結直腸癌預后相關標記物研究進展

張羽四川省綿陽市中心醫(yī)院腫瘤科，四川　綿陽　621000

結直腸癌預后相關標記物研究進展

張羽
四川省綿陽市中心醫(yī)院腫瘤科，四川綿陽621000

【摘要】結直腸癌是死亡率很高的消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，利用分子標記物更加有效判斷其預后是目前研究的熱點，本文就近年來關于直腸癌預后的分子標記物研究進展進行綜述.

【關鍵詞】結直腸癌;標記物;研究進展

結直腸癌是一種常見的惡性腫瘤，過去主要好發(fā)于發(fā)達國家人群，隨著生活水平的提高，中國等發(fā)展中國家的發(fā)病率也急劇增高，為我國第四大常見惡性腫瘤[1].盡管患者接受手術、放療、輔助化療等手段積極治療，死亡率仍然很高，其預后主要是原發(fā)病灶的范圍和腫瘤轉移，因此，早期診斷及如何防止結直腸癌腫瘤轉移成為研究的熱點.本文就最近關于結直腸癌預后標記物研究的最新進展作一綜述.

1　表達增高與預后不良

1. 1血管抑制蛋白－1(Vasohibin－1)腫瘤血管的生成是腫瘤生長及轉移的基本條件，血管內皮生長因子家族(Vascular endothelial growth factor，VEGF)在腫瘤新生血管的生成中扮演主要角色.有研究發(fā)現(xiàn)[2]，在結直腸癌中Vasohibin－1的表達與VEGF－A的表達、腫瘤微血管密度呈正相關，且Vasohibin－1與結直腸癌的TNM病理分期、腫瘤基質侵潤、淋巴結轉移及遠處轉移呈正相關，高表達Vasohibin－1的總生存率及無進展生存期顯著低于低表達者，因而，Vasohibin－1可能成為判斷結直腸癌患者預后的新標記物.

1. 2微小核糖核酸－25(miR－25) MicroRNA是一類高度保守單鏈微小非編碼RNA小分子，可通過轉錄抑制和mRNA分裂調節(jié)內源性基因的表達，在細胞增殖、分化及凋亡中發(fā)揮重要作用[3]，其中一部分miR為抑癌基因，另一部分為致癌基因[4].Li[5]等發(fā)現(xiàn)，結直腸癌患者腫瘤組織中miR－25表達顯著增高，與TNM病理分期、腫瘤基質侵潤、淋巴結轉移及遠處轉移呈正相關.

1. 3 Slug基因和波形蛋白基因上皮間充質轉換在腫瘤的轉移有著重要作用，而Slug基因和波形蛋白基因參與調節(jié)上皮間充質轉換過程.在結直腸癌中，Slug基因和波形蛋白基因高表達與結直腸癌較高TNM分期、淋巴結受累、肝轉移、預后差顯著相關，且高表達的Slug基因可作為獨立的判斷結直腸癌預后及淋巴結轉移的因素[6].

1. 4 DEK蛋白DEK蛋白是一種可抑制細胞衰老、凋亡、分化、促進上皮轉化的核蛋白[7]，最近的研究發(fā)現(xiàn)[8]，該蛋白表達增高與結直腸癌腫瘤的大小、淋巴結轉移、漿膜侵潤、低無疾病生存率、低5年生存率呈正相關.

1. 5羧肽酶E－ΔN(CPE－ΔN)羧肽酶E的剪切變異體CPE－ΔN缺乏N端，研究[9]顯示，羧肽酶E在一些腫瘤組織中僅有該變異體表達，并且腫瘤轉移的部位的表達高于原發(fā)病灶和正常組織.在結直腸癌中也發(fā)現(xiàn)高表達的CPE－ΔN與其患者的低生存率、淋巴結轉移有關[10].

1. 6 CITED1 CITED1是一種非DNA結合轉錄輔因子，與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關.Nasu T等[11]發(fā)現(xiàn)，T1和T3期的結直腸癌組織CITED1在基因水平和蛋白水平的表達均增高，且為淋巴結轉移的獨立危險因素.因而，CITED1可能作為判斷早期結直腸癌淋巴結轉移的指標，為臨床工作者提供關于患者治療及預后的第一手資料.

1. 7 β－連環(huán)素β－連環(huán)素是一種在細胞間粘附過程中起重要作用的胞漿蛋白，并參與Wnt信號通路，后者發(fā)生突變會導致該通路連續(xù)激活，造成結直腸癌腫瘤組織上皮細胞增殖失控[12].研究[13]顯示，β－連環(huán)素的表達與結直腸癌分化分級、淋巴結轉移、腫瘤大小呈正相關.

1. 8 p42. 3 p42. 3是新近發(fā)現(xiàn)參與細胞周期調節(jié)的基因，最初發(fā)現(xiàn)于胃癌，在調節(jié)胃癌細胞的發(fā)生、增殖都起有重要作用.最近發(fā)現(xiàn)[14]，p42. 3在結直腸癌組織中表達增高，低分化的結直腸癌中該基因呈高表達，患者預后不良;通過多變量分析，p42. 3可作為預測結直腸癌患者預后的獨立危險因素，為患者術后了解其預后提供了新線索.

1. 9 CD133腫瘤中存在腫瘤干細胞，與腫瘤的增殖、轉移、復發(fā)、對放化療不敏感密切相關.作為目前研究最多的干細胞及多種組織腫瘤干細胞表面特異標記分子，CD133陽性的I期結直腸癌患者術后的預后不良，且與腫瘤發(fā)育、血管侵潤、淋巴結微小轉移有關.可為臨床工作者提供判斷I期結直腸癌患者是否存在進一步惡化的危險因素，從而決定是否采用輔助化療繼續(xù)治療[15].

1. 10前列腺癌相關非編碼長RNA轉錄因子－1(PCAT－1)長非編碼RNA參與細胞周期調節(jié)、細胞分化、組蛋白修飾、染色體印跡、細胞質運輸，是在腫瘤形成過程中起重要作用的分子，PCAT－1就是其中之一.利用PCAT－1RNA干擾技術，可降低前列腺癌細胞的增殖[16].Ge X等[17]發(fā)現(xiàn)，PCAT－1在結直腸癌患者腫瘤組織中的表達顯著高于正常組織，高表達與遠處轉移相關;高表達者總生存率明顯低于低表達者;多變量Cox回歸分析顯示，多表達的PCAT－1可作為預判結直腸癌患者預后不良的獨立危險因素.

2　表達降低與預后不良

2. 1二肽基肽酶－10(DPP10)目前發(fā)現(xiàn)的二肽基肽酶有八種，人們對它們的功能了解甚少，已有的研究結果主要是關于DPPⅣ的功能，其參與細胞增殖、粘附、免疫調節(jié)、凋亡、調控細胞致癌性轉化等[18－20]，在一些惡性腫瘤中的表達降低[20－21]，DPP10與DPPⅣ結構相似.Park HS等[22]發(fā)現(xiàn)，DPP10缺失的結直腸癌患者的生存率降低，提示DPP10可能影響結直腸癌腫瘤的進展，這或許為結直腸癌的治療提供了新的研究方向.

2. 2 p300 p300蛋白是組蛋白乙酰轉移酶固有的轉錄輔激活物，參與DNA修復、細胞增殖、分化、凋亡、遷移.

Huh JW等[23]對199例結直腸癌患者及腫瘤組織進行研究發(fā)現(xiàn)，結腸癌組織高表達p300的患者無疾病存活率顯著高于低表達者，但在直腸癌患者中則沒有觀察到這一現(xiàn)象;多變量分析發(fā)現(xiàn)，淋巴結是否受累及p300的表達狀況可作為判斷結直腸癌患者無疾病存活率的獨立預測因素.

2. 3唾液酸粘附素(CD169) CD169是表達于淋巴結竇巨噬細胞等特殊巨噬細胞表面的唾液酸受體，動物實驗及體外實驗發(fā)現(xiàn)[24]CD169 +的巨噬細胞具有促炎作用，并分化為經典活化的M1巨噬細胞.在結直腸癌區(qū)域淋巴結中高密度的CD169 +腸癌區(qū)與更長的總生存期相關，多變量分析發(fā)現(xiàn)CD169 +與CD8 +的比率可作為判斷預后的獨立因素; CD169 +巨噬細胞的量與CD8 +細胞毒性T侵潤腫瘤組織呈正相關，這表明前者在區(qū)域淋巴結內促進后者介導的抗腫瘤免疫，從而改善患者的預后.

2. 4 CDX2在成年人中，CDX2僅表達于腸上皮細胞，調節(jié)其正常的增殖、分化.由于其同源異型的功能，CDX2可能參與到結直腸癌腫瘤的發(fā)生過程.Hong KD等[25]發(fā)現(xiàn)，CDX2表達降低與結直腸癌患者總生存期降低有顯著相關性.

2. 5 BRCA－1相關蛋白－1(BAP1) BAP1是一種存在于細胞核的去泛素化酶，參與多種生物過程，包括染色質動力學、DNA損傷應答、細胞周期調節(jié)、細胞增殖等.它在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的作用得到廣泛關注，目前認為在不同腫瘤中，其發(fā)揮的效應不同.結直腸癌組織中BAP1在基因水平和蛋白水平的表達均高于腫瘤組織鄰近的非腫瘤組織; BAP1的表達與結直腸癌臨床分期、原發(fā)灶分期、區(qū)域淋巴結轉移分期、病理學分化及組織學類型顯著相關;低表達BAP1患者生存期顯著短于高表達者，且多因素分析表明，BAP1的表達可作為預測結直腸癌患者預后的獨立因素.

3　結語

目前已有不少關于判斷結直腸癌預后的標記物，但從上述內容可以發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有的研究多屬初步了解這些標記物分子與結直腸癌是否存在相關性，但機理大多不明.因此，以后的研究工作應進一步深入，探究這些分子如何參與腫瘤發(fā)生發(fā)展過程、為何會影響患者預后，以期更好地利用它們提供的信息，為患者制定合理的治療計劃，甚至可能以它們?yōu)榘悬c，研究相關治療方法.

參考文獻

[1]Deng SX，An W，Gao J，et al．Factors influencing diagnosis of colorectal cancer: a hospital－based survey in China[J]．J Dig Dis，2012，13(10): 517–524．

[2]A novel molecular marker of prognosis in colorectal cancer: Vasohibin－1 [J]．Med Oncol，2014，31(2): 816．

[3]Bartel DP．MicroRNAs: target recognition and regulatory functions[J]．Cell，2009，136(2): 215–233．

[4]Volinia S，Calin GA，Liu CG，et al．A microRNA expression signature of human solid tumors defines cancer gene targets[J]．Proc Natl Acad Sci USA，2006，103(7): 2257–2261．

[5]Li X，Yang C，Wang X，et al．The expression of miR－25 is increased in colorectal cancer and is associated with patient prognosis[J]．Med Oncol，2014，31(1): 781．

[6]Toiyama Y，Yasuda H，Saigusa S，et al．Increased expression of Slug and Vimentin as novel predictive biomarkers for lymph node metastasis and poorprognosis in colorectal cancer[J]．Carcinogenesis，2013，34(11): 2548－2557．

[7]Wise－Draper TM，Mintz－Cole RA，Morris TA，et al．Over expression of the cellular DEK protein promotes epithelial transformation in vitro and in vivo [J]．Cancer Res，2009，69(5): 1792–1799．

[8]Lin L，Piao J，Gao W，et al．DEK over expression as an independent biomarker for poor prognosis in colorectal cancer[J]．BMC Cancer，2013，31(13): 366．

[9]Lee TK，Murthy SR，Cawley NX，et al．An N－terminal truncated carboxypeptidase E splice isoform induces tumor growth and is a biomarker for predicting future metastasis in human cancers[J]．J Clin Invest，2011，121(3): 880–892．

[10]Zhou K，Liang H，Liu Y，et al．Overexpression of CPE－ΔN predicts poor prognosis in colorectal cancer patients[J]．Tumour Biol，2013 Dec，34(6): 3691－3699．

[11]Nasu T，Oku Y，Takifuji K，et al．Predicting lymph node metastasis in early colorectal cancer using the CITED expression[J]．J Surg Res，2013，185(1): 136－142．

[12]Chandra SH，Wacker I，Appelt UK，et al．A common role for various human truncated adenomatous polyposis coli isoforms in the control of beta－catenin activity and cell proliferation[J]．PLoS One，2012，7(4): e34479．

[13]Peker K，Ba?olu M，Gürsan N，Relationship between β－catenin expression and prognostic parameters of colorectal carcinomas[J]．Turk Patoloji Derg，2013，29(2): 87－93．

[14]Yuan XS，Zhang Y，Guan XY，et al．p42. 3: a promising biomarker for the progression and prognosis of human colorectal cancer[J]．J Cancer Res Clin Oncol，2013，139(7): 1211－1120．

[15]Reggiani Bonetti L，Migaldi M，Caredda E，et al．Increased expression of CD133 is a strong predictor of poor outcome in stage I colorectal cancer patients [J]．Scand J Gastroenterol，2012 Oct，47(10): 1211－1217．

[16]Prensner JR，Iyer MK，Balbin OA，et al．Transcriptome sequencing across a prostate cancer cohort identifies PCAT－1，an unannotated lincRNA implicatedin disease progression[J]．Nat Biotechnol，2011，29(8): 742－749．

[17]Ge X，Chen Y，Liao X，et al．Overexpression of long noncoding RNA PCAT －1 is a novel biomarker of poor prognosis in patients with colorectal cancer[J]．Med Oncol，2013，30(2): 588．

[18]Wesley UV，Albino AP，Tiwari S，et al．A role for dipeptidyl peptidase IV in suppressing the malignant phenotype of melanocytic cells[J]．J Exp Med，1999，190: 311－22．

[19]Boonacker E，Van Noorden CJ．The multifunctional or moonlighting protein CD26/DPPIV[J]．Eur J Cell Biol，2003; 82: 53－73．

[20]Wesley UV，Tiwari S，Houghton AN．Role for dipeptidyl peptidase IV in tumor suppression of human non small cell lung carcinoma cells[J]．Int J Cancer，2004，109: 855－66．

[21]Tan EY，Mujoomdar M，Blay J．Adenosine down－regulates the surface expression of dipeptidyl peptidase IV on HT－29 human colorectal carcinoma cells: implications for cancer cell behavior[J]．Am J Pathol，2004，165: 319－30．[22]Park HS，Yeo HY，Chang HJ，et al．Dipeptidyl peptidase 10，a novel prognostic marker in colorectal cancer[J]．Yonsei Med J，2013，54(6): 1362 －1369．

[23]Huh JW，Kim HC，Kim SH，et al．Prognostic impact of p300 expression in patients with colorectal cancer[J]．J Surg Oncol，2013，108(6): 374 －377．

[24]Ohnishi K，Komohara Y，Saito Y，et al．CD169－positive macrophages in regional lymph nodes are associated with a favorable prognosis in patients withcolorectal carcinoma[J]．Cancer Sci，2013，104(9): 1237－1244．

[25]Hong KD，Lee D，Lee Y，et al．Reduced CDX2 expression predicts poor overall survival in patients with colorectal cancer[J]．Am Surg，2013，79(4): 353－360．

[26]Tang J，Xi S，Wang G，et al．Prognostic significance of BRCA1－associated protein 1 in colorectal cancer[J]．Med Oncol，2013，30(2): 541．

收稿日期:( 2014. 10. 14)

【文章編號】1007－8517(2015)02－0023－02

【文獻標志碼】A

【中圖分類號】R735. 3+7