染，經(jīng)灌胃給予大黃鞣質(zhì)，觀察其對(duì)腹腔感染致急性肺損傷的防治效果，并探討了作用機(jī)制，治療組于手術(shù)后檢測(cè)肺毛細(xì)血管通透性、肺濕干重比值，取支氣管肺泡灌洗液（BALF）進(jìn)行細(xì)胞學(xué)分析，并進(jìn)行病理組織學(xué)觀察［13］。大黃鞣質(zhì)能降低腹腔感染致急性肺損傷后肺毛細(xì)血管通透性、肺濕干重比值、BALF中性粒細(xì)胞百分率，同時(shí)可以改善肺間質(zhì)水腫、肺出血、肺不張等病理變化［14］，對(duì)急性肺損具有很好的保護(hù)作用［15］。

1.3 對(duì)肝臟損傷的保護(hù)作用 大黃鞣質(zhì)是否具有肝毒性尚沒有明確結(jié)論，但一般認(rèn)為大黃水解性鞣質(zhì)的毒性高于縮合性鞣質(zhì)［16-17］。覃魯珊等通過比較大黃蒽醌與鞣質(zhì)對(duì)大鼠肝臟的保護(hù)和損傷雙向作用發(fā)現(xiàn)，在低劑量情況下，大黃鞣質(zhì)具有肝臟保護(hù)作用，但在高劑量情況下，大黃鞣質(zhì)對(duì)肝臟表現(xiàn)出肝損傷作用，且主要沿著纖維化方向發(fā)展，由此說明大黃鞣質(zhì)對(duì)肝臟具有保護(hù)和損傷雙向作用［18］。

1.4 對(duì)胰腺組織損傷的保護(hù)作用 眾多臨床及實(shí)驗(yàn)研究均證實(shí)大黃治療重癥急性胰腺炎效果確切。大黃作為重癥急性胰腺炎治療的重要組成部分，已得到學(xué)者的充分肯定。大黃鞣質(zhì)可以抑制腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL-6、IL-1、IL-8）等促炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)，促進(jìn)IL-10、IL-4等抗炎癥細(xì)胞因子的生成［19-20］，可降低急性壞死性胰腺炎大鼠肺組織的炎癥反應(yīng)，減輕胰腺炎癥的水腫程度［21］。

1.5 對(duì)腎臟組織的保護(hù)作用 大黃鞣質(zhì)可以用作尿毒癥保守治療藥物，研究表明大黃提取物能改善腎功能，該提取物腹腔注射，可顯著降低腎衰小鼠血清尿素氮和肌酐濃度，肝及腎臟中的尿素氮濃度亦隨之降低，并且能抑制腎重量增加，減少2，8-二羥基腺嘌呤的積蓄，進(jìn)一步研究表明，與腹腔注射相比，口腔給藥產(chǎn)生的上述作用更為顯著，對(duì)大黃提取物進(jìn)一步追蹤分離，得到其有效成分為Fr II-3，其中主要含有原花青素的低聚體混合物［22-23］。

1.6 對(duì)皮膚組織的保護(hù)作用 鞣質(zhì)對(duì)燒傷、燙傷后皮膚組織的保護(hù)作用療效顯著，研究表明大黃鞣質(zhì)抗菌、收斂作用明顯，能促進(jìn)創(chuàng)面滲出液吸收、結(jié)痂，對(duì)痂膜有一定的保護(hù)作用，其抗菌作用能預(yù)防或避免創(chuàng)面感染。大黃鞣質(zhì)具有較好的止血功能，對(duì)組織燒燙傷具有較好的治療作用，加速皮膚組織的修復(fù)［24］。

2 研究中存在的問題

國(guó)內(nèi)外對(duì)大黃鞣質(zhì)的研究雖然由來已久，且對(duì)其諸多藥理作用研究眾多，但目前研究者多集中在大黃整體生藥或其提取物進(jìn)行組織損傷方面相關(guān)性的研究［25］，包括大黃和其他一些中藥［26］、西藥［27-28］的聯(lián)合應(yīng)用研究，而對(duì)大黃單體成分、某一類成分的深入研究較匱乏。下一步研究者應(yīng)將大黃成分進(jìn)行各化學(xué)部分或單體的分離，然后對(duì)各個(gè)化學(xué)部位或單體進(jìn)行深入研究，探究其在組織損傷，尤其是顱腦損傷方面的治療作用，明確各部位藥理作用及其作用機(jī)制。對(duì)于大黃鞣質(zhì)，可以先進(jìn)行大黃鞣質(zhì)總體的藥理作用研究，然后按照其分類（水解型和縮合型）進(jìn)行分別研究。通過本文對(duì)現(xiàn)有文獻(xiàn)的梳理，可以為大黃鞣質(zhì)作為治療組織損傷的藥物研究和臨床應(yīng)用提供借鑒。

3 結(jié)語與展望

大黃鞣質(zhì)的臨床使用，將填補(bǔ)西藥對(duì)組織損傷治療的空白。對(duì)某些組織損傷，例如急性肺損傷，目前國(guó)內(nèi)外仍無非常有效的治療方法，根據(jù)中醫(yī)肺與大腸相表里的理論，在臨床上治療肺熱氣喘用通腑（通大便）方法獲良效的經(jīng)驗(yàn)，可以嘗試將大黃鞣質(zhì)引入到急性肺損傷的臨床治療過程中。同時(shí)，區(qū)別于西藥的是大黃鞣質(zhì)可以發(fā)揮多靶點(diǎn)、多途徑的治療特點(diǎn)，因此大黃鞣質(zhì)對(duì)于組織損傷的治療具有良好的應(yīng)用前景。

正是由于大黃鞣質(zhì)在組織損傷的治療過程中扮演越來越重要的角色，大黃鞣質(zhì)用于防治危重病方面也會(huì)取得更大的進(jìn)展。感染、炎癥、壞死組織、組織缺血和再灌注損傷等因素可導(dǎo)致全身炎性反應(yīng)綜合征，炎性細(xì)胞因子在炎癥反應(yīng)過程中具有廣泛的生理功能，是引起重度感染、感染性休克以及多器官功能障礙綜合征的原因。而大黃鞣質(zhì)對(duì)炎性細(xì)胞因子有顯著的拮抗作用，對(duì)改善危重病患者的全身炎性反應(yīng)綜合征和多器官功能障礙綜合征有重要的意義。隨著研究的不斷深入，大黃鞣質(zhì)在重癥醫(yī)學(xué)科危重病患者中的應(yīng)用會(huì)發(fā)揮越來越重要的作用。本文綜述了大黃鞣質(zhì)對(duì)組織損傷的保護(hù)作用，為進(jìn)一步研究和應(yīng)用提供參考。

［1］ 國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典2010年版 ［S］.北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010：22.

［2］ 傅興圣，陳菲，劉訓(xùn)紅，等.大黃化學(xué)成分與藥理作用研究進(jìn)展［J］.中國(guó)新藥雜志，2011，20（16）：1534-1568.

［3］ 何正顯，信玉瓊，陳明.大黃的化學(xué)成分、藥理作用及其在臨床急癥中的應(yīng)用［J］.中國(guó)中醫(yī)急癥，2007，16（2）：227-228.

［4］ Nishioka I，Gen-Ichiro N，Tetesuroi，et al.Tannin and related compounds.I rhubarb［J］.Chem Pharm Bull，1981，29（10）：2862-2870.

［5］ 張春燕，徐丹，劉俊，等.大黃的作用機(jī)制研究進(jìn)展［J］.中國(guó)中醫(yī)急癥，2007，16（11）：1404-1405.

［6］ 黃偉，喬健，李成萬，等.生大黃對(duì)重癥顱腦損傷并發(fā)NPE患者血清TNF-α、IL-6水平的影響［J］.山東醫(yī)藥，2011，51（2）：3-4.

［7］ 何群，張冉，沈鳳燕，等.早期生大黃治療對(duì)重度顱腦損傷患者TNF-α、IL-6含量的變化與臨床意義［J］.中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2011，29（5）：1186-1187.

［8］ 楊建兵，袁惠芬.早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持結(jié)合大黃對(duì)重型顱腦外傷患者臨床意義［J］.中國(guó)中醫(yī)急癥，2012，21（11）：1842-1844.

［9］ 謝松銘，許風(fēng)華.大黃預(yù)防重型顱腦損傷并發(fā)上消化道出血臨床觀察［J］.實(shí)用中醫(yī)藥雜志，2005，21（11）：653.

［10］張顯彬.大黃治療腦出血急性期的臨床與實(shí)驗(yàn)研究［D］.濟(jì)南：山東中醫(yī)藥大學(xué)，2005.

［11］廖圣芳，陳漢民，張銀清，等.早期鼻飼生大黃粉防治重型顱腦損傷后上消化道出血的臨床研究［J］.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2004，14（2）：105-107.

［12］馬天壽.大黃在臨床急癥中的應(yīng)用舉偶［J］.提取液對(duì)顱腦損傷病人消化道應(yīng)激性潰瘍的作用 ［J］.中國(guó)中醫(yī)急癥，2013，22（6）：1061-1062.

［13］雷澍，方強(qiáng)，張勤，等.大黃蒽醌衍生物對(duì)大鼠急性肺損傷的保護(hù)作用［J］.中國(guó)中醫(yī)藥科技，2005，12（6）：370-371.

［14］喻安永，潘勇，羅云霞，等.大黃對(duì)多發(fā)傷兔急性肺損傷模型的保護(hù)作用［J］.遵義醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2013，36（4）：294-297.

［15］Dellinger RP，Levy MM，Rhodes A，et al.Surviving sepsis campaign：international guidelines for management of severe sepsis and septic shock［J］.Crit Care Med，2012，41（2）：580-637.

［16］邢晶晶，曹婷婷，楊帆，等.鞣質(zhì)類化合物研究的進(jìn)展情況［J］.黑龍江醫(yī)藥，2011，24（5）：776-780.

［17］杜國(guó)成.中藥鞣質(zhì)成分的藥理作用探析［J］.中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)，2000，17（1）：27-33.

［18］覃魯珊，趙海平，趙艷玲，等.大黃蒽醌與鞣質(zhì)對(duì)大鼠肝臟的保護(hù)和損傷雙向作用［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2014，34（6）：698-702.

［19］余炳取，賈杰，張益光，等.生大黃聯(lián)合培菲康對(duì)重癥急性胰腺炎大鼠的早期保護(hù)作用［J］.中國(guó)中醫(yī)急癥，2012，21（3）：394-396.

［20］ 康培良，劉瑋，馮浩，等.急性水腫型胰腺炎IL-1β和TNF-α的變化及大黃素的干預(yù)作用［J］.肝膽胰外科雜志，2012，24（2）：140-142.

［21］孫冰強(qiáng)，祝廣斌.生大黃、芒硝參與治療重癥急性胰腺炎臨床觀察［J］.中國(guó)中醫(yī)急癥，2014，23（6）：1155-1156.

［22］寧建平，馬安榮.大黃灌腸對(duì)慢性腎功能衰竭患者BUN、SCr的影響［J］.中國(guó)中醫(yī)藥科技，2009，12（1）：19.

［23］馬天壽，梁友軍.復(fù)方大黃煎劑在慢性腎衰竭患者治療中的應(yīng)用［J］.中國(guó)中醫(yī)急癥，2013，22（11）：1960-1961.

［24］Bloch O，Papadopou los MC，Manley GT，et al.Aquaporin-4 gene deletion in mice increases focal edema associated with staphylococcal brain abscess［J］.J Neurochem，2005，95：254-262.

［25］范曉紅，李治建，斯拉甫·艾白，等.沒食子中沒食子鞣質(zhì)的提取工藝及免疫作用研究［J］.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2011，6：5-8.

［26］郭東艷，師延瓊，王幸，等.大黃不同炮制品中鞣質(zhì)含量的測(cè)定［J］.現(xiàn)代中醫(yī)藥，2012，32（4）：76-78.

［27］盧陽珍，應(yīng)滿珍，張為民，等.不醒腦靜與安宮牛黃丸序貫聯(lián)合生大黃治療重型顱腦損傷臨床觀察［J］.中國(guó)中醫(yī)急診，2012，21（1）：114-115.

［28］王林，余亮科，陳玉強(qiáng)，等.不生大黃聯(lián)合納美芬預(yù)防重度腦損傷應(yīng)激性潰瘍療效觀察［J］.中國(guó)煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2012，15（7）：1054-1055.

R289.5

A

1004-745X（2015）02-0286-03

10.3969/j.issn.1004-745X.2015.02.036

2014-10-22）

國(guó)家臨床重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)項(xiàng)目［衛(wèi)辦醫(yī)政函（2011）873號(hào)］

△通信作者（電子郵箱：zhangbdr@163.com）