卡維地洛治療高血壓病的臨床特點(diǎn)及應(yīng)用研究進(jìn)展*

劉 璠，丁秀婷

（河北港口集團(tuán)有限公司港口醫(yī)院，河北 唐山 066002）

卡維地洛治療高血壓病的臨床特點(diǎn)及應(yīng)用研究進(jìn)展*

劉 璠，丁秀婷

（河北港口集團(tuán)有限公司港口醫(yī)院，河北 唐山 066002）

卡維地洛為第3代α及β受體阻滯劑，具有改善心肌收縮力及心臟指數(shù)、擴(kuò)張微血管、改善微循環(huán)、清除氧化自由基、阻斷鈣離子通道等特點(diǎn)，對原發(fā)性高血壓、應(yīng)激性高血壓、頑固性高血壓及高血壓合并糖脂代謝異常、心室肥厚等均有較好的療效，已在臨床廣泛應(yīng)用。該文著重對卡維地洛在高血壓病的臨床特點(diǎn)及應(yīng)用進(jìn)行綜述，為高血壓病的臨床治療提供參考。

高血壓；卡維地洛；療效；進(jìn)展

卡維地洛為第3代α及β受體阻滯劑，對α1受體具有選擇性而對β受體無選擇性，在阻斷受體的同時(shí)可對心臟產(chǎn)生較好的保護(hù)作用，能明顯抑制交感神經(jīng)的興奮性以及兒茶酚胺的釋放，有助于改善心肌收縮力及心臟指數(shù)?？ňS地洛還具有擴(kuò)張微血管、改善微循環(huán)、清除氧化自由基、阻斷鈣離子通道等特點(diǎn)，臨床廣泛應(yīng)用于輕度至中度高血壓病的治療，對高血壓伴有腎功能不全或糖尿病患者的治療效果較好[1]?，F(xiàn)著重對卡維地洛在高血壓病的臨床治療特點(diǎn)及臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述，旨在為高血壓病的臨床治療提供參考。

1 臨床特點(diǎn)

1.1 藥代動(dòng)力學(xué)

卡維地洛具有口服吸收快、肝臟首過清除率高等特點(diǎn)，單次口服25 mg或50 mg后1～2 h即可達(dá)到血藥濃度峰值（Cmax），其緩釋制劑在人體內(nèi)釋放符合Higuich釋放方程[2]。卡維地洛的絕對生物利用度（bioavailability，F(xiàn)）為25% ～35%，首過效應(yīng)明顯，清除半衰期（t1/2）為6～9 h。與食物同服可減慢體內(nèi)吸收速率，但不影響絕對生物利用度，還能避免高血壓治療藥物服用后發(fā)生體位性低血壓的危險(xiǎn)?？ňS地洛為親脂性強(qiáng)的堿性藥物，血漿蛋白結(jié)合率大于98%?？诜螅隗w內(nèi)肝藥酶CYP2D6的作用下代謝為多種含羥基的化合物后，先由膽汁排泄（約60%），由糞便排泄，少部分以原形通過尿液排出。

于常聲等[3]進(jìn)行的有關(guān)卡維地洛的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)研究中，20名健康志愿者空腹口服20 mg卡維地洛后，經(jīng)高效液相色譜法測定血藥濃度相關(guān)參數(shù)發(fā)現(xiàn)，Cmax為（44.6±17.4）ng/mL，t1/2為（3.4±1.7）h，達(dá)峰時(shí)間（tmax）為（1.2±0.4）h，藥時(shí)曲線下面積（AUC0～24）為（156.4±69.1）ng/mL。表明卡維地洛體內(nèi)吸收迅速，平均 tmax為 1 h，但 Cmax在不同志愿者間存在較大差異，符合β-受體阻斷劑的藥代動(dòng)力學(xué)特征，與該藥的首過效應(yīng)有關(guān)，提示臨床治療中應(yīng)考慮個(gè)體差異，給予個(gè)體化給藥方案。

1.2 藥理作用

卡維地洛同時(shí)具有α及β受體阻滯劑的作用，這是其獨(dú)特之處，也決定了其獨(dú)特的藥理作用。其分子結(jié)構(gòu)中含有咔唑環(huán)，該分子結(jié)構(gòu)可產(chǎn)生較好的抗氧化功能，對于心血管疾病的防治具有重要意義[4-5]?？ňS地洛為非選擇性β受體阻斷劑，動(dòng)物模型研究表明，其可對由異丙腎上腺素引起的心率加快及心肌收縮加強(qiáng)產(chǎn)生明顯的拮抗作用，并維持15 h以上。與其他β受體阻斷劑如普萘洛爾、拉貝洛爾等比較，卡維地洛與β1受體親和力更好[5-6]?？ňS地洛作為α1受體阻滯劑，可對突觸后膜α1受體產(chǎn)生明顯的阻滯作用，發(fā)揮擴(kuò)張局部血管、改善外周阻力的作用。相關(guān)研究還表明，卡維地洛的擴(kuò)血管作用與藥物劑量呈正相關(guān)[5-6]。此外，卡維地洛具有鈣離子拮抗作用及抗氧化自由基的作用。其鈣離子拮抗作用的發(fā)生與抑制慢通道鈣離子內(nèi)流，減慢心率及房室傳導(dǎo)，延長心室有效不應(yīng)期，使心肌收縮力減弱、心搏出量減少等作用有關(guān)；其抗氧化自由基的作用與抑制氧自由基誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)有關(guān)[6-7]。

2 臨床研究

2.1 高血壓

劉青青等[8]對比分析了卡維地洛和美托洛爾對78例Ⅰ級、Ⅱ級原發(fā)性高血壓的臨床療效，發(fā)現(xiàn)兩者有相似的降壓效果；卡維地洛治療組三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白和血糖等均較美托洛爾組改善，提示卡維地洛更適合血脂、血糖代謝紊亂的高血壓患者，與卡維地洛抑制糖原分解的作用有關(guān)。徐德洲[9]的研究也證實(shí)了這一點(diǎn)。

趙博雅[10]研究了卡維地洛對老年應(yīng)激性高血壓的臨床療效，將503例老年應(yīng)激性高血壓患者分為卡維地洛組及倍他樂克組，治療后卡維地洛組治療有效率為 94.9%，高于倍他樂克組的82.4%，且老年患者動(dòng)脈血壓變化優(yōu)于倍他樂克組（P＜0.05）；卡維地洛可明顯改善老年患者的生活能力且并發(fā)癥發(fā)生率較低（P＜0.05），表明其對老年應(yīng)激性高血壓患者的療效和安全性均較好。老年應(yīng)激性高血壓為遭受外界應(yīng)激性刺激后發(fā)生的血壓異常疾病，往往表現(xiàn)為血壓、血糖升高，支氣管擴(kuò)張等癥狀?？ňS地洛較倍他樂克具有更好的收縮血管、改善微循環(huán)作用，能更好地抑制糖原分解，是其取得較好療效的主要原因。

頑固性高血壓的臨床治療一直是研究的熱點(diǎn)。蔡文標(biāo)等[11]對比分析了卡維地洛對頑固性高血壓的臨床療效及安全性，45例高血壓患者接受卡維地洛及替米沙坦治療，其臨床療效與卡維地洛聯(lián)合吲達(dá)帕胺的療效相近，但前者不良反應(yīng)更少，表明兩者聯(lián)合安全性高。結(jié)果與孫曙平[12]的研究相符?？ňS地洛聯(lián)合替米沙坦可更好地改善頑固性高血壓患者的血壓、血糖及血脂水平，能較好地改善患者的生活質(zhì)量，具有重要的應(yīng)用價(jià)值。

2.2 原發(fā)性高血壓微量白蛋白尿

微量白蛋白尿是影響心腦血管疾病患者預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素之一。持續(xù)的高血壓可導(dǎo)致患者腎臟有效濾過壓力增高、腎小球血流量增加，臨床可表現(xiàn)為腎小球?yàn)V過膜的完整性被破壞，導(dǎo)致腎小管的重吸收發(fā)生障礙，繼而出現(xiàn)尿微量白蛋白增加。循證醫(yī)學(xué)研究表明，降低微量白蛋白尿是改善原發(fā)性高血壓患者腎臟負(fù)荷的重要方法，治療藥物主要包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑及β受體阻滯劑如卡維地洛等[13-14]。

楊平等[15]在一項(xiàng)臨床研究中證實(shí)，經(jīng)卡維地洛治療的47例原發(fā)性高血壓患者治療后尿微量白蛋白及尿β2-微球蛋白（β2-MG）等指標(biāo)均明顯低于依那普利組。這與卡維地洛對 α，β受體的雙重阻滯作用有關(guān)，其在降低血壓的同時(shí)可較好地?cái)U(kuò)張腎小球動(dòng)脈，使腎小球灌注壓降低，但并不影響腎血流量，從而可減少微量白蛋白尿的排泄量。鄒積明[16]的研究也表明，卡維地洛可更好地逆轉(zhuǎn)或改善原發(fā)性高血壓患者微量白蛋白尿，對于改善患者的腎功能具有重要意義。

2.3 左心室肥厚

左心室肥厚是高血壓致心臟損害的最重要表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為心肌細(xì)胞肥大、左心室質(zhì)量及形狀改變，從而誘發(fā)一系列的臨床癥狀，是高血壓并發(fā)癥增加的主要原因。由高血壓引起的左心室肥厚是心臟對后負(fù)荷增高的一種代償性反應(yīng)，也是高血壓疾病患者發(fā)生不良心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究表明，血管內(nèi)皮功能紊亂與原發(fā)性高血壓的疾病進(jìn)展密切相關(guān)，而血管內(nèi)皮素-1是引起心肌細(xì)胞肥大及左心室肥厚的重要誘因[17-18]。

一項(xiàng)基礎(chǔ)研究表明，卡維地洛可有效抑制培養(yǎng)內(nèi)皮細(xì)胞血管內(nèi)皮素-1的生物合成，與其抗氧化作用有關(guān)，可能是卡維地洛逆轉(zhuǎn)原發(fā)性高血壓左心室肥厚的主要作用機(jī)制[18-19]。薛盛龍[20]給予50例原發(fā)性高血壓合并左心室肥厚患者卡維地洛，服用3個(gè)月，治療后患者左心室重量指數(shù)及血漿腦鈉肽水平與治療前相比明顯下降，提示卡維地洛可較好地逆轉(zhuǎn)左心室肥厚，血漿腦鈉肽水平可作為預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)。盧孔杰[21]的研究也表明，卡維地洛治療高血壓心臟病可較好地控制患者的血壓與心率，可逆轉(zhuǎn)心室重塑，具有較高的安全性。

3 結(jié)語

卡維地洛為新一代α及β受體阻滯劑，具有改善心肌收縮力及心臟指數(shù)、擴(kuò)張微血管、改善微循環(huán)，清除氧化自由基，阻斷鈣離子通道等特點(diǎn)，對原發(fā)性高血壓、應(yīng)激性高血壓、頑固性高血壓及高血壓合并糖脂代謝異常、心室肥厚等疾病均具有較好的療效，已在臨床廣泛應(yīng)用。對于高血壓疾病患者，臨床治療中應(yīng)結(jié)合患者實(shí)際情況給予個(gè)體化的給藥方案。

[1]梁文靜.β受體阻滯劑在高血壓治療中地位再評價(jià)的薈萃分析[D].青島：山東大學(xué)，2014.

[2]吳 衛(wèi)，周 娜.卡維地洛緩釋片的制備及其釋放度考察[J].中南藥學(xué)，2012，10(4)：261-263.

[3]于常聲，劉曉燕，袁桂艷，等.卡維地洛人體藥代動(dòng)力學(xué)研究[J].齊魯藥事，2009，28(2)：108-110.

[4]肖建民，付 暉.卡維地洛對RyR2介導(dǎo)的自發(fā)性鈣振蕩的抑制作用[J].中國病理生理雜志，2013，29(10)：1 788-1 792.

[5]王績?nèi)海w學(xué)忠，蓋春宇，等.卡維地洛對正常大鼠氧化應(yīng)激的影響[J].中國老年學(xué)雜志，2012，32(6)：1 207-1 208.

[6]劉 艷，高宇平，呂吉元，等.卡維地洛聯(lián)合特布他林對心肌梗死大鼠心功能的影響及其作用機(jī)制[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2013，11(3)：339-341.

[7]Tripathi D，Hayes PC.Beta-blockers in portal hypertension：New developments and controversies[J].Liver International，2014，34(5)：655-667.

[8]劉青青，陳 瑤，肖雨婷，等.卡維地洛和美托洛爾治療高血壓的療效及其對糖脂代謝影響的對比分析[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2013，16(9)：1 035-1 037.

[9]徐德洲.卡維地洛治療高血壓的臨床療效及其對血脂、糖代謝的影響[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2012，16(21)：87-89.

[10]趙博雅.卡維地洛與倍他樂克治療老年應(yīng)激性高血壓的療效比較[J].中國老年學(xué)雜志，2013，33(10)：2 253-2 254.

[11]蔡文標(biāo)，馮建啟，刁 軍，等.卡維地洛聯(lián)合替米沙坦或吲達(dá)帕胺治療頑固性高血壓療效的對比研究[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2014，11(9)：77-78.

[12]孫曙平.卡維地洛聯(lián)合替米沙坦治療頑固性高血壓的療效及其對糖脂代謝影響的研究[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2014，22(10)：880-882.

[13]Sinagra E，Perricone G，D′Amico M，et al.Systematic review with metaanalysis：The haemodynamic effects of carvedilol compared with propranolol for portal hypertension in cirrhosis[J].Alimentary Pharmacology and Therapeutics，2014，39(6)：557-568.

[14]Ramiro JZ，Rodrigo C，Ramón R，et al.Effect of carvedilol and nebivolol on oxidative stress-related parameters and endothelial function in patients with essential hypertension[J].Basic＆amp；clinical pharmacology＆amp；toxicology，2012，111(5)：309-316.

[15]楊 平，余宏偉，魏 彤，等.卡維地洛對原發(fā)性高血壓患者尿微量白蛋白及尿 β2-微球蛋白的影響[J].臨床薈萃，2012，27(11)：987-989.

[16]鄒積明.卡維地洛聯(lián)合纈沙坦對老年糖尿病合并高血壓患者尿白蛋白的影響[J].中國醫(yī)師進(jìn)修雜志，2010，33(16)：53-55.

[17]Eung JK，Woo-Hyuk S，Lee JU，et al.Efficacy of losartan and carvedilol on central hemodynamics in hypertensives：a prospective，randomized，open，blinded end point，multicenter study[J].Hypertension research：Official journal of the Japanese Society of Hypertension，2014，37(1)：50-56.

[18]Hobolth L，M?ller S，Gr?nb?k H，et al.Carvedilol or propranolol in portal hypertension？A randomized comparison[J].Scandinavian Journal of Gastroenterology，2012，47(4)：467-474.

[19]董 揚(yáng)，楊德業(yè).卡維地洛與美托洛爾治療原發(fā)性高血壓的療效比較及對血管內(nèi)皮功能的影響[J].浙江醫(yī)學(xué)，2012，34(11)：904-906.

[20]薛盛龍.卡維地洛對高血壓合并左室肥厚患者血漿腦鈉肽水平的影響[J].中國藥業(yè)，2012，21(18)：34-35.

[21]盧孔杰.卡維地洛改善或逆轉(zhuǎn)高血壓心臟病患者心室重塑臨床效果的研究[J].海峽藥學(xué)，2013，25(6)：166-168.

R972+.4

A

1006-4931(2015)19-0135-02

2015-03-07)

*2014年河北省秦皇島市市級科技計(jì)劃（第一批），項(xiàng)目編號201401A214。