心房顫動(dòng)與自主神經(jīng)的相關(guān)性研究進(jìn)展

摘要 心房顫動(dòng)（房顫）是最常見的心律失常，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，尚未完全研究清楚。大量研究表明，自主神經(jīng)系統(tǒng)在房顫的發(fā)生、維持中發(fā)揮了重要作用，交感神經(jīng)與副交感神經(jīng)活動(dòng)都是其最常見的觸發(fā)機(jī)制。通過對(duì)自主神經(jīng)功能的調(diào)節(jié)可以有效控制房顫。本文就自主神經(jīng)張力異常、自主神經(jīng)重構(gòu)與房顫的關(guān)系及相關(guān)神經(jīng)治療做一綜述，為房顫的臨床治療提供最新的理論基礎(chǔ)。

作者單位：150001 黑龍江省哈爾濱市，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 心血管內(nèi)科

作者簡(jiǎn)介：黃欣淼 碩士研究生 主要從事心臟起搏與電生理相關(guān)研究 Email：xinmiaohuanghuang@163.com 通訊作者：曲秀芬 Email:xiufenqu@sina.com

心房顫動(dòng)（房顫）在我國的發(fā)病率為0.61%，其中1/3為陣發(fā)性房顫，2/3為持續(xù)或永久性房顫。 近年來隨著對(duì)房顫機(jī)制研究的深入，發(fā)現(xiàn)自主神經(jīng)系統(tǒng)在房顫中扮演了重要角色。自主神經(jīng)張力異常，自主神經(jīng)重構(gòu)，交感與副交感神經(jīng)調(diào)節(jié)失平衡，過度支配、分布不均，都是導(dǎo)致房顫的重要原因。根據(jù)其導(dǎo)致房顫的機(jī)制也提出了相應(yīng)的治療方法，包括神經(jīng)消融及神經(jīng)刺激治療。本文就上述內(nèi)容做一綜述。

1 房顫與自主神經(jīng)的相關(guān)性

1.1 自主神經(jīng)系統(tǒng)在心臟的分布

心臟由豐富的自主神經(jīng)支配。這些自主神經(jīng)的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞可分布于心臟的外部或者心臟的內(nèi)部。內(nèi)源性和外源性的心臟神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)于心臟的功能與心律失常的發(fā)生都至關(guān)重要。外源性心臟交感神經(jīng)來自于椎旁神經(jīng)節(jié)，包括頸上神經(jīng)節(jié)、頸中神經(jīng)節(jié)、頸胸（星狀）神經(jīng)節(jié)和胸神經(jīng)節(jié)，其節(jié)后纖維釋放的神經(jīng)遞質(zhì)為去甲腎上腺素。心臟迷走神經(jīng)主要起源于延髓迷走神經(jīng)疑核，其節(jié)后纖維釋放的神經(jīng)遞質(zhì)為乙酰膽堿 [1]。內(nèi)源性心臟神經(jīng)大多分布于心房并且與房性心律失常密切相關(guān)。外源性心臟交感神經(jīng)主要由星狀神經(jīng)節(jié)支配。星狀神經(jīng)節(jié)與多個(gè)胸內(nèi)神經(jīng)及結(jié)構(gòu)相連，它的節(jié)后纖維還分布于相應(yīng)的皮膚區(qū)域。大部分神經(jīng)節(jié)細(xì)胞酪氨酸羥化酶染色陽性，而一些陰性的其乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶染色陽性。酪氨酸羥化酶染色陽性的神經(jīng)細(xì)胞同時(shí)在犬和人類的頸部迷走神經(jīng)中被發(fā)現(xiàn) [2]。這些研究結(jié)果表明，迷走神經(jīng)中的交感成分可作為交感神經(jīng)張力的一種來源 [2,3]。

像星狀神經(jīng)節(jié)一樣，迷走神經(jīng)構(gòu)成亦復(fù)雜。大部分迷走神經(jīng)干中含有感覺神經(jīng)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)。除了副交感神經(jīng)纖維分布于身體的各個(gè)部分，一些實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)迷走神經(jīng)中包含了交感成分。這些發(fā)現(xiàn)后來被免疫組化染色所證實(shí)，在人和犬的迷走神經(jīng)中酪氨酸羥化酶染色陽性 [4]。酪氨酸羥化酶染色陽性的神經(jīng)纖維主要分布在迷走神經(jīng)束的邊緣，也可延伸到迷走神經(jīng)束的中心。類似的結(jié)果在胸迷走神經(jīng)中也被證實(shí)。通過對(duì)犬迷走神經(jīng)記錄顯示，犬分離迷走神經(jīng)后導(dǎo)致了心動(dòng)過速，與迷走神經(jīng)中交感活動(dòng)一致 [5]。

除了外源性心臟神經(jīng)，心臟還有豐富的內(nèi)源性自主神經(jīng)。組織學(xué)研究表明人類肺靜脈與左心房連接處存在大量自主神經(jīng)。神經(jīng)密度最大的地方位于左心房?jī)?nèi)部，距離肺靜脈—左心房連接處5 mm，且心外膜的密度大于心內(nèi)膜。腎上腺素能和膽堿能神經(jīng)在組織與細(xì)胞水平是高度共存的。有30%的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞同時(shí)表達(dá)了腎上腺素與膽堿能雙重表型。由于這些神經(jīng)結(jié)構(gòu)都是高度并存的，所以很難實(shí)施射頻消融術(shù)來選擇性消除交感或者副交感神經(jīng)。

1.2 房顫與自主神經(jīng)張力異常

自主神經(jīng)系統(tǒng)在房顫的發(fā)生與維持中發(fā)揮了重要作用，1978年Coumel等 [6]報(bào)道了自主神經(jīng)活動(dòng)可使患者發(fā)生陣發(fā)性房顫，隨后通過心率變異性分析自主神經(jīng)張力指出，房顫是交感與副交感神經(jīng)失衡所致。雙側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)，左側(cè)迷走神經(jīng)上心支冷凍消融后陣發(fā)性房顫不再發(fā)作，故房顫的發(fā)生與自主神經(jīng)活動(dòng)有因果聯(lián)系 [7]。房顫可以由局灶興奮或者折返所觸發(fā)。腎上腺素能可以誘發(fā)局灶的電活動(dòng)包括：自律性增強(qiáng)，早后除極，延遲后除極 [8]。同時(shí)刺激交感神經(jīng)與副交感神經(jīng)，交感神經(jīng)活動(dòng)可以使細(xì)胞內(nèi)鈣離子瞬間增加，鈣瞬變使鈉離子/鈣離子交換電流增加進(jìn)而導(dǎo)致早后除極及觸發(fā)活動(dòng) [9]。延遲后除極是由于心室舒張期，鈣離子經(jīng)蘭尼堿受體2（Ryanodine receptor2, Ryr2）通道滲漏所引起的。蛋白激酶A/鈣調(diào)蛋白依賴型蛋白激酶Ⅱ（Protein kina-se A/calmodulin dependent protein kinaseⅡ，PKA/CaMKⅡ）的磷酸化使Ryr2通道開放的可能性增大，在β腎上腺素能張力增強(qiáng)的情況下上述現(xiàn)象更明顯 [10]。迷走神經(jīng)通過增加乙酰膽堿激活的鉀離子電流（Acetylcholine-activated potassium electric current, IKACh）使心房不應(yīng)期明顯縮短。IKACh為心房肌所特有，在房顫發(fā)生時(shí)由于心房肌細(xì)胞缺血、缺氧，可致IKACh激活并參與復(fù)極的完成 [11]。在所有模型中縮短不應(yīng)期均可提高折返能力。迷走神經(jīng)活動(dòng)較交感神經(jīng)活動(dòng)而言對(duì)心房不應(yīng)期的影響更為顯著。

上文中提到，對(duì)神經(jīng)的直接記錄顯示了外源性心臟自主神經(jīng)在房顫的發(fā)生中起到了關(guān)鍵作用。然而，在房顫發(fā)生時(shí)究竟是內(nèi)源性與外源性心臟自主神經(jīng)共同發(fā)揮作用，還是內(nèi)源性自主神經(jīng)系統(tǒng)單獨(dú)誘發(fā)房顫的呢？為了解決這個(gè)問題，在心臟內(nèi)植入無線電發(fā)射機(jī)直接記錄心臟內(nèi)神經(jīng)節(jié)的電活動(dòng)。除了左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)和左側(cè)胸迷走神經(jīng)，來自于左心房上部神經(jīng)叢及Marshall韌帶都被記錄到了間歇的快速心房搏動(dòng)。盡管大多數(shù)房顫發(fā)作之前內(nèi)源性及外源性自主神經(jīng)均有電活動(dòng)，但是11%的房顫是僅由內(nèi)源性自主神經(jīng)活動(dòng)觸發(fā) [12]。事實(shí)上，不受上級(jí)神經(jīng)支配的內(nèi)源性心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)可能是有害的。最近Lo等 [13]的研究證實(shí)，通過射頻消融第三脂肪墊的神經(jīng)叢使內(nèi)源性與外源性心臟自主神經(jīng)分離，結(jié)果顯示只受內(nèi)源性心臟自主神經(jīng)支配的心臟，房顫的發(fā)生頻率增加了。

1.3 房顫與自主神經(jīng)重構(gòu)

自主神經(jīng)重構(gòu)即自主神經(jīng)萌出的不均一及過度支配。動(dòng)物及人的模型中已證實(shí)，不正常的自主神經(jīng)分布是房顫發(fā)生的重要機(jī)制。房顫導(dǎo)致心房增大，供血不足，心肌及其分布的神經(jīng)受損，均可導(dǎo)致神經(jīng)重新萌出及分布不均一。房顫發(fā)生時(shí)，血液中神經(jīng)生長因子（Nerve growth factor, NGF）及生長相關(guān)蛋白-43（Growth associated protein-43, GAP-43）水平升高，可能是促進(jìn)心房?jī)?nèi)神經(jīng)萌出的原因之一。應(yīng)用對(duì)羥麻黃堿（Hydroxyl ephedrine, HED）標(biāo)記交感神經(jīng)末梢，記錄到交感神經(jīng)分布不均一。交感神經(jīng)密度增加在后續(xù)的實(shí)驗(yàn)中被證實(shí)，并且右心房神經(jīng)萌出和過度支配明顯高于左心房。房顫時(shí)，快速心室率造成心室肌損傷時(shí)亦可導(dǎo)致心房神經(jīng)的萌出及交感神經(jīng)過度支配，其程度與房顫發(fā)生的頻率與時(shí)長相關(guān)。與上述結(jié)論相一致，在慢性房顫中交感神經(jīng)的密度顯著增加，進(jìn)一步證實(shí)了自主神經(jīng)重構(gòu)與房顫的發(fā)生密切相關(guān)。Yang 等 [14]通過心房快速起搏致房顫犬模型，將18只犬平均分為對(duì)照組、假手術(shù)組及快速起搏致房顫且高位胸椎硬膜外麻醉組，麻醉后通過阻斷其交感神經(jīng)的傳入及傳出神經(jīng)發(fā)現(xiàn)，高位胸椎硬膜外麻醉抑制了神經(jīng)及電重構(gòu)減少了房顫的持續(xù)和發(fā)生。近年來，在迷走神經(jīng)的研究中，可見明顯的神經(jīng)萌出和迷走神經(jīng)過度支配且其分布不均一。除了心房?jī)?nèi)部交感神經(jīng)及迷走神經(jīng)的過度支配，疾病也可能由于外源性神經(jīng)重構(gòu)所引起。Nguyen等 [15]發(fā)現(xiàn)在缺血再灌注的兔子模型中，心肌損傷一個(gè)月后其雙側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)內(nèi)神經(jīng)萌出及過度支配。而外源性神經(jīng)重構(gòu)與房顫之間的關(guān)系還有待進(jìn)一步的研究。

2 通過調(diào)節(jié)自主神經(jīng)治療房顫

2.1 自主神經(jīng)消融治療房顫

房顫是在肺靜脈去極化時(shí)出現(xiàn)的，由此為肺靜脈隔離治療房顫建立了基礎(chǔ)。肺靜脈隔離術(shù)是應(yīng)用最廣泛的治療房顫的消融方法。肺靜脈線性的消融，消融路徑貫穿了心臟神經(jīng)叢最集中的區(qū)域。然而，與藥物治療相比，單一肺靜脈隔離術(shù)治療房顫的成功率并沒有顯著提高 [16]。因此，單一肺靜脈隔離術(shù)還不足以轉(zhuǎn)復(fù)房顫及維持竇性心律。隨著研究的進(jìn)一步深入，產(chǎn)生了另一種消融方法，即肺靜脈周圍神經(jīng)叢消融術(shù)，其可作為一種附加或者單獨(dú)的術(shù)式來治療房顫。最近的一項(xiàng)隨機(jī)多中心臨床試驗(yàn)中，將242例患者分為三組：?jiǎn)为?dú)行肺靜脈隔離術(shù)組、肺靜脈神經(jīng)叢消融術(shù)組、應(yīng)用神經(jīng)叢消融術(shù)后再行肺靜脈隔離術(shù)組，三組患者經(jīng)過兩年的隨訪后進(jìn)行比較，房顫沒有復(fù)發(fā)的患者分別占56%、48%、74% [17]。這些結(jié)果均表明對(duì)于房顫的患者應(yīng)用兩種術(shù)式的成功率遠(yuǎn)較單獨(dú)應(yīng)用一個(gè)術(shù)式的患者高。兩種術(shù)式均針對(duì)房顫的觸發(fā)、維持機(jī)制而提出，既從源頭終止房顫又通過切斷房顫波傳導(dǎo)的必經(jīng)徑線從而打破房顫的維持機(jī)制，有效破壞了房顫賴以維持的心肌病灶，也消除了非肺靜脈起源的房顫 [18]。

另有外源性心臟神經(jīng)消融的方法，特別是左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)消融。左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)消融被應(yīng)用于長QT間期綜合征患者后室性心律失常發(fā)生率大幅下降。但是在臨床上這項(xiàng)技術(shù)卻很少應(yīng)用于房性心律失常。上述發(fā)現(xiàn)表明無論是外源性還是內(nèi)源性心臟神經(jīng)消融都是治療房顫的方法。其中經(jīng)導(dǎo)管消融腎臟交感神經(jīng)被廣泛應(yīng)用于難治性高血壓患者，減慢了難治性高血壓患者的心率與房室傳導(dǎo)。在阻塞性睡眠呼吸暫停的豬模型中，腎臟神經(jīng)消融后延長了心房的有效不應(yīng)期，其原因可能是影響了交感迷走神經(jīng)的電活動(dòng)。腎臟神經(jīng)消融對(duì)于房顫來說也許只是輔助治療。它消除了腎臟交感神經(jīng)的傳出與傳入神經(jīng)。通過去除傳出神經(jīng)減少了腎臟去甲腎上腺素的分泌并且削弱了腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)的活性，抑制房顫的發(fā)生。腎臟交感傳入神經(jīng)的消融減少了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的反饋，因此也減少了交感神經(jīng)對(duì)心臟的作用，其結(jié)果是腎臟神經(jīng)消融減少了左心負(fù)荷，也減少了難治性高血壓患者發(fā)生房顫的幾率。為了驗(yàn)證腎臟神經(jīng)消融抗心律失常的作用，房顫患者中一部分行肺靜脈隔離術(shù)加腎臟神經(jīng)消融術(shù)，另一部分僅行肺靜脈隔離術(shù)；隨訪一年后發(fā)現(xiàn)接受兩種術(shù)式的患者69%未再復(fù)發(fā)，而只接受肺靜脈隔離術(shù)的患者僅29%未復(fù)發(fā) [19]。此外，對(duì)于血壓正常的患者通過腎臟消融能否發(fā)揮其抗心律失常的作用，能否直接抑制心房自主神經(jīng)還不清楚，需進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)來證實(shí)。

2.2 刺激自主神經(jīng)治療房顫

針灸治療心臟疾病已有千百年歷史，其功效之一就是調(diào)節(jié)自主神經(jīng)系統(tǒng)。在實(shí)驗(yàn)中刺激貓的正中神經(jīng)（內(nèi)關(guān)穴）可以改善由于交感神經(jīng)興奮引起的心肌缺血，這就指出了針灸治療的機(jī)制可能和抑制了交感神經(jīng)活動(dòng)有關(guān)。通過針灸來使房顫轉(zhuǎn)復(fù)與胺碘酮轉(zhuǎn)復(fù)房顫后復(fù)發(fā)率相似，針灸減少了有癥狀的陣發(fā)性房顫患者數(shù)量并且縮短了房顫的發(fā)作時(shí)間。上述結(jié)果雖需更大人群的實(shí)驗(yàn)來證實(shí)，但其揭示了針灸對(duì)于房顫治療的有效性。

最近，將頸部迷走神經(jīng)刺激作為抗房顫治療的靶點(diǎn)展開了新的研究。盡管在實(shí)驗(yàn)中證實(shí)刺激頸部迷走神經(jīng)有導(dǎo)致房顫的作用。但是，低水平刺激迷走神經(jīng)可以降低內(nèi)源性心臟神經(jīng)的活動(dòng)，從而抑制了房顫的發(fā)生。Shen等 [20]直接記錄的神經(jīng)活動(dòng)證明，持續(xù)的低水平迷走神經(jīng)刺激是通過降低星狀神經(jīng)節(jié)活動(dòng)抑制了清醒犬房顫的發(fā)生。在房顫高發(fā)的清晨，上述現(xiàn)象最明顯。組織學(xué)研究表明，低水平迷走神經(jīng)刺激使左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞減少，這些神經(jīng)細(xì)胞酪氨酸羥化酶染色陽性。隨后的實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)低水平迷走神經(jīng)刺激可以使小電導(dǎo)鈣激活鉀離子通道上調(diào)并增加其在細(xì)胞膜的表達(dá)，這些改變可以促進(jìn)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞超極化減少神經(jīng)元放電的頻率 [21]。因此，低水平迷走神經(jīng)刺激可以改變左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)的結(jié)構(gòu)和功能，發(fā)揮抗心律失常作用。

脊髓刺激也成為了治療房顫的一項(xiàng)新研究。通過對(duì)T 1～T 2脊髓的刺激，增強(qiáng)了副交感神經(jīng)活動(dòng)，減慢了竇房結(jié)頻率，延長了房室傳導(dǎo)時(shí)間。而在離斷雙側(cè)頸部迷走神經(jīng)后，上述作用消失，說明脊髓神經(jīng)刺激是通過迷走神經(jīng)傳輸?shù)?。刺激T 1～T 5脊髓神經(jīng)，延長了心房的有效不應(yīng)期，而對(duì)于心率及房室傳導(dǎo)無明顯影響。Shen等 [22]認(rèn)為上述結(jié)果的不同是因?yàn)榧顾枭窠?jīng)刺激的范圍越大，導(dǎo)致自主神經(jīng)調(diào)節(jié)越為平衡。更為重要的是此水平的脊髓神經(jīng)刺激可以大幅度減輕房顫負(fù)荷。

3 結(jié)語

總而言之，自主神經(jīng)在房顫的發(fā)生、維持中發(fā)揮了重要作用。隨著對(duì)房顫觸發(fā)機(jī)制認(rèn)識(shí)的加深，相關(guān)的神經(jīng)治療也被逐漸應(yīng)用于臨床，其中包括神經(jīng)節(jié)消融術(shù)、腎臟交感神經(jīng)消融術(shù)、迷走神經(jīng)刺激等。相關(guān)神經(jīng)治療在實(shí)驗(yàn)過程中雖尚有一定的局限性和盲區(qū)，但是，相信隨著對(duì)自主神經(jīng)和房顫的進(jìn)一步了解，尤其是外源性心臟自主神經(jīng)在房顫中發(fā)揮的作用以及通過調(diào)節(jié)外在神經(jīng)而終止房顫將是下一步研究的新方向及目標(biāo)，進(jìn)而用以指導(dǎo)臨床房顫的治療，并降低房顫的復(fù)發(fā)率。