高血壓早期靶器官損害的研究進(jìn)展

摘要 高血壓造成的靶器官（心、腦、腎）損害已為心血管醫(yī)生所熟悉。心肌肥厚、頸動脈內(nèi)膜-中層增厚與斑塊、血管重構(gòu)、高血壓視網(wǎng)膜病變、慢性腎功能不全等高血壓所致的靶器官損害的征象均有診斷標(biāo)準(zhǔn)。早期微血管靶器官損害或亞臨床靶器官損害的識別有助于早期干預(yù)靶器官損害，把靶器官損害阻止在不可逆病理改變出現(xiàn)之前。近年來，有研究顯示視網(wǎng)膜血管病變與尿白蛋白兩指標(biāo)同時存在，則高血壓致終末期腎病的風(fēng)險達(dá)到16倍以上；而肱動脈內(nèi)皮調(diào)節(jié)的血管擴(kuò)張障礙，可以預(yù)測高血壓靶器官損害的發(fā)生。這些指標(biāo)操作簡便，需要規(guī)范操作流程及大規(guī)模臨床試驗驗證，以便在臨床上推廣應(yīng)用，使高血壓患者獲益。

作者單位：100037 北京市，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國家心血管病中心 阜外醫(yī)院

作者簡介：惠汝太 主任醫(yī)師 博士 主要從事心血管分子遺傳學(xué)研究 Email: fuwaihui@163.com

高血壓危害人類健康主要通過對靶器官的損害，如心臟、腦、腎、全身血管系統(tǒng)，導(dǎo)致重要臟器功能失常。減少高血壓的危害，最主要的措施是控制血壓，使血壓達(dá)標(biāo)。檢查與識別靶器官損害，特別是早期靶器官損害對判斷高血壓的危害程度、治療效果及預(yù)后有十分重要的意義。而識別亞臨床靶器官損害一直是臨床追求的目標(biāo)。因為可以藉此早期識別，早期處理靶器官損害，把靶器官損害阻止在不可逆病理改變出現(xiàn)之前，進(jìn)而減少高血壓所致的致命性并發(fā)癥，如腦卒中、冠心病、慢性腎臟病、血管性疾病。早期識別高血壓靶器官損傷有助于整體心血管風(fēng)險的預(yù)測。文獻(xiàn)中對于早期靶器官損害的描述不盡相同，如啞型（Silent）靶器官損傷、微血管（Microvascular） 靶器官損傷、亞臨床（Subclinical）靶器官損傷。

1 高血壓微血管靶器官損傷

微血管病變是高血壓導(dǎo)致的早期血管病變的指征，是臨床明顯靶器官損傷的指征。不同形式的微血管靶器官損傷表現(xiàn)有視網(wǎng)膜血管形態(tài)學(xué)變化（如血管直徑、毛細(xì)血管密度）、毛細(xì)血管稀疏（Capillary rarefaction），尿微量白蛋白代表腎臟微血管病變。多年以來，視網(wǎng)膜小動脈狹窄被公認(rèn)為高血壓視網(wǎng)膜血管病變的典型體征，是高血壓靶器官損害的標(biāo)志之一。眼底檢查視網(wǎng)膜小動脈狹窄程度與尿白蛋白可以預(yù)測慢性腎臟病進(jìn)展。

視網(wǎng)膜血管顯像技術(shù)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床與流行病調(diào)查。這項成果同其他新的影像學(xué)檢查一樣，亦依賴于科學(xué)技術(shù)的進(jìn)展而問世。數(shù)字視網(wǎng)膜血管顯像技術(shù)能夠客觀、精確地使視網(wǎng)膜血管顯像，再借助于計算機(jī)軟件，能夠精確測量視網(wǎng)膜血管直徑（小動脈、小靜脈）。截至2014年，全世界已經(jīng)進(jìn)行超過10萬次視網(wǎng)膜血管直徑測量。

最近Baumann研究組發(fā)表了具有里程碑式的研究結(jié)果，提示使用視網(wǎng)膜微血管顯像技術(shù)結(jié)合尿微量白蛋白測定能夠超強(qiáng)的預(yù)測腎臟終點事件。受試患者平均隨訪4年，腎臟終點事件定義為：腎功能損失50%，開始腎移植治療。確定視網(wǎng)膜小動脈狹窄：用視網(wǎng)膜照片以及計算機(jī)視網(wǎng)膜血管直徑測量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，單純視網(wǎng)膜小動脈狹窄使腎臟終點事件相對風(fēng)險增加3.7倍；單純尿白蛋白造成的腎臟終點事件風(fēng)險增加5.4倍；視網(wǎng)膜小動脈狹與尿白蛋白同時存在使腎臟終點事件風(fēng)險增加16.2倍。

從這個試驗得出的結(jié)論，視網(wǎng)膜小動脈狹窄與腎臟終點事件相關(guān)。視網(wǎng)膜小動脈狹窄與尿白蛋白具有協(xié)同預(yù)測價值。本研究提示，微血管病變在腎臟病進(jìn)展方面起到重要作用。視網(wǎng)膜照片（Retinal photography）結(jié)合尿白蛋白，是2～4期慢性腎臟病患者危險分層的有用工具，能夠預(yù)測慢性腎臟病進(jìn)展 [1， 2]。

一項Meta分析發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)危險因素再加上視網(wǎng)膜血管直徑指標(biāo)預(yù)測腦卒中風(fēng)險，可以把10%的中?；颊?，重新劃分到不同的風(fēng)險類別，多數(shù)被分到低危類別 [3]。在該指標(biāo)廣泛用于臨床前，可能需要解決2個問題：（1）前述試驗觀察病例較少，需要擴(kuò)大樣本量；（2）采用此兩項檢查是否會改善臨床后果，效價比如何？

研究高血壓早期微血管靶器官損傷情況，受累器官數(shù)目與心血管風(fēng)險的相關(guān)性，需要入選從未治療的新近高血壓患者以及健康志愿者以評估靶器官損害對血管事件發(fā)生以及心血管病患者（冠心病、腦血管病、周圍動脈疾?。┧劳鲲L(fēng)險的影響。最近，有學(xué)者通過評估腎功能障礙[估測腎小球濾過率≤60 ml/（min·1.73 m 2）]和（或）尿白蛋白/尿肌酐比值（男≥2.5 mg/mmol， 女≥3.5 mg/mmol）、左心室肥厚（LVH，Sokolow-Lyon及或Cornell-voltage 標(biāo)準(zhǔn)）觀察高血壓靶器官損害的器官數(shù)目與心血管事件以及死亡風(fēng)險的關(guān)系 [4]。結(jié)果顯示：出現(xiàn)1個靶器官損害的患者的不良心血管事件風(fēng)險增加50%，死亡風(fēng)險增加40%。而出現(xiàn)3個靶器官損害的患者的不良心血管事件風(fēng)險增加280%（HR=3.8），死亡風(fēng)險增加220%（HR=3.2）。

以上結(jié)果證明，腎功能障礙、尿白蛋白、左心室肥厚在心血管病患者中非常常見，是心血管事件與死亡的獨(dú)立與附加危險因素，可以通過檢查這些簡單且便宜的項目預(yù)測早期高血壓靶器官損害的程度。高血壓靶器官損害的器官數(shù)目越多，心血管事件風(fēng)險與死亡風(fēng)險就越大。即使已經(jīng)存在心血管病的患者，測定高血壓靶器官損害數(shù)目，也可以進(jìn)行危險分層，對治療有一定指導(dǎo)意義。

2 高血壓亞臨床靶器官損傷

高血壓亞臨床靶器官損傷指標(biāo)有左心室肥厚（左心室重量指數(shù)）、頸動脈結(jié)構(gòu)變化（頸動脈內(nèi)膜-中層增厚或斑塊）、尿白蛋白、頸動脈-股動脈脈搏波速度、血清肌酐、微量白蛋白尿、估測腎小球濾過率降低。在心、腦、腎病變出現(xiàn)之前，這些指標(biāo)可預(yù)測患者的心、腦、腎病變風(fēng)險。

內(nèi)皮功能失常是血管改變的早期表現(xiàn)，有可能用于早期風(fēng)險預(yù)測。內(nèi)皮依賴性血液介導(dǎo)的肱動脈擴(kuò)張（FMD）是目前應(yīng)用最廣泛的內(nèi)皮功能失常的無創(chuàng)檢查方法。肱動脈血流調(diào)節(jié)的血管擴(kuò)張障礙與靶器官損傷數(shù)目相關(guān)。

Yang 等 [5]探討FMD能否預(yù)測原發(fā)性高血壓患者靶器官進(jìn)展；內(nèi)皮依賴的FMD與亞臨床靶器官損傷的關(guān)系。該研究組入選199 例患者，平均年齡 （62.5±9.5）歲，其中男性占 59.3%。FMD正常（FMD≥10）組（n=59），F(xiàn)MD障礙（FMD<10）組（n=65）?；€受損靶器官0～1個有124例，2～4個有75例。隨訪結(jié)束時，與FMD正常組比較，F(xiàn)MD障礙組導(dǎo)致頸動脈內(nèi)膜-中層增厚（P=0.02）， 頸動脈-股動脈脈搏波速度增快（P=0.03）， 尿白蛋白/肌酐比率增加 （P=0.04），靶器官損傷的數(shù)目增加（P=0.02）。但是對于基線靶器官損傷數(shù)目2～4個的患者，F(xiàn)MD無預(yù)測作用。多變量逐步回歸分析發(fā)現(xiàn)，靶器官損傷數(shù)目增加與糖尿病患病率（β=0.180， P=0.035)， 血壓控制（β=-0.277， P=0.001)， 低密度脂蛋白膽固醇（β=0.234， P=0.006），基線FMD（β=-0.168， P=0.043）相關(guān)。校正多個危險因素后，F(xiàn)MD仍然是靶器官損傷的重要預(yù)測因子（FMD每增加1%，相對風(fēng)險降低8%（RR=0.92， 95%CI：0.85～0.99， P=0.042）?；€2～4個受損靶器官組，F(xiàn)MD正常與FMD障礙組各項指標(biāo)均沒有明顯差異。研究者認(rèn)為FMD是低危原發(fā)性高血壓患者未來靶器官損傷的預(yù)測因子。但是，研究者也發(fā)現(xiàn)FMD對晚期靶器官損傷（累及2～4個器官）沒有多大預(yù)測意義。

既往報告，F(xiàn)MD每增加1%，不良心血管事件減少13%。因此，肱動脈內(nèi)皮調(diào)節(jié)的血管擴(kuò)張障礙可以作為高血壓亞臨床靶器官損傷的預(yù)測指標(biāo)，以及監(jiān)測治療對內(nèi)皮功能的影響。此結(jié)果與既往前瞻性研究結(jié)果以及Meta分析（包括10個隊列，5 547例患者）的結(jié)果相符。已有研究報告，絕經(jīng)女性穩(wěn)定性冠心病患者，如果治療后肱動脈內(nèi)皮調(diào)節(jié)的血管擴(kuò)張功能沒有改善，心血管事件風(fēng)險非常高 [6]。

靶器官損害對心血管風(fēng)險預(yù)測作用優(yōu)于傳統(tǒng)危險因素。降壓治療使靶器官損害改善，與降壓治療所致的血壓下降水平相關(guān)，與每種降壓藥的特殊輔助效應(yīng)相關(guān)。但是，目前的證據(jù)還沒有完全支持降壓所致的靶器官損害的減輕一定會改善臨床預(yù)后。是否可以用減輕靶器官損害作為療效的替代終點，還需要進(jìn)一步研究。既往大量證據(jù)提示，左心室肥厚改善，尿白蛋白減少均改善臨床預(yù)后。不過，近來研究對這些證據(jù)提出挑戰(zhàn) [7]。因此，評估靶器官損害對預(yù)測不良心血管事件風(fēng)險十分重要，我們期望有令人信服的實驗證據(jù)支持靶器官損傷可以作為治療的替代終點。

[1]　Wong TY.Improving the prediction of hypertensive target organ damage using novel markers: lessons from retinal vascular imaging research.Hypertension, 2014, 64: 233-234.

[2]　Baumann M, Burkhardt K, Heemann U.Microcirculatory marker for the prediction of renal end points: a prospective cohort study in patients with chronic kidney disease stage 2 to 4.Hypertension, 2014, 64: 338-346.

[3]　McGeechan K, Liew G, Macaskill P, et al.Prediction of incident stroke events based on retinal vessel caliber: a systematic review and individual-participant