2015年《美國(guó)心臟協(xié)會(huì)冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)二級(jí)預(yù)防共識(shí)》解讀

摘要 2015-02，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)發(fā)布了最新版《冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)二級(jí)預(yù)防共識(shí)》，在2011年《冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)指南》和《冠心病/血管粥樣硬化二級(jí)預(yù)防指南》的基礎(chǔ)上，對(duì)新近發(fā)表的二級(jí)預(yù)防相關(guān)臨床結(jié)果進(jìn)行綜述和評(píng)價(jià)，就抗血小板治療、抗栓治療、血脂管理、β受體阻滯劑、高血壓管理、既往心肌梗死和左心室功能不全、糖尿病、戒煙、心臟康復(fù)治療、心血管疾病的自我管理、精神健康和認(rèn)知功能受損、肥胖和代謝綜合征、營(yíng)養(yǎng)、維生素和補(bǔ)充品和疫苗共15部分進(jìn)行了深入探討，特別是在大劑量他汀類藥物療法、β受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類藥物在非合并心肌梗死/左心室功能不全患者中的使用、雙聯(lián)抗血小板療法等方面提出了新的建議。

作者單位：100037 北京市， 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國(guó)家心血管病中心 阜外醫(yī)院

作者簡(jiǎn)介：饒辰飛 博士研究生 主要研究方向?yàn)楣跔顒?dòng)脈旁路移植術(shù)注冊(cè)登記與質(zhì)量改善研究 Email:raochenfeifuwai@126.com通訊作者：鄭哲 Email:zhengzhe@fuwai.com

盡管冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）是缺血性心臟病的重要治療手段，能改善患者預(yù)后，但手術(shù)后的數(shù)月到數(shù)年，CABG后患者的固有冠狀動(dòng)脈（冠脈）病變和靜脈橋都可能發(fā)生粥樣硬化病變的進(jìn)展，并導(dǎo)致缺血事件的發(fā)生。二級(jí)預(yù)防藥物對(duì)于維持固有冠脈和靜脈橋的通暢，以及預(yù)防不良心血管事件具有重要的作用。2015-02，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)發(fā)布了最新版CABG二級(jí)預(yù)防共識(shí)（新共識(shí)） [1]，在2011年CABG指南 [2]和冠心病/血管粥樣硬化二級(jí)預(yù)防指南 [3]的基礎(chǔ)上，對(duì)新近發(fā)表的二級(jí)預(yù)防相關(guān)臨床結(jié)果進(jìn)行綜述和評(píng)價(jià)，就CABG相關(guān)的二級(jí)預(yù)防策略進(jìn)行總結(jié)。新共識(shí)共分為抗血小板治療、抗栓治療、血脂管理、β受體阻滯劑、高血壓管理、既往心肌梗死和左心室功能不全、糖尿病、戒煙、心臟康復(fù)項(xiàng)目、心血管疾病的自我管理、精神健康和認(rèn)知功能受損、肥胖和代謝綜合征、營(yíng)養(yǎng)、維生素和補(bǔ)充品和疫苗共15部分。

中國(guó)心血管外科注冊(cè)登記研究顯示，我國(guó)醫(yī)生對(duì)CABG后二級(jí)預(yù)防的重視程度不夠，總體處方率明顯低于歐美國(guó)家，這可能影響手術(shù)效果和患者遠(yuǎn)期預(yù)后。由于新共識(shí)具有較好的權(quán)威性、科學(xué)性和實(shí)用性，更加契合研究需要和臨床實(shí)踐，因此我們對(duì)新共識(shí)的特點(diǎn)和修改部分進(jìn)行解讀。

1 抗血小板和抗栓治療

多項(xiàng)研究證實(shí)了阿司匹林對(duì)于CABG患者的安全性和遠(yuǎn)期橋血管閉塞的預(yù)防作用，因此新共識(shí)仍推薦患者在圍術(shù)期和術(shù)后長(zhǎng)期服用阿司匹林81～325 mg/d（推薦等級(jí)：Ⅰ，證據(jù)強(qiáng)度：A）。針對(duì)雙聯(lián)抗血小板對(duì)CABG患者的受益，最大的一項(xiàng)薈萃分析包括了5項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)和6項(xiàng)觀察研究，入選患者超過(guò)25 000例，發(fā)現(xiàn)與阿司匹林單藥治療相比，雙聯(lián)抗血小板療法可以降低靜脈橋血管閉塞率（RR=0.59，95%可信區(qū)間：0.43～0.82，P=0.02）和30天內(nèi)死亡率（P<0.0001） [4]，這種受益在接受不停跳CABG患者中更為突出。因此，新共識(shí)建議所有接受不停跳CABG的患者在術(shù)后接受1年的雙聯(lián)抗血小板治療（阿司匹林81～162 mg/d +氯吡格雷75 mg/d）（推薦等級(jí)：Ⅰ，證據(jù)強(qiáng)度：A），同時(shí)推薦不能耐受阿司匹林的患者使用氯吡格雷75 mg/d替代（推薦等級(jí)：Ⅱa，證據(jù)強(qiáng)度：C）?？紤]到我國(guó)60%的CABG手術(shù)是非停跳進(jìn)行的，因此該推薦對(duì)我國(guó)患者具有重要的意義。另外，對(duì)于急性冠脈綜合征并接受CABG手術(shù)的患者，建議使用阿司匹林和普拉格雷或替格瑞洛作為首選雙聯(lián)療法，而不是氯吡格雷，主要是因?yàn)榧毙怨诿}綜合征患者應(yīng)用普拉格雷和替格瑞洛相對(duì)于氯吡格雷有更明確的受益（推薦等級(jí)：Ⅱa，證據(jù)強(qiáng)度：B）。

在阿司匹林還沒(méi)有常規(guī)使用的年代，有些研究表明華法林可以減少橋血管閉塞，但實(shí)際獲益不如阿司匹林，還會(huì)增加患者出血風(fēng)險(xiǎn)，因此新共識(shí)不推薦患者在CABG后常規(guī)使用華法林（推薦等級(jí)：Ⅲ，證據(jù)強(qiáng)度：A），除非患者有其他需要長(zhǎng)期抗凝的情況（如機(jī)械瓣置換術(shù)、心房顫動(dòng)）。針對(duì)新型抗凝藥物，如達(dá)比加群、阿哌沙班、利伐沙班，應(yīng)用于CABG患者的證據(jù)不足，也不應(yīng)常規(guī)使用（推薦等級(jí)：Ⅲ，證據(jù)強(qiáng)度：C）。

2 血脂管理

他汀類藥物可以降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，通過(guò)減少新生內(nèi)膜形成和平滑肌增殖來(lái)抑制隱靜脈橋血管疾病的發(fā)展，改善遠(yuǎn)期預(yù)后，同時(shí)也有證據(jù)顯示，他汀類藥物還具有非脂質(zhì)相關(guān)作用，如抑制炎癥反應(yīng)、血管收縮、血栓形成和血小板聚集等。因此早期和現(xiàn)在的指南都建議CABG患者在術(shù)后長(zhǎng)期使用他汀類藥物（推薦等級(jí)：Ⅰ，證據(jù)強(qiáng)度：A）。

近期，研究熱點(diǎn)集中于高強(qiáng)度他汀類藥物治療使LDL-C≤70 mg/dl對(duì)于CABG患者預(yù)后的進(jìn)一步改善作用。幾個(gè)針對(duì)冠心病患者的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究，如PROVE-IT TIMI 22研究和A to Z研究 [5]，進(jìn)行了針對(duì)CABG患者的亞組分析，結(jié)果均支持高劑量他汀類藥物治療對(duì)CABG后患者的益處，如主要不良心血管事件和二次血運(yùn)重建的發(fā)生率降低等。因此，新共識(shí)推薦小于75歲的患者，如果沒(méi)有禁忌證，均使用高劑量他汀類藥物治療（阿托伐他汀40～80 mg/d或者瑞舒伐他汀20～40 mg/d；推薦等級(jí)：Ⅰ，證據(jù)強(qiáng)度：A）。75歲以上患者很少入選臨床試驗(yàn)，考慮到可能存在的不耐受和藥物相互作用，目前推薦75歲以上患者應(yīng)用中等劑量他汀類藥物（推薦等級(jí)：Ⅰ，證據(jù)強(qiáng)度：A）。值得注意的是，一項(xiàng)國(guó)際多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)——HPS-2 THRIVE研究發(fā)現(xiàn)，我國(guó)患者使用他汀類藥物后，肌病的發(fā)生率遠(yuǎn)高于歐洲，因此針對(duì)我國(guó)患者高劑量他汀類藥物使用的安全性和受益需要進(jìn)一步探討 [6]。

3 β受體阻滯劑的應(yīng)用

1980至1990年間，多項(xiàng)研究都證明了急性心肌梗死發(fā)作期及發(fā)作后應(yīng)用β受體阻滯劑治療的益處 [7，8]。對(duì)于心力衰竭的患者，β受體阻滯劑能使慢性心力衰竭患者死亡率降低30%，改善癥狀，提高生活質(zhì)量 [9]。因此，指南推薦有心肌梗死病史或左心室功能不全的CABG患者在術(shù)后長(zhǎng)期使用β受體阻滯劑（推薦等級(jí)：Ⅰ，證據(jù)強(qiáng)度：A）。值得注意的是，Zhang等 [10]進(jìn)行了一項(xiàng)大樣本的單中心觀察性研究，發(fā)現(xiàn)術(shù)后長(zhǎng)期使用β受體阻滯劑可以明顯改善CABG患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，無(wú)論患者是否有心肌梗死病史。該研究發(fā)表于指南發(fā)布之后，相信進(jìn)一步的研究可能就這一問(wèn)題進(jìn)行更深入的探討。

β受體阻滯劑因?yàn)槠鋵?duì)β1腎上腺能神經(jīng)的阻滯作用一直是心房顫動(dòng)發(fā)作時(shí)控制心率及預(yù)防心房顫動(dòng)發(fā)作的基礎(chǔ)用藥 [11]。一項(xiàng)薈萃分析研究表明，術(shù)前預(yù)防性給予β受體阻滯劑能使術(shù)后心房顫動(dòng)發(fā)生率降低50% [12]。盡管目前對(duì)于術(shù)前β受體阻滯劑的預(yù)防性使用對(duì)于患者遠(yuǎn)期預(yù)后的改善作用還有爭(zhēng)議，但由于β受體阻滯劑對(duì)CABG后心房顫動(dòng)的預(yù)防作用，新共識(shí)仍推薦所有患者術(shù)前使用β受體阻滯劑（推薦等級(jí)：Ⅰ，證據(jù)強(qiáng)度：A）。

4 高血壓管理

需要行CABG的患者中大約有80%的患者有高血壓病 [13]。術(shù)后如何使用降壓藥，應(yīng)當(dāng)充分考慮患者在術(shù)前使用的藥物組合。結(jié)合高血壓患者降壓目標(biāo)方面的研究成果，新共識(shí)推薦降壓目標(biāo)確定為140/85 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa；推薦等級(jí)：Ⅱa，證據(jù)強(qiáng)度：B）。

應(yīng)用β受體阻滯劑治療高血壓也是一個(gè)具有爭(zhēng)議的話題。Bangalore等 [9]對(duì)近期的研究進(jìn)行了綜述，得出結(jié)論認(rèn)為β受體阻滯劑的長(zhǎng)期降壓效果不如其他抗高血壓藥物（如利尿劑）。此外，應(yīng)用β受體阻滯劑降壓常常還會(huì)帶來(lái)一些不良作用，如體重增加、乏力、性功能障礙，從而導(dǎo)致患者服藥依從性降低。因此，是否應(yīng)用β受體阻滯劑作為高血壓的長(zhǎng)期治療用藥，取決于患者是否合并一些心血管疾病，如既往心肌梗死和心力衰竭。新共識(shí)認(rèn)為，不合并心肌梗死或左心室功能不全的高血壓患者在CABG后可以長(zhǎng)期使用β受體阻滯劑降壓，但其他藥物可能更有效、更易耐受（推薦等級(jí)：Ⅱb，證據(jù)強(qiáng)度：B）。

對(duì)于伴有近期心肌梗死、左心室功能障礙、糖尿病及慢性腎臟病的患者，應(yīng)該考慮用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）類藥物。此類藥物的降壓效果依賴患者的容量狀況，因此常常聯(lián)合利尿劑降壓 [14]。需要注意的是，IMAGINE研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于不合并左心室功能障礙、胰島素依賴的糖尿病以及腎功能不全的CABG后患者，使用ACEI后患者主要復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率顯著增加（P=0.04），不良事件（如低血壓）發(fā)生率也有所增加 [15]。因此，在該研究納入的特定人群中，CABG后早期應(yīng)用ACEI類藥物反而會(huì)給患者帶來(lái)危害而非受益。綜合上述觀點(diǎn)，新共識(shí)推薦對(duì)于存在近期心肌梗死、左心室功能不全、糖尿病或慢性腎臟病的患者在CABG后使用ACEI類藥物，并提醒醫(yī)生在術(shù)后認(rèn)真評(píng)估患者腎功能以確定藥物開始時(shí)間和劑量選擇（推薦等級(jí)：Ⅰ，證據(jù)強(qiáng)度：B）。而對(duì)于不合并近期心肌梗死或左心室功能不全或糖尿病或慢性腎臟病，不建議長(zhǎng)期使用ACEI（推薦等級(jí)：Ⅲ，證據(jù)強(qiáng)度：B）。

如果上面兩種降壓藥無(wú)法使患者血壓達(dá)標(biāo)，新共識(shí)建議加用鈣拮抗劑或利尿劑（推薦等級(jí)：Ⅱa，證據(jù)強(qiáng)度：B）。

5 既往心肌梗死和左心室功能不全

對(duì)于既往心肌梗死或左心室功能不全的患者，β受體阻滯劑（推薦等級(jí)：Ⅰ，證據(jù)強(qiáng)度：A）和ACEI/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）類藥物（推薦等級(jí)：Ⅰ，證據(jù)強(qiáng)度：B）是常規(guī)推薦，已如前述。新共識(shí)還詳細(xì)討論了螺內(nèi)酯和植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD）的使用指證和時(shí)機(jī)。

RALES研究中，螺內(nèi)酯可以使紐約心功能分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜35%的患者的總體死亡率的相對(duì)危險(xiǎn)度降低30%，心力衰竭再住院率降低，癥狀緩解 [16]。此后，EMPHASIS-HF研究發(fā)現(xiàn)，依普利酮對(duì)于輕度心力衰竭、LVEF＜35%的患者也有益處 [17]。值得注意的是，醛固酮拮抗劑往往是對(duì)于正在接受兩種神經(jīng)激素抑制劑類藥物（β受體阻滯劑，ACEI/ARB）后仍有持續(xù)性心力衰竭癥狀患者的輔助用藥。因此，新共識(shí)推薦對(duì)于CABG后左心室功能不全（LVEF＜35%）且存在紐約心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)心力衰竭癥狀的患者，應(yīng)當(dāng)在β受體阻滯劑和ACEI的基礎(chǔ)上加用醛固酮拮抗劑（推薦等級(jí)：Ⅱa，證據(jù)強(qiáng)度：B）。

在CABG Patch研究中，對(duì)于LVEF＜35%的患者，在行擇期CABG時(shí)，預(yù)防性的ICD植入并不能提高患者的生存率 [18]。值得注意的是，這項(xiàng)臨床試驗(yàn)中71%的死亡是非致死性心律失常引起的，患者植入ICD的獲益有限，經(jīng)驗(yàn)型的ICD植入還將降低CABG后6個(gè)月的生活質(zhì)量，所以新共識(shí)并不推薦術(shù)后左心室功能不全（LVEF<35%）的患者安裝ICD預(yù)防心原性猝死，除非在術(shù)后已使用3個(gè)月針對(duì)性的藥物治療后仍存在持續(xù)的左心室功能不全（推薦等級(jí)：Ⅲ，證據(jù)強(qiáng)度：A）。

6 合并糖尿病的CABG患者的血糖管理

在我國(guó)，接受CABG的患者合并糖尿病的比例逐年增加，約為30% [19]。對(duì)于所有接受CABG的患者，應(yīng)該實(shí)現(xiàn)最優(yōu)的長(zhǎng)期血糖管理。鑒于心血管疾病是糖尿病患者最常見(jiàn)的并發(fā)癥和死亡原因，嚴(yán)格地控制血糖尤為重要。對(duì)于大多數(shù)患者，將糖化血紅蛋白降至7%是合理的（推薦等級(jí)：Ⅱa，證據(jù)強(qiáng)度：B），這能減少糖尿病的微血管病變，而且血糖如果及早達(dá)標(biāo)，還能減少大血管疾病的發(fā)生 [20]。如果治療不會(huì)導(dǎo)致低血糖，對(duì)患者進(jìn)行更嚴(yán)格的血糖管理（糖化血紅蛋白＜6.5%）也可以，而對(duì)于老年人和容易發(fā)生低血糖的患者，較為寬松的血糖管理更為合理，如將糖化血紅蛋白目標(biāo)定為8%。

7 CABG患者的戒煙方案

我國(guó)CABG后患者5 年時(shí)持續(xù)吸煙者比例約為20%。對(duì)于接受CABG的患者，吸煙對(duì)于短期和長(zhǎng)期臨床結(jié)局均有不利影響。在外科術(shù)后早期，吸煙患者的肺不張和肺炎的發(fā)生率增加，機(jī)械輔助通氣和重癥監(jiān)護(hù)的需求更高 [21,22]。對(duì)于接受心臟外科手術(shù)的患者，吸煙不僅增加呼吸相關(guān)并發(fā)癥，還與深部胸骨切口感染風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān) [23]。吸煙者心肌缺血的發(fā)病率高 [24]，再次接受冠脈血運(yùn)重建的比例高 [25, 26]。特別要注意的是，吸煙會(huì)增加隱靜脈橋血管疾病發(fā)病率 [27]。因此，CABG患者戒煙非常重要。新共識(shí)認(rèn)為，在圍術(shù)期勸導(dǎo)患者戒煙并提供戒煙咨詢，對(duì)于改善患者近遠(yuǎn)期預(yù)后都具有積極的影響（推薦等級(jí)：Ⅰ，證據(jù)強(qiáng)度：A）。

新共識(shí)還討論了尼古丁替代療法在CABG患者中的使用，總的來(lái)說(shuō)，目前專門針對(duì)CABG患者的研究不多，共識(shí)建議在提供戒煙勸告和咨詢后，為CABG后出院且病情穩(wěn)定的患者提供尼古丁替代療法（安非他酮、伐尼克蘭）（推薦等級(jí)：Ⅱa，證據(jù)強(qiáng)度：B），可以考慮為CABG后住院患者提供尼古丁替代療法（安非他酮、伐尼克蘭），但應(yīng)當(dāng)充分考慮個(gè)體情況（推薦等級(jí)：Ⅱb，證據(jù)強(qiáng)度：B）。

8 其他

新共識(shí)還就心臟康復(fù)治療、心血管疾病的自我管理、精神健康和認(rèn)知功能受損、肥胖和代謝綜合征、營(yíng)養(yǎng)、維生素和補(bǔ)充品和疫苗進(jìn)行了深入的探討，并提出以下建議：（1）推薦所有CABG后患者接受心臟康復(fù)項(xiàng)目，最好是在術(shù)后住院期間介紹患者開始心臟康復(fù)項(xiàng)目（推薦等級(jí)：Ⅰ，證據(jù)強(qiáng)度：A）。（2）對(duì)于CABG后患者，建議與初級(jí)保健醫(yī)生和精神健康專家合作，對(duì)患者進(jìn)行抑郁篩查（推薦等級(jí)：Ⅱa，證據(jù)強(qiáng)度：B）。（3）對(duì)于CABG后抑郁患者，接受認(rèn)知行為療法或協(xié)作醫(yī)療可能受益（推薦等級(jí)：Ⅱa，證據(jù)強(qiáng)度：B）。（4）建議測(cè)量CABG患者的腰圍和臀圍并計(jì)算腰臀比來(lái)評(píng)估腹型肥胖，即使體重指數(shù)在正常范圍內(nèi)（推薦等級(jí)：Ⅱa，證據(jù)強(qiáng)度：C）。（5）對(duì)于體重指數(shù)＞35 kg/m 2且已接受生活方式干預(yù)但仍然未實(shí)現(xiàn)明顯的體重降低的CABG患者，可以考慮肥胖治療手術(shù)（推薦等級(jí)：Ⅱb，證據(jù)強(qiáng)度：C）。（6）對(duì)缺乏某種維生素的CABG患者應(yīng)考慮補(bǔ)充相應(yīng)維生素，但是其療效尚不確定（推薦等級(jí)：Ⅱb，證據(jù)強(qiáng)度：C）。（7）可予以CABG患者補(bǔ)充ω-3脂肪酸和抗氧化維生素，以預(yù)防術(shù)后心房顫動(dòng)，但是仍需進(jìn)一步的臨床研究來(lái)支持抗氧化維生素的常規(guī)應(yīng)用（推薦等級(jí)：Ⅱb，證據(jù)強(qiáng)度：A）。（8）所有CABG患者應(yīng)每年接受流感疫苗接種，有禁忌證者除外（推薦等級(jí)：Ⅰ，證據(jù)強(qiáng)度：B）。

需要注意的是，我國(guó)冠心病患者尚未普遍接受心臟康復(fù)治療，患者自我管理知識(shí)不足、能力有限，用藥依從性差 [25,26]；很多觀念在我國(guó)的普及不足，比如流感疫苗的接種和對(duì)患者腹型肥胖、精神健康的關(guān)注。國(guó)外很多研究顯示了這類非傳統(tǒng)二級(jí)預(yù)防手段對(duì)于冠心病（包括CABG）患者的受益，但我國(guó)的相關(guān)證據(jù)不足，也缺乏這類策略的使用安全性的驗(yàn)證。因此，亟需開展設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)那罢靶耘R床研究探討這些方法對(duì)我國(guó)CABG患者遠(yuǎn)期預(yù)后和生活質(zhì)量的影響。

9 小結(jié)

2015-01，美國(guó)總統(tǒng)奧巴馬提出了精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃 [27]，強(qiáng)調(diào)基于遺傳和家族信息，為患者制定個(gè)體化的治療策略。然而，面對(duì)我國(guó)心臟外科醫(yī)生總體二級(jí)預(yù)防重視程度不足，患者自我健康管理知識(shí)和能力較差的局面，基于臨床研究證據(jù)和指南，積極采納目前已被證實(shí)的藥物和策略具有更現(xiàn)實(shí)和深遠(yuǎn)的意義。

2015-05，阜外醫(yī)院牽頭啟動(dòng)了CABG質(zhì)量改善系列研究（MISSION），首先進(jìn)行的兩個(gè)研究MISSION-1（二級(jí)預(yù)防質(zhì)量改善，NCT02430012）和MISSION-2（用藥依從性質(zhì)量改善，注冊(cè)號(hào)：NCT02432469）旨在設(shè)計(jì)一系列針對(duì)二級(jí)預(yù)防重視程度和出院醫(yī)囑帶藥指南依從性的干預(yù)措施，并采用整群隨機(jī)分組對(duì)照的方法，驗(yàn)證干預(yù)措施的有效性，通過(guò)這一努力推動(dòng)我國(guó)二級(jí)預(yù)防的指南依從性和整體表現(xiàn)。

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