1型糖尿病的免疫干預(yù)藥物及方法研究進(jìn)展

邵 瑩

（洛陽(yáng)市交通醫(yī)院，河南 洛陽(yáng) 471002）

1型糖尿病的發(fā)病機(jī)制是由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的，在遺傳因素為主的多種外界因素如環(huán)境因素（微生物、化學(xué)物質(zhì)、食物）作用下，誘發(fā)的主要以胰島炎癥病變?yōu)橹饕±匦缘囊葝uB細(xì)胞自身免疫性炎性反應(yīng)，胰島B細(xì)胞在損傷后就失去了合成已經(jīng)分泌胰島素的性能，從而導(dǎo)致了糖代謝發(fā)生紊亂[1]。近年來，人們通過不斷嘗試對(duì)1型糖尿病早期的患者予以免疫干預(yù)療法，從而使得胰島的自身免疫炎性反應(yīng)過程受到阻礙，從而最終達(dá)到預(yù)防以及減輕l型糖尿病的目標(biāo)，這也是當(dāng)今對(duì)糖尿病藥物研究的一大熱門話題。

1 免疫調(diào)節(jié)劑

由于1型糖尿病的發(fā)病機(jī)制中細(xì)胞因子介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)起著十分主要的作用，這也使得機(jī)體的免疫平衡發(fā)生了變化。細(xì)胞亞群占優(yōu)勢(shì)有關(guān)，那么我們可以使用一些免疫調(diào)節(jié)劑使得Th2細(xì)胞數(shù)量上升或者恢復(fù)平衡狀態(tài)就可以使得自身免疫反應(yīng)水平減弱或消失，對(duì)l型糖尿病起到預(yù)防的作用[2]。在臨床上我們可以更加免疫抑制劑不同的作用機(jī)制，將其主要分為3類：①通過促進(jìn)T細(xì)胞分化，使免疫反應(yīng)主要以Th2為主，包括CD4+T以及CD25

+T調(diào)節(jié)性的T細(xì)胞、胰島素類似生長(zhǎng)因子-1、磷酸二酯酶抑制劑等；②主要針對(duì)T細(xì)胞的抑制以及對(duì)其介導(dǎo)的抗原識(shí)別及免疫失衡起到拮抗作用藥物，包括抗CD3，CD4抗體等T細(xì)胞為主的單克隆抗體以及部分趨化因子抑制劑等；③主要針對(duì)胰島細(xì)胞的抑制，包括尼克酰胺、低劑量的γ射線等。

2 免疫抑制劑

過往通過大量的研究已經(jīng)證實(shí)通過對(duì)T細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞及抗原呈遞細(xì)胞（APC）的抑制可以對(duì)l型糖尿病起到預(yù)防的作用[3]。PITT0CK等通過使用抗谷氨酸脫羧酶（GAD）注射于NOD鼠體內(nèi)，從而對(duì)T細(xì)胞對(duì)GAD產(chǎn)生干擾，預(yù)防了糖尿病的發(fā)病。但是這種特異性抑制并不會(huì)對(duì)機(jī)體的整個(gè)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生影響。另外我們可以依據(jù)TCR與其同源肽-MHC可以高度特異結(jié)合的特性，可以研究出一種可溶性肽-MHC復(fù)合物，這種復(fù)合物可以對(duì)抗原特異性的T細(xì)胞產(chǎn)生識(shí)別作用并且可以與其發(fā)生反應(yīng)。有些實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明[4]這種復(fù)合物的免疫調(diào)節(jié)作用可以治療多種自身免疫病。一般來說，可溶性的肽-MHC聚合物用于治療疾病的機(jī)制相當(dāng)于抗TCR-CD3單抗，即使沒有協(xié)同刺激信號(hào)，TCR也可以產(chǎn)生免疫無反應(yīng)信號(hào)。但是，與后者不同的是，抗TCR單抗可以作用于全身所有介導(dǎo)免疫反應(yīng)的T細(xì)胞，而肽-MHC具有特異性，它只和自身反應(yīng)性T細(xì)胞結(jié)合，發(fā)生特異性反應(yīng)，且其單抗肽鏈的半衰期比較短，這也使得其自身的效應(yīng)受到了限制，然而MHC-肽聚合物有很大的相對(duì)分子質(zhì)量，體內(nèi)半衰期比較長(zhǎng)，使得其作用效應(yīng)更好。這種特異性免疫治療也是目前l(fā)型糖尿病的免疫治療研究的新方向。

3 誘導(dǎo)免疫耐受反應(yīng)

通過對(duì)自身抗原全蛋白及其誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)使得Th1向Th2轉(zhuǎn)換，從而對(duì)l型糖尿病的發(fā)病產(chǎn)生了預(yù)防作用。

3.1 胰島細(xì)胞：胰島細(xì)胞中含有全部與1型糖尿病有關(guān)的自身抗原。有學(xué)者指出[5]，胰島細(xì)胞的移植可以對(duì)高血糖癥狀起到很好的改善作用，使得1型糖尿病出現(xiàn)的并發(fā)癥發(fā)生緩解，目前在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)證明了胰島細(xì)胞的抑制對(duì)1型糖尿病取得良好的療效。

3.2 胰島素：胰島素是體內(nèi)胰島B細(xì)胞分泌的一種小分子蛋白質(zhì)。分子生物學(xué)研究表明，胰島素B鏈及其B9-23肽段經(jīng)過合適的移植可以對(duì)NOD鼠、BB鼠的糖尿病發(fā)病起到預(yù)防作用，如果僅僅是使用胰島素A鏈及其肽段則不會(huì)起到此效果。最新的一項(xiàng)臨床研究表明[6]，使用胰島素泵治療l型糖尿病幼兒，可以起到很好的治療效果，且安全性較高，通過長(zhǎng)期追蹤隨訪發(fā)現(xiàn)，這種治療有利于患兒的身心健康。

3.3 過繼轉(zhuǎn)移誘導(dǎo)抗原特異性耐受：CHEN等通過對(duì)異種淋巴細(xì)胞的輸注而發(fā)生過繼轉(zhuǎn)移誘導(dǎo)抗原特異性耐受[7]，使得1型糖尿病的進(jìn)展受到阻礙，從而獲得了一種特異性的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)，這項(xiàng)研究也為過繼淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)免疫耐受的研究提供了一個(gè)新的方向。

4 基因免疫干預(yù)治療

PAUZA等人構(gòu)建了一種通過轉(zhuǎn)基因獲得的大鼠模型，這些大鼠的T淋巴細(xì)胞可以不斷表達(dá)IL-4特異性轉(zhuǎn)錄因子。轉(zhuǎn)基因鼠以及糖尿病鼠雜交產(chǎn)生的后代，其糖尿病以及胰島炎癥的發(fā)病率大大減少了。過去通過大量的研究也證實(shí)，異基因以及同基因的HSCT可以減輕NOD小鼠的胰島炎性病變。EHARA等對(duì)NOD小鼠進(jìn)行了異體基因的骨髓移植，發(fā)現(xiàn)這些NOD小鼠的胰島炎癥明顯減輕了，發(fā)病率也大大下降了。進(jìn)一步的研究結(jié)果也表明所有異常的T細(xì)胞都恢復(fù)了正常的功能，且同時(shí)對(duì)供鼠以及受鼠的主要組織相容性抗原（MHC）決定簇都是耐受的，受鼠移植后均存活3個(gè)月以上。所以骨髓移植也為l型糖尿病的治療提供了一個(gè)新的思路。

5 中藥免疫干預(yù)

近年來，從植物中提取降血糖成分的研究進(jìn)展得十分迅速?，F(xiàn)在在臨床上發(fā)現(xiàn)的血糖成分包括了多糖、糖苷類、生物堿以及黃酮、其苷、萜類等物質(zhì)。其中多糖類物質(zhì)有24種結(jié)構(gòu)的總共85種化合物，這也是人類在發(fā)現(xiàn)降糖成分中所含量最大的一種。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，人工蟲草對(duì)于活性氧自由基等物質(zhì)可以起到抑制作用，從而起到了免疫調(diào)節(jié)作用。因此我們推測(cè)早期使用人工蟲草對(duì)于1型糖尿病可以起到預(yù)防作用，從而對(duì)糖尿病的癥狀起到了預(yù)防作用，延緩了l型糖尿病的發(fā)病。向明等人發(fā)現(xiàn)人工蟲草可以明顯對(duì)胰島淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)起到預(yù)防作用，從而抑制了體外T淋巴細(xì)胞的增殖以及白細(xì)胞介素2的分泌，并能對(duì)l型糖尿病的發(fā)病起到干預(yù)的作用，是一種很好的免疫調(diào)節(jié)劑。

6 維生素D

近些年來維生素D所具有的抗炎作用已經(jīng)漸漸應(yīng)用于T1DM的免疫防治。很多實(shí)驗(yàn)結(jié)果也證實(shí)了維生素D可以明顯減少T1DM的發(fā)病率。但是藥物的效果還與維生素D的劑量有關(guān)。來自芬蘭的一項(xiàng)前瞻性研究顯示，對(duì)嬰兒期施行2000 IU/d的維生素D補(bǔ)充可以明顯降低T1DM的發(fā)病率。Trial.Net建議每日服用2000IU維生素D來對(duì)T1DM進(jìn)行預(yù)防，其結(jié)果也證實(shí)這種干預(yù)是可行的。但是這次試驗(yàn)僅僅是小規(guī)模的試點(diǎn)研究，而并沒有明確回答是否該措施具有預(yù)防T1DM的作用，進(jìn)一步的結(jié)果還需大樣本研究。

[1]李敏.1型糖尿病(T1D)的細(xì)胞免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展[J].復(fù)旦學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2012,39(5)：525-536.

[2]趙琳,蘇本利.1型糖尿病免疫調(diào)節(jié)治療：愿望與現(xiàn)實(shí)[J].醫(yī)學(xué)與哲學(xué),2009,30(24)：28-31.

[3]何艷,李建薇.1型糖尿病的免疫防治[J].國(guó)際內(nèi)分泌代謝雜志,2012, 32(3)：165-168.

[4]朱大龍,李莉蓉.1型糖尿病的免疫干預(yù)及其干細(xì)胞治療[J].國(guó)際內(nèi)分泌代謝雜志,2010,30(5)：289-293.

[5]蔡赟,楊濤,陳家偉,等.1型糖尿病與自身免疫性多內(nèi)分泌腺綜合征[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2012,28(8)：688-690.

[6]李麗,孫軍.1型糖尿病基因治療的策略[J].醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)雜志,2008,5(2)：181-184,188.

[7]卓蘭云,吳子安,黃憲章,等.1型糖尿病自身免疫抗體診斷效能的Meta分析[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2013,29(23)：3936-3938.