中藥配伍減毒增效的研究概況

通信作者：謝曉芳，博士，助理研究員，研究方向?yàn)橹兴幩幚砼c毒理研究。

中藥配伍減毒增效的研究概況

張雪楊雨婷董艷紅謝曉芳*彭成

成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川成都611137

【摘要】中藥配伍主要是為了達(dá)到減毒增效的效果，筆者從藥隊(duì)配伍、飲片配伍、組分配伍、成分配伍4個(gè)層次介紹了中藥配伍的相關(guān)進(jìn)展，并從化學(xué)成分含量和藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)和對(duì)機(jī)體各系統(tǒng)的保護(hù)作用進(jìn)行探討中藥配伍減毒增效的機(jī)制，對(duì)中藥配伍減毒增效的現(xiàn)狀進(jìn)行思考和展望。

【關(guān)鍵詞】中藥配伍；減毒增效；研究概況

基金項(xiàng)目：國家重大新藥創(chuàng)制項(xiàng)目(2013ZX09201018)：中藥大品種參附注射液技術(shù)改造。

作者簡介：張雪，女，中藥藥理學(xué)碩士研究生，研究方向?yàn)橹兴幩幚砼c毒理研究。

【中圖分類號(hào)】R289.1

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

【文章編號(hào)】1007-8517(2015)21-0019-02

收稿日期：(2015.07.13)

隨著人類健康需求意識(shí)和對(duì)藥品安全性認(rèn)識(shí)水平的提高,中藥的安全性問題引起社會(huì)大眾的廣泛關(guān)注。近年來,國內(nèi)外不時(shí)有中藥中毒的報(bào)道和有關(guān)對(duì)傳統(tǒng)藥物安全性的質(zhì)疑。因此如何降低中藥材的毒性以及正確合理使用中藥成為人們關(guān)注的熱點(diǎn)。中藥減毒的傳統(tǒng)方法主要有配伍減毒法、炮制減毒法、煎煮減毒法、用量減毒法及服法減毒法等,而配伍減毒法是最常用的減毒方法之一[1]。

1中藥配伍

配伍是根據(jù)證候性質(zhì)及藥物性能，有選擇的將2味或2味以上的藥物配合同用[2]。中藥配伍就是在中醫(yī)基礎(chǔ)理論指導(dǎo)下,依據(jù)臨床,辨證施治,據(jù)法處方,把多種有效中藥組配在一起,用以治療疾病,平衡人體陰陽的醫(yī)療舉措[3]。中藥傳統(tǒng)意義的配伍，主要包括藥隊(duì)配伍和飲片配伍。隨著現(xiàn)代技術(shù)方法的應(yīng)用，中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和藥物作用機(jī)制的研究，中藥組分配伍和成分配伍又成為中藥配伍研究的新領(lǐng)域。從配伍層次來看，中藥配伍包括藥隊(duì)配伍、飲片配伍、組分配伍、成分配伍四個(gè)方面[4]。藥隊(duì)配伍并不是指兩藥配伍，而是指三藥以上相對(duì)固定的藥物配伍形式。如六味地黃丸三瀉(牡丹皮、澤瀉、茯苓)、三補(bǔ)(山茱萸、熟地、山藥)的配伍。筆者認(rèn)為這種配伍主要體現(xiàn)在方劑中，有實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，通過對(duì)配伍前后復(fù)方或拆方藥液中馬兜鈴酸的含量進(jìn)行測定，發(fā)現(xiàn)與單用關(guān)木通組相比較，多種中藥可通過配伍降低復(fù)方中馬兜鈴酸的含量，進(jìn)而發(fā)揮降低毒性的作用[5-8]。飲片配伍是最普遍的形式。如制川烏與白芍配伍是治療風(fēng)濕痹癥的常用傳統(tǒng)藥對(duì)，具有抗炎、增強(qiáng)鎮(zhèn)痛、免疫調(diào)節(jié)等作用[9]。中藥有效組分配伍是以中醫(yī)學(xué)理論為基礎(chǔ)，以現(xiàn)代科學(xué)思想為指導(dǎo)，以臨床有效的名優(yōu)中藥二次開發(fā)為切入點(diǎn)，遵循傳統(tǒng)方劑的配伍理論與原則，在基本搞清方劑藥效物質(zhì)和作用機(jī)理的基礎(chǔ)上，以組效關(guān)系為基礎(chǔ)，采用現(xiàn)代藥理學(xué)方法進(jìn)行有效成分劑量的最佳配伍研究，最后確定組成和劑量，成為組分清楚的現(xiàn)代復(fù)方[10]。如王艷和等[11]把附子組分、甘草組分、干姜的水提組分和干姜揮發(fā)油包合物組分按照最佳組分配伍劑量比制備成四逆湯溶液灌胃大鼠，發(fā)現(xiàn)此四逆湯溶液對(duì)甲狀腺功能減退癥并發(fā)腎損傷有一定的治療作用。成分配伍是在組分配伍的基礎(chǔ)上進(jìn)一步揭示各組分種化學(xué)成分之間的配比關(guān)系。目前成分配伍主要的作用對(duì)象是細(xì)胞。

2中藥配伍減毒增效機(jī)制的研究狀況

2.1　通過配伍改變化學(xué)成分的含量

中藥發(fā)揮藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)是其所含的化學(xué)成分，因此配伍前后各中藥化學(xué)成分的變化成為研究的重點(diǎn)，查閱文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)配伍后中藥化學(xué)成分的改變主要與配伍后毒性成分含量的降低和有效成分發(fā)生變化相關(guān)。

2.1.1配伍后毒性成分含量降低隨著對(duì)中藥的深入研究，目前對(duì)大部分有毒中藥的毒性成分已經(jīng)認(rèn)識(shí)明確，研究發(fā)現(xiàn)配伍后其毒性成分發(fā)生明顯變化。有的是直接減少其毒性成分的溶出率,如李春香等[12]對(duì)導(dǎo)赤散進(jìn)行拆方研究,發(fā)現(xiàn)竹葉配伍關(guān)木通顯著降低關(guān)木通中馬兜鈴酸A溶出量。劉朱巖[13]實(shí)驗(yàn)研究又證實(shí),附子配伍生地黃的混煎劑中烏頭堿含量大為降低,而且在一定范圍內(nèi),隨著生地黃配伍用量的增加,烏頭堿含量也相應(yīng)降低。而有的是生成了沉淀，如大黃佐制附子中烏頭堿的毒性,原因是大黃中含有鞣質(zhì),與附子配伍后可生成不為腸道所吸收的鞣酸烏頭堿鹽,從而達(dá)到解毒的目的[14]。

2.1.2配伍后有效成分發(fā)生變化有研究表明[15，16],對(duì)烏頭堿誘發(fā)的心律失常,甘草甜素?zé)o對(duì)抗作用,而甘草類黃酮與異甘草素有明顯拮抗作用。進(jìn)一步研究后發(fā)現(xiàn),甘草與附子合煎后,合煎液中拮抗烏頭堿致心律失常的甘草黃酮類物質(zhì)含量明顯高于單煎液[17]。

2.2　通過配伍改變體內(nèi)藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)

近年來，隨著配伍減毒機(jī)制方面探索的深入，毒性成分的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究也逐漸開展起來，從另一個(gè)角度揭示了中藥配伍減毒的作用機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)有毒中藥配伍其它藥后可改變有毒物質(zhì)在體內(nèi)的代謝從而達(dá)到減毒增效的作用。馬鴻雁等[18]認(rèn)為附子與甘草配伍后，首先甘草酸與烏頭堿結(jié)合成鹽，此鹽逐步釋放出游離的烏頭堿和甘草酸，而釋放的甘草酸又促進(jìn)了烏頭堿水解，因此甘草酸對(duì)烏頭堿有控釋和促進(jìn)水解的雙重作用。馬哲[19]研究表明雷公藤與甘草配伍減毒增效的機(jī)制可能為，甘草酸銨改變了雷公藤甲素在體內(nèi)的代謝過程，一方面使其血藥濃度降低，避免了由于血藥濃度達(dá)到中毒劑量而產(chǎn)生毒性；另一方面又降低了其在體內(nèi)的代謝速率，延長了作用時(shí)間，提高了療效。

2.3　減毒配伍后增強(qiáng)對(duì)機(jī)體各系統(tǒng)的保護(hù)作用

高劑量附子水煎液對(duì)腺嘌呤所致慢性腎功能衰竭小鼠的腎功能具有一定保護(hù)作用，與干姜配伍后療效增加，毒性降低[20]。研究發(fā)現(xiàn)甘草中的總黃酮50 ～ 100 mg/kg能延長烏頭堿誘發(fā)的小鼠心律失常的潛伏期，減少烏頭堿引起的大鼠心律失常的持續(xù)時(shí)間[21]。性味苦寒的赤芍具有抗驚厥、解痙和鎮(zhèn)靜作用[22]，將馬錢子與赤芍配伍后可有效緩解馬錢子的神經(jīng)毒性,此外洋金花、地龍也可對(duì)抗馬錢子堿的神經(jīng)毒性[23-24]。雷公藤單用對(duì)胸腺有明顯的抑制作用，對(duì)脾臟無明顯影響，與甘草、白及配伍后，雷公藤對(duì)胸腺的抑制作用明顯緩解，并且對(duì)脾臟有一定的增重作用[25]。

2.4　配伍后對(duì)細(xì)胞內(nèi)外物質(zhì)的影響

隨著有毒中藥組分配伍和成分配伍的深入研究，人們開始從整體動(dòng)物轉(zhuǎn)向組織和細(xì)胞，甚至從分子、基因水平開始研究。從對(duì)細(xì)胞的藥理研究發(fā)現(xiàn)配伍后減毒增效的機(jī)制與細(xì)胞膜、細(xì)胞內(nèi)離子、相應(yīng)的酶和細(xì)胞內(nèi)環(huán)境等有關(guān)。研究已發(fā)現(xiàn)烏頭堿能損傷生物膜，使細(xì)胞內(nèi)Na+、Mg2+含量降低，K+、Ca2+含量升高，代償性增強(qiáng) Na+、K+-ATPase 活力，同時(shí)降低Ca2+、Mg2+-ATPase 活力，造成內(nèi)環(huán)境紊亂[26]。胡海燕[27]從成分配伍的層次著手，研究了烏頭堿與大黃素配伍對(duì)小鼠結(jié)腸間質(zhì)細(xì)胞生物膜的影響。烏頭堿對(duì)正常 ICC 的生物膜系統(tǒng)具有顯著的破壞作用，影響細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，增加溶酶體膜的通透性。當(dāng)藥效濃度的大黃素與烏頭堿兩者配伍使用作用于正常 ICC 后，能降低烏頭堿對(duì)細(xì)胞生物膜系統(tǒng)的損傷作用，有助于細(xì)胞生物膜恢復(fù)到正常的狀態(tài)。實(shí)驗(yàn)亦發(fā)現(xiàn)[29]甘草酸可使細(xì)胞內(nèi)Na+含量升高，K+含量降低，降低 Na+、K+-ATPase 活力，部分指標(biāo)可維持在正常水平[28]。川烏與防己兩藥配伍后能增強(qiáng)各單味藥材的抗炎作用，原因是能降低炎癥過程中毛細(xì)血管通透性和炎癥介質(zhì) PGE2的含量，減少血漿及肝組織中的LPO含量，增強(qiáng)紅細(xì)胞中SOD活性。鄭桃[30]研究了人參皂苷和烏頭堿配伍對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)人參皂普Rgl對(duì)烏頭堿毒性具有拮抗作用,兩者以1∶1配伍應(yīng)用效果最佳,其作用機(jī)制在于保護(hù)細(xì)胞生物膜、抗氧化、抑制鈣超載、改善能量代謝并調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。

3中藥配伍減毒增效研究的現(xiàn)狀與思考

3.1　化學(xué)研究方面

①多方法、新技術(shù)分析。目前中藥配伍減毒增效的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究仍然滯后。應(yīng)該提高對(duì)化學(xué)成分的提取、分離及鑒定手段。因此在方法上應(yīng)配備高、精、尖儀器，采用多儀器聯(lián)用和指紋圖譜分析,特別是HPLC-MS、CE-MS、GC-MS等。②由單味藥引申到復(fù)方。首先應(yīng)對(duì)單味藥進(jìn)行系統(tǒng)研究，明確單味藥的物質(zhì)基礎(chǔ)，然后引申到中藥復(fù)方的化學(xué)成分研究。③重視配伍過程中產(chǎn)生的其他物質(zhì)。目前對(duì)增效減毒的化學(xué)研究主要集中在人們公認(rèn)的有毒成分和有效成分，忽視了其他物質(zhì)，比如配伍過程中產(chǎn)生的沉淀等。

3.2　藥理研究方面

有的配伍藥對(duì)減毒機(jī)制和物質(zhì)基礎(chǔ)還不明確，不同的實(shí)驗(yàn)甚至得出相違背的結(jié)論，因此需要進(jìn)一步深入研究，從不同角度揭示配伍增效減毒作用的機(jī)制。①加大毒性成分和配伍后物質(zhì)在體內(nèi)藥物代謝動(dòng)力學(xué)的研究。配伍的藥物或毒效物質(zhì)與機(jī)體作用后，有可能改變了毒效物質(zhì)的吸收、代謝分布的狀態(tài)?？赡芡ㄟ^在體內(nèi)一系列化學(xué)反應(yīng)，使原本高毒性的物質(zhì)轉(zhuǎn)化為低毒性或者元毒的物質(zhì)。②加強(qiáng)藥物作用受體的研究。多數(shù)研究集中在解毒藥物保護(hù)毒靶器官方面，解毒藥物本身可能還具有治療作用，還是在保護(hù)靶器官的同時(shí)發(fā)揮與毒效物質(zhì)的協(xié)同作用而提高療效。③深入研究藥效機(jī)制。近年來,隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展,生命過程的一些調(diào)控機(jī)制已被發(fā)現(xiàn),作用途徑、靶標(biāo)都越來越清晰,這些相關(guān)科學(xué)的突破性進(jìn)展均為中藥配伍的作用機(jī)制研究提供了可借鑒的研究思路、方法與技術(shù)?？蓮恼w動(dòng)物、組織器官、細(xì)胞、分子、基因這幾個(gè)水平對(duì)中藥配伍進(jìn)行深入研究。

4展望

隨著人們安全意識(shí)的提高和我國科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，越來越多的研究者更加注重中藥配伍減毒的研究，各種新穎地研究方法的引入以及現(xiàn)代高新技術(shù)手段的使用，將更有力地揭示闡述中藥配伍減毒增效的機(jī)制，這將促進(jìn)中藥現(xiàn)代化的發(fā)展和推進(jìn)中藥更廣泛地走向世界。

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