抗膽堿能藥物在慢性阻塞性肺疾病中的臨床應(yīng)用

徐慶慶 李向陽

（上海市復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院，上海 200040）

抗膽堿能藥物在慢性阻塞性肺疾病中的臨床應(yīng)用

徐慶慶 李向陽

（上海市復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院，上海 200040）

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一組氣流受限為特征的肺部疾病，氣流受限不完全可逆，呈進(jìn)行性發(fā)展，重疊綜合征（overlap syndrome）為COPD并發(fā)阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS），改善氣道通暢性是臨床上治療COPD及OS的方向之一，支氣管擴(kuò)張劑是主要的治療藥物，能夠減輕癥狀并減少其急性發(fā)作次數(shù)?？鼓憠A能藥物作為一類很重要的支氣管擴(kuò)張劑，在臨床上發(fā)揮著重要作用。

慢性阻塞性肺疾??；阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征；重疊綜合征；抗膽堿能藥物；臨床治療

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一組氣流受限為特征的肺部疾病，氣流受限不完全可逆，可導(dǎo)致低氧血癥、二氧化碳潴留及夜間氧飽和度降低，呈進(jìn)行性發(fā)展，是可以預(yù)防和治療的疾病。COPD主要累及肺部，但也可以引起肺外各器官的損害，COPD的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，由其造成的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也越來越重，世界衛(wèi)生組織（WHO）預(yù)測2020年COPD將成為世界第3位致死原因［1］。阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）在美國及全世界也是一種常見的疾病，COPD的患者經(jīng)常合并阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS），主要的臨床表現(xiàn)是低氧血癥，夜間氧飽和度降低，二氧化碳潴留，夜間睡眠質(zhì)量差。這種同時(shí)患兩種疾病的人有更高的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生像肺動(dòng)脈高壓，右心衰竭以及心律失常等心血管并發(fā)癥，臨床上現(xiàn)有多種藥物用于COPD的治療，如支氣管擴(kuò)張劑，糖皮質(zhì)激素，抗氧化劑，祛痰藥等?？鼓憠A能藥物作為一類很重要的支氣管擴(kuò)張劑，在臨床上發(fā)揮著強(qiáng)大的作用。

1　慢性阻塞性肺疾病和阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征

1.1疾病現(xiàn)狀：COPD是一種全球性患病率和病死率較高的重要疾病。近些年的COPD發(fā)病情況已在全球引起重視。COPD是發(fā)達(dá)國家最常見的慢性疾病，它作為一種非傳染性疾病正日漸盛行［2］。一項(xiàng)從1990年～2004年涉及28個(gè)國家的系統(tǒng)性綜述和metal分析，另外來自日本的一個(gè)研究都表明在吸煙者與不吸煙者比較，COPD發(fā)病率明顯增高，年齡＞40歲的發(fā)病率顯著高于年齡＜40歲的，男性高于女性［3］。

OSAS作為最常見的睡眠呼吸暫停綜合征，是睡眠時(shí)各種原因?qū)е律蠚獾雷冋?，出現(xiàn)氣道阻塞，進(jìn)而引起夜間氧飽和度降低及低氧血癥。當(dāng)COPD與OSAS同時(shí)存在于一個(gè)患者身上時(shí)，臨床上稱之為重疊綜合征（OS）。相對于單獨(dú)患COPD或者OSAS，OS患者有更大風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生致死性和非致死性心血管事件［4］。因此，控制COPD及OS的發(fā)展成為減輕疾病負(fù)擔(dān)，減少由其導(dǎo)致的心血管死亡事件的重要手段。

1.2臨床治療現(xiàn)狀：COPD的發(fā)病機(jī)制主要涉及個(gè)體因素（基因，性別，年齡），環(huán)境因素（吸煙，有害氣體接觸史，以及大氣污染），感染（細(xì)菌，病毒等），氧化應(yīng)激等。這些因素最終導(dǎo)致氣道的炎性反應(yīng)，引起氣道黏液分泌增多，收縮舒張功能紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致氣流受限，因此減少黏液分泌，改善氣道通暢性成為治療COPD的靶點(diǎn)。目前治療COPD的藥物主要作用是緩解癥狀，減少急性發(fā)作的次數(shù)，提高生活質(zhì)量，增加運(yùn)動(dòng)耐量。迄今為止，大規(guī)模的臨床試驗(yàn)得出的主要或者次要結(jié)果表明，治療COPD的現(xiàn)有藥物最終都不能阻止肺功能的下降。臨床上的治療用藥有β2受體激動(dòng)劑，膽堿能受體阻斷劑，吸入用糖皮質(zhì)激素，茶堿類，磷酸二酯酶抑制劑4，以及β2受體激動(dòng)劑-膽堿能受體阻斷劑-吸入用糖皮質(zhì)激素兩兩聯(lián)合制劑等。然而COPD急性發(fā)作時(shí)可出現(xiàn)呼吸衰竭，無創(chuàng)及有創(chuàng)呼吸機(jī)的應(yīng)用成為首選。

臨床上OS患者大多為體型肥胖的COPD，OS治療的目的是在任何時(shí)間都保持高氧合狀態(tài)，以防止睡眠呼吸暫停。主要治療有減輕體質(zhì)量，手術(shù)治療，氧氣吸入，持續(xù)氣道正壓，無創(chuàng)通氣，氣管擴(kuò)張劑及糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用。持續(xù)氣道正壓一直是睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）的標(biāo)準(zhǔn)治療，并且也成為了OS的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，但是持續(xù)氣道正壓本身并不能完全糾正低氧血癥，需要補(bǔ)充氧氣才能糾正低氧血癥。治療COPD有助于預(yù)防和改善OS患者中的夜間氧飽和度降低，抗膽堿能藥物異丙托溴銨和噻托溴安有這方面的治療證據(jù)。.因此在臨床上不管是單純COPD還是OS，膽堿能受體阻斷劑作為支氣管擴(kuò)張劑都應(yīng)用廣泛，其療效在臨床上得到肯定，受到臨床醫(yī)師的青睞。

2　抗膽堿能藥物的臨床應(yīng)用

2.1抗膽堿能藥物作用機(jī)制：膽堿能受體分M和N型，肺臟中主要是M受體起作用，M受體共有5種亞型，人體肺部分布著M1、M2、M3三種。M3受體是主要調(diào)節(jié)平滑肌收縮和黏液分泌的受體亞型；M2受體分布在副交感神經(jīng)節(jié)后，是一種自身受體，抑制乙酰膽堿活性；M1受體主要分布在肺部的副交感神經(jīng)節(jié)，發(fā)揮神經(jīng)傳遞作用。這三種受體中，拮抗M3受體是治療COPD的重要靶點(diǎn)［5］。COPD患者存在自主神經(jīng)系統(tǒng)的功能紊亂，迷走神經(jīng)張力增加與COPD患者氣道狹窄及黏液過度分泌有密切關(guān)系COPD患者可能存在氣道和肺組織M受體的數(shù)量和功能的異常，這種異?？赡懿皇莵碓从贛受體數(shù)量的增加，而是受體亞型的比例的變化，COPD患者外周肺組織總M受體數(shù)量降低，其亞型分析顯示M2受體比例降低，而M1，M3受體比例增加，這種亞型比例的增加導(dǎo)致COPD氣道副交感神經(jīng)活性的增加。目前研究還發(fā)現(xiàn)受體各亞型對乙酰膽堿的親和力隨著年齡的增長而不斷發(fā)生相應(yīng)改變，但是順序基本為：M3＞M1＞M2［6］。

2.2主要的抗膽堿能藥物

2.2.1短效抗膽堿能藥物：短效抗膽堿能藥物最常用的是異丙托溴銨，它是一種非選擇性的M受體拮抗劑，大約10多分鐘后起效，在30～90 min達(dá)到高峰。藥物一般持續(xù)6～8 h。可應(yīng)用于慢性阻塞性肺疾病急性期的治療。目前臨床上多用異丙托溴胺與β受體激動(dòng)劑的復(fù)合制劑，例如可必特（異丙托溴胺+沙丁胺醇）能夠雙效協(xié)同增強(qiáng)支氣管舒張效果，增加第一秒用力呼氣量（FEV1）峰值，但并不能延長其中任一成分的作用時(shí)間。二者合用的不良反應(yīng)并未增加，故患者能夠良好耐受。從實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，實(shí)驗(yàn)組的總體治療有效率高于對照組（P＜0.05），同時(shí)實(shí)驗(yàn)組FVC1、FEV%、PEF改善情況優(yōu)于對照組［7］。因此，臨床上治療慢性支氣管急性發(fā)作可以一線應(yīng)用短效抗膽堿能藥物或其復(fù)合制劑幫助患者度過急性期進(jìn)入緩解期。對于OS的治療，馬丁等研究在患有OS的36例患者每天吸入4次異丙托溴銨后的療效，4周后夜間氧飽和度提高，主觀睡眠質(zhì)量較好，并且增加了快動(dòng)眼睡眠的時(shí)間［8］。

2.2.2長效抗膽堿能藥物：阿地溴銨，格隆溴銨，噻托溴銨是目前用于臨床上的主要長效抗膽堿能藥物，它們以濃度依賴性結(jié)合M1～M5受體，對M3受體的親和力比M2受體親和力更強(qiáng)，而且從M3受體解離的速度慢于M2受體。噻托溴銨在臨床上廣泛用于COPD及OS的治療，阿地溴銨，格隆溴銨目前尚在臨床試驗(yàn)中，未在臨床上推廣使用。

噻托溴銨是世界上第一個(gè)每日用藥一次的吸入性抗膽堿能藥物。關(guān)于COPD的一項(xiàng)UPLIFT研究［9］表明，在噻托溴銨組任意時(shí)間隨機(jī)分組觀察下，應(yīng)用噻托溴安后FEV1和FVC都顯著得到提高。和安慰組相比較，噻托溴銨明顯提高FEV1的谷值（吸入支氣管擴(kuò)張劑前，87～103 mL）和峰值（吸入支氣管擴(kuò)張劑后，47～65 mL），F(xiàn)EV1的谷值具有重要的臨床意義， 意味著噻托溴安的支氣管擴(kuò)張作用持續(xù)存在。同時(shí)研究結(jié)果顯示長期應(yīng)用噻托溴銨可以明顯改善生活質(zhì)量積分，顯著延緩首次病情惡化的發(fā)生時(shí)間（平均延緩4.1個(gè)月），減少每年急性加重，住院次數(shù)及呼吸衰竭發(fā)生率，同時(shí)噻托溴安可以明顯減少COPD患者全因病死率，提示其對COPD臨床進(jìn)程有積極治療作用。對于OS患者，噻托溴安也有提高夜間氧飽和度的作用，但是不能改善睡眠質(zhì)量［10］。

阿地溴銨也是一種長效的抗膽堿能藥物，是繼異丙托溴銨和噻托溴銨后，第3個(gè)上市的抗膽堿能支氣管擴(kuò)張藥，其起效速度比噻托溴銨快，接近于異丙托溴銨。兩個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)（ACCLAIMⅠandⅡ）［11］研究了吸入阿地溴銨200 μg的安全性和有效性，數(shù)據(jù)顯示，和安慰劑組比較實(shí)驗(yàn)組（在12周和28周）FEV1值明顯增加。在ACCLAIM Ⅰ中（谷值和峰值分別增加61、67 mL，P＜0.001），在ACCLAIMⅡ（谷值和峰值分別增加63、59 mL，P＜0.001）。在兩個(gè)臨床試驗(yàn)中，這種FEV1的增加效應(yīng)一直保持在為其52周的研究中。最近幾年進(jìn)行另一個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)［12］研究了每日兩次吸入阿地溴銨200 μg或400 μg相對于安慰組的有效性和安全性。該臨床試驗(yàn)表明，在第12周的時(shí)，吸入阿地溴銨200 μg，400 μg組跟安慰劑組比較，其FEV1的谷值和峰值明顯提高（谷值86 mL峰值124 mL）。各項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)均證實(shí)了阿地溴銨安全有效性，起效較噻托溴銨快，且擴(kuò)張支氣管平滑肌的時(shí)間達(dá)24 h，臨床上可以每日兩次吸入阿地溴銨200 μg或400 μg來緩解穩(wěn)定期COPD的癥狀。

格隆溴銨是一種長效抗膽堿能藥物，20世紀(jì)80年代人們發(fā)現(xiàn)吸入格隆溴銨（0.1～1.2 mg）具有8～12 h的支氣管平滑肌舒張作用。在1個(gè)已發(fā)表的關(guān)于格隆溴銨的臨床試驗(yàn)（GLOW1）中［13］，研究人員隨機(jī)地將穩(wěn)定期中到重度的COPD分成兩組進(jìn)行26周的觀察，一組是每天應(yīng)用格隆溴銨50 μg，另一組是等量安慰劑。在第12周應(yīng)用格隆溴銨組的FEV1平均值（1.411）顯著高于安慰劑組（1.301）。FEV1增加值的差異在觀察第1天就顯現(xiàn)出來，一直持續(xù)到第26周。另外以50 μg為吸入劑量的3個(gè)Ⅲ期臨床（GLOW1、GLOW2、GLOW3）實(shí)驗(yàn)證實(shí)了格隆溴銨提高了患者生活質(zhì)量，降低了病情惡化的風(fēng)險(xiǎn)并減少了使用急救藥物的次數(shù)［13-15］。

2.2.3其他新型抗膽堿能藥物：除了以上幾種抗膽堿能藥物外，其他長效抗膽堿能藥物也相繼被研發(fā)出來。這些藥物包括OrM3（一種4-乙酰胺哌啶衍生物）和CHF5407.OrM3對M3受體的親和力是M2受體的120倍，而且其可以口服給藥，適用于那些依從性差，不能吸入給藥者。但是OrM3有很多不良反應(yīng)，療效比異丙托溴銨差，主要以口干為主［16］。CHF5407似乎更有應(yīng)用前景。早期的試驗(yàn)研究表明CHF5407與噻托溴銨一樣是一種強(qiáng)有力的長效M3受體拮抗劑（用藥32 h后仍有54%CHF5407與M3受體結(jié)合），而且CHF5407對M2受體結(jié)合的半衰期較短（CHF5407是21 min，噻托溴銨是297 min［17］。目前正在進(jìn)行一些實(shí)驗(yàn)研究CHF5407的臨床療效，期待其廣泛應(yīng)用于臨床中。

2.3抗膽堿能藥物的不良反應(yīng)：吸入用抗膽堿能藥物不易被吸收入血，從而減少了其全身系統(tǒng)的阿托品類的不良反應(yīng)。大劑量的、臨床廣泛的應(yīng)用足以證明抗膽堿能藥物的安全性。最常見的不良反應(yīng)為口腔黏膜的干燥，其次為咽炎、上呼吸道感染、口苦、短暫性過敏反應(yīng)、頭痛、神經(jīng)過敏、興奮、眩暈等，大多較輕微。需要特別提出吸入任何抗膽堿能藥物均可能發(fā)生反常的支氣管痙攣，其發(fā)生率極低（約0.3%），與個(gè)人的特異性體質(zhì)相關(guān)。全身性不良反應(yīng)包括尿儲(chǔ)留、前列腺炎便秘、心動(dòng)過速和心悸等，較罕見。

3　展 望

抗膽堿能藥物作為一種支氣管擴(kuò)張劑在臨床上用于COPD及OS的治療，其療效得到臨床認(rèn)可，但是其仍舊有一些不良反應(yīng)，從而限制其發(fā)揮作用，所以應(yīng)該開發(fā)更有效，不良反應(yīng)少，患者應(yīng)用后耐受性好的抗膽堿能藥物。

4　總結(jié)與討論

隨著對COPD及OS病理生理機(jī)制的進(jìn)一步了解，越來越多的證據(jù)示早期應(yīng)用抗膽堿能藥物可以延緩COPD的進(jìn)展，改善COPD患者的生活質(zhì)量。短效抗膽堿能藥物可以緩解COPD急性發(fā)作，幫助患者穩(wěn)定度過急性期，長效抗膽堿能藥物在穩(wěn)定維持期發(fā)揮重要作用。雖然對于單純OSAS，持續(xù)正壓通氣及雙氣道正壓通氣是治療OSAS的一線方案，但是相對于藥物而言患者對呼吸機(jī)的耐受性及依從性低，有文獻(xiàn)報(bào)道OSAS患者因?yàn)閼?yīng)用呼吸機(jī)的不適，高達(dá)40%的人出現(xiàn)依從性降低而中斷呼吸機(jī)的應(yīng)用［18-19］。OS患者有著COPD和OSAS之間共同的癥狀，因此抗膽堿能藥物以其強(qiáng)大而又相對安全的擴(kuò)張氣管的作用也可以應(yīng)用于OS的治療。隨著更多新型抗膽堿能藥物的研發(fā)，其在治療COPD及OS中的作用日趨重要，可為COPD及OS 的早期治療提供更多新的治療選擇。

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Clinical Application of Anti-cholinergic Agent on Chronic Obstructive Pulmonary Disease

XU Qing-qing， LI Xiang-yang
（Affiliated Huadong Hospital of Fudan University， Shanghai 200040， China）

Chronic obstructive pulmonary disease is a chronic and progressive inflammatory respiratory disorder with clinical manifestation of airflow limitation that is not fully reversible. Overlap syndrome is a syndrome that COPD and OSAS coexistent in one person. To improve the airflow of the airway is one of the clinical treatment of COPD and OS. Bronchodilators are the most important medications， which can reduce the frequency and severity of exacerbations. Anti-cholinergic agent as an important bronchodilator， is playing a crucial part in the clinical treatment.

Chronic obstructive pulmonary disease； Obstructive sleep apnea syndrome； Overlap syndrome； Anti-cholinergic agent； Clinical treatment

R563.1

A

1671-8194（2015）29-0037-03