熱消融在肺癌治療中的研究進(jìn)展

郭孟剛 李 麗

（遂寧市中心醫(yī)院，四川 遂寧 629000）

熱消融在肺癌治療中的研究進(jìn)展

郭孟剛 李 麗

（遂寧市中心醫(yī)院，四川 遂寧 629000）

射頻消融；微波消融；冷凍消融；激光消融；高強(qiáng)度聚焦超聲

肺癌已成為全世界發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤。外科手術(shù)治療是早期肺癌的主要治療方法，然而肺癌早期缺乏明顯癥狀，大多數(shù)的肺癌患者就診時(shí)已屬于晚期，腫瘤常多發(fā)或貼近血管，加之患者多為老年人，心肺功能差，難以手術(shù)切除，而采用化學(xué)治療、放射治療等傳統(tǒng)治療，效果仍不理想。近年來(lái)基因治療、分子靶向治療、免疫治療也不斷進(jìn)步，但肺癌患者總的生存率仍然沒有明顯的改善。由此，許多新的治療方法應(yīng)運(yùn)而生，熱消融作為新的腫瘤治療手段不斷運(yùn)用于肺癌的治療當(dāng)中，主要包括射頻消融、微波消融、冷凍消融、激光消融和高強(qiáng)度聚焦超聲等。本文就熱消融在肺癌治療中的研究進(jìn)展綜述如下。

1　射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）

射頻消融是在腫瘤組織內(nèi)施以一定頻率的射頻電流，產(chǎn)生高頻率電磁波，組織內(nèi)極性分子發(fā)生高速震蕩產(chǎn)生摩擦，將射頻能轉(zhuǎn)化為熱能，局部溫度可達(dá)60～120 ℃，當(dāng)組織被加熱至60 ℃以上時(shí)，可引起細(xì)胞凝固性壞死，同時(shí)可使腫瘤周圍的血管組織凝固形成一個(gè)反應(yīng)帶，有利于防止腫瘤轉(zhuǎn)移，治療后的炎性反應(yīng)可進(jìn)一步導(dǎo)致腫瘤壞死。此外射頻的熱效應(yīng)可增強(qiáng)機(jī)體的免疫力，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。

射頻消融應(yīng)用于肺部腫瘤以來(lái)，已顯示良好的療效和安全性，并在肺部腫瘤的治療中不斷受到重視。Simon等［1］報(bào)道，Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌射頻消融治療后1、2、3、4、5年的生存率分別為78%、57%、36%、27%和27%。結(jié)腸癌肺轉(zhuǎn)移的1、2、3、4、5年的生存率分別為78%、57%、36%、27%和27%。直徑≤3 cm和＞3 cm病灶的1、2、3、4、5年腫瘤局部無(wú)進(jìn)展率分別為83%、64%、57%、47%、47%和45%、25%、25%、25%、25%，并且兩組間的生存曲線差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Beland等［2］采用經(jīng)皮射頻消融治療79例非小細(xì)胞肺癌患者，腫瘤平均大小為2.5 cm（1～5.5 cm）。平均隨訪17個(gè)月（1～72個(gè)月），57%患者無(wú)復(fù)發(fā)；平均隨訪14個(gè)月（2～48個(gè)月），43%患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)。中位無(wú)疾病生存期23個(gè)月。Caravajal等［3］對(duì)59例肺部原發(fā)腫瘤及和轉(zhuǎn)移腫瘤的患者采用射頻消融治療，原發(fā)腫瘤的平均生存時(shí)間為（27.62±4.12）個(gè)月，轉(zhuǎn)移瘤的平均生存時(shí)間為（24.65±4.47）個(gè)月。Carrafiello等［4］對(duì)32例不能耐受手術(shù)治療的單肺腫瘤患者進(jìn)行射頻消融治療，17患者隨訪12～72個(gè)月無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)，15例患者隨訪6～36個(gè)月腫瘤復(fù)發(fā)，腫瘤局部復(fù)發(fā)最為常見，中位無(wú)病生存期為20個(gè)月。腫瘤復(fù)發(fā)與患者性別、腫瘤位置、大小及分期無(wú)關(guān)，而與患者的年齡有關(guān)。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)的學(xué)者對(duì)肺癌的射頻消融也做了大量研究，劉寶東［5］等采用CT引導(dǎo)下射頻消融對(duì)66例中晚期非小細(xì)胞肺癌的68個(gè)病灶進(jìn)行治療，即刻及1個(gè)月復(fù)查CT提示病灶陰影增大，而64個(gè)病灶CT值降低，占94.1%，4個(gè)病灶CT值增加，占5.9%。1個(gè)月復(fù)查SPECT提示T/N降低至正常值以下的患者占82.4%（56/68）。治療后3個(gè)月CT掃描顯示在68個(gè)腫瘤中，沒有腫瘤完全消失者，腫瘤縮小者73.5%（50/68），腫瘤無(wú)變化者2.9%（2/68），腫瘤增大者8.8%（6/68），6例增大的病灶進(jìn)行了第2次消融；3個(gè)月復(fù)查SPECT提示T/N降低至正常值以下的患者占79.4%（54/68）。

射頻消融作為一種局部治療手段，具有微創(chuàng)、安全、可靠和可以重復(fù)進(jìn)行等優(yōu)點(diǎn)，對(duì)于高齡早期非小細(xì)胞肺癌患者，能夠獲得滿意的局部腫瘤病灶控制和患者的長(zhǎng)期生存，而對(duì)于中晚期肺癌患者則能夠減輕腫瘤符合，作為綜合治療的手段之一為后續(xù)的放療、化療和靶向治療創(chuàng)造有利條件。

2　微波消融（microwave ablation，MWA）

微波消融一般采用915 MHz或2450 MHz兩種頻率，在微波電磁場(chǎng)的作用下，腫瘤組織內(nèi)的水分子、蛋白質(zhì)分子等極性分子產(chǎn)生極高速振動(dòng)，造成分子之間的相互碰撞、相互摩擦，在短時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生高達(dá)60～150 ℃的高溫，從而導(dǎo)致細(xì)胞凝固性壞死。由于輻射器將微波能集中在一定氛圍內(nèi)，故而能有效地輻射到所需靶區(qū)。

Wolf等［6］報(bào)道CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺微波消融治療50例患者82個(gè)轉(zhuǎn)移性肺癌，平均隨訪10個(gè)月、腫瘤直徑＞3 cm的患者，26%微波消融部位有腫瘤殘余，22%的患者有腫瘤復(fù)發(fā)，1年局部控制率為67%，第1次復(fù)發(fā)時(shí)間平均為16.2個(gè)月。微波消融術(shù)后1年、2年和3年存活率分別為65%、55%和45%。Yashiro等［7］采用CT引導(dǎo)下經(jīng)皮微波消融治療71例患者210個(gè)肺部腫瘤，中位隨訪期為454 d，50（23.8%）個(gè)腫瘤發(fā)生局部進(jìn)展。1年、2年和3年腫瘤局部無(wú)進(jìn)展率分別為80.4%、69.0%和67.7%，技術(shù)效率分別為91.4%，83.0%和83.0%。Vogl等［8］對(duì)57例患者91個(gè)病灶采用CT引導(dǎo)下經(jīng)皮微波消融治療，33.0%（30/91）個(gè)病灶局部腫瘤進(jìn)展，21（36.8%）例患者腫瘤局部進(jìn)展，腫瘤局部進(jìn)展平均時(shí)間為（8.3±5.5）個(gè)月（2.1～25.2個(gè)月），局部腫瘤進(jìn)展估計(jì)中位時(shí)間為（22.6±12.4）個(gè)月。因?yàn)槟[瘤殘留或局部腫瘤進(jìn)展，7個(gè)病灶再次行微波消融，2個(gè)病灶行兩次微波消融。國(guó)內(nèi)盧強(qiáng)等［9］報(bào)道了69例經(jīng)皮微波消融治療肺部惡性腫瘤的臨床療效，腫瘤直徑＞4 cm患者的3年原位進(jìn)展率與＜4 cm的2組患者之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。非小細(xì)胞肺癌、肺轉(zhuǎn)移腫瘤患者的1、2和3年的總生存率分別為77.1%（37/48）、43.7%（21/48）、22.9%（11/48）和52.4%（11/21）、28.6%（6/21）、14.3%（3/21）；無(wú)癌生存率分別為72.9%（35/48）、35.4%（17/48）、12.5%（6/48）和47.6%（10/21）、19.0%（4/21）、9.5%（2/21）。非小細(xì)胞肺癌和肺轉(zhuǎn)移癌的總生存率及病死率之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

微波消融具有消融范圍大、溫度高、效果直接、可控性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，其對(duì)病灶原位滅活的同時(shí)，能限制對(duì)正常含氣肺組織的損傷，還可以增加局部血流和淋巴循環(huán)，加快組織再生和修復(fù)能力，提高機(jī)體免疫力。微波消融在肺癌的局部治療中取得良好的治療效果，但對(duì)于不規(guī)則或體積較大的腫瘤存在消融不完全的可能，這將成為腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的隱患。

3　冷凍消融（cryoablation）

氬-氦冷凍消融是目前較成熟的冷凍治療技術(shù)。其原理是高壓氬氣可以冷卻至-140 ℃，氦氣可使-140 ℃迅速上升至20～40 ℃，這種溫度梯度的變化可以通過(guò)以下機(jī)制損傷靶組織：①靶組織蛋白質(zhì)變性；②細(xì)胞內(nèi)外滲透壓改變和“結(jié)冰”效應(yīng)造成細(xì)胞裂解；③微血管栓塞引起組織缺血壞死等。用CT或MRI觀察到的“冰球”可以直接將消融區(qū)域與腫瘤邊界進(jìn)行區(qū)分，使手術(shù)者能夠?qū)εR近重要結(jié)構(gòu)的腫瘤進(jìn)行相對(duì)安全的治療，可以測(cè)定冷凍損傷的邊界，這一邊界大致在冰球最外緣內(nèi)側(cè)4～6 mm范圍內(nèi)。

馮華松等［10］采用CT引導(dǎo)對(duì)725例肺部腫瘤患者的816個(gè)病灶行經(jīng)皮穿刺氬氦刀靶向冷凍消融治療，術(shù)后隨訪0.5年、1年、2年和3年，患者生存率分別為91%、76%、36%和18%，中位生存時(shí)間17.8個(gè)月。按肺癌臨床分期，隨訪24個(gè)月的存活率，Ⅰ～Ⅱ期達(dá)86%，Ⅲ期達(dá)21%，Ⅳ期10%。Pusceddu等［11］采用CT引導(dǎo)下細(xì)針冷凍消融治療32例患者的34個(gè)病灶，所有的原發(fā)及轉(zhuǎn)移灶均成功消融，沒有與消融相關(guān)的死亡發(fā)生。消融腫瘤整個(gè)病灶密度降低、中心壞死和實(shí)體病灶出現(xiàn)分別是21（62%）、7（21%）和6（17%），消融區(qū)域無(wú)淋巴結(jié)腫大。術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月的CT隨訪，技術(shù)成功分別是82%、97%、91%，對(duì)比基線和6個(gè)月后的CT腫瘤的最大直徑，92%的技術(shù)成功。

冷凍消融形成的“冰球”邊界清晰，易于術(shù)中監(jiān)測(cè)，適用于鄰近危險(xiǎn)臟器的肺部腫瘤。冷凍消融較少引起局部疼痛，對(duì)于腫瘤距離胸膜≤1 cm或有骨轉(zhuǎn)移引起骨質(zhì)破壞的腫瘤患者，冷凍消融明顯優(yōu)于微波消融和射頻消融。此外，冷凍后的原位壞死組織還可以作為抗原，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)，提高患者的抗腫瘤能力［12］。

4　激光消融（laser ablation）

激光消融是利用波長(zhǎng)為1064 nm的Nd：YAG的激光，或一種連續(xù)波長(zhǎng)為820 nm的激光作為能量源，當(dāng)光能量被組織吸收，導(dǎo)致加熱、蒸發(fā)以及凝固性壞死。由于其低滲透吸收、高分散的特點(diǎn)，能使能量最大化分布和滲透組織。

Weigel等［13］對(duì)42例肺癌患者64個(gè)病灶行CT引導(dǎo)下激光消融，其中14個(gè)病灶為位于中央，50個(gè)病灶位于周圍。隨訪6周～39個(gè)月，20%的病灶復(fù)發(fā)，直徑＞4.0 cm病灶較直徑＜4.0cm的病灶更容易復(fù)發(fā)，而與病灶所在位置無(wú)關(guān)。Rosenbergd等［14］對(duì)64例患者的108個(gè)病灶進(jìn)行激光消融治療，病灶直徑為0.4～8.5 cm，中位生存期為23.1個(gè)月，1、2、3、4、5年的總生存率分別為69%、48%、30%、30%和18%；其中31例進(jìn)行完全消融治療的患者，中位生存期為32.4個(gè)月，1、2、3、4、5年的生存率分別為81%、59%、44%、44%和27%。

激光消融作為腫瘤局部治療的新手段，其安全性及有效性已得到基本證實(shí)，但大規(guī)模的隨機(jī)多中心臨床實(shí)驗(yàn)尚未有效開展，同時(shí)缺乏治療后長(zhǎng)期有效的隨訪研究。

5　高強(qiáng)度聚焦超聲（high-intensity focused ultrasound，HIFU）

高強(qiáng)度聚焦超聲作為熱消融治療新手段，主是利用超聲傳播的可匯聚性，在組織中形成高強(qiáng)度聲場(chǎng)，從而引起一系列生物效應(yīng)，如細(xì)胞壞死、凋亡、溶解及細(xì)胞膜的通透性改變。

HIFU對(duì)肝癌、腎癌、乳腺癌、前列腺癌等腫瘤的治療療效可靠，且無(wú)明顯全身不良反應(yīng)，但對(duì)肺癌的治療報(bào)道較少。袁淑蘭等［15］報(bào)道一定劑量的HIFU可抑制體外培養(yǎng)的人肺癌細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，其作用機(jī)制可能與其調(diào)控細(xì)胞增殖、凋亡相關(guān)的基因表達(dá)有關(guān)。李長(zhǎng)毅等［16］研究發(fā)現(xiàn)HIFU干預(yù)下的熱敏脂質(zhì)體具有獨(dú)特的溫度敏感特性，使癌組織中PTEN表達(dá)上調(diào)，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡增多。張桐民等［17］研究采用HIFU協(xié)同紫杉醇熱敏脂質(zhì)體治療小鼠Lewis肺癌具有明顯的抑瘤效果，HIFU加熱可以顯著提高紫杉醇熱敏脂質(zhì)體的抗瘤效果，并為熱敏脂質(zhì)體提供了熱源，同時(shí)紫杉醇熱敏脂質(zhì)體也彌補(bǔ)了HIFU治療過(guò)程中，治療范圍不足的缺陷，二者結(jié)合將會(huì)為腫瘤的綜合治療提供一種新的臨床治療手段。目前HIFU在肺癌臨床治療方面還有待進(jìn)一步研究。

6　展 望

近年來(lái)，熱消融已被證實(shí)是一種有發(fā)展前途并且安全有效的腫瘤治療手段，但目前在肺癌的治療中還面臨許多亟待解決的問(wèn)題。熱消融治療中可能出現(xiàn)氣胸、咯血、胸腔積液等并發(fā)癥，如何盡可能的減少并發(fā)癥；熱消融在肺癌中的治療效果尚缺乏大規(guī)模、多中心、隨機(jī)的、前瞻性的臨床研究；同時(shí)進(jìn)一步研究其與放療、化療、生物治療、基因治療等其他治療手段的聯(lián)合應(yīng)用，以期提高消融效果，降低局部復(fù)發(fā)，提高患者生活治療，延長(zhǎng)生存期。

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