獸用抗生素的合理使用與替代

文│張小鶯（西北農(nóng)林科技大學(xué)）

獸用抗生素的合理使用與替代

文│張小鶯（西北農(nóng)林科技大學(xué)）

2015年世衛(wèi)組織發(fā)表的報告指出，細菌對抗生素的抗藥性是全球公共衛(wèi)生的一個“重大威脅”。在分析了114個國家的數(shù)據(jù)之后，該報告稱，全球幾乎所有地區(qū)都出現(xiàn)了細菌對抗生素產(chǎn)生抗藥性的問題，報告形容現(xiàn)在是“后抗生素時期”，亦即幾十年來都可以治愈的簡單細菌感染，如今卻可能無法治愈。中國科學(xué)院廣州地球化學(xué)研究所發(fā)布的一項研究結(jié)果顯示，2013年中國抗生素總用量約為16.2萬噸，占全球一半的用量，其中52%為獸用抗生素，抗生素在獸醫(yī)中的不當(dāng)使用再次引發(fā)關(guān)注。

一、獸用抗生素濫用/亂用現(xiàn)狀及危害

獸用抗生素通常包括兩大部分，即注射用抗生素（治療藥）與飼料添加劑用抗生素（又稱動物生長促進劑）。關(guān)于獸用抗生素中的飼料添加劑用途已引起醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。許多新型抗生素產(chǎn)品（如頭孢克洛、新喹諾酮類的環(huán)丙沙星、司帕沙星等以及大環(huán)內(nèi)酯類的阿奇霉素等），上市短短幾個月即已發(fā)現(xiàn)有耐藥菌株產(chǎn)生，其中很大原因與畜禽飼料中大量使用抗生素作為添加劑有關(guān)。動物腸道中的耐藥菌會通過糞便進入土壤，再通過食物鏈傳遞給人類，最終使人體內(nèi)產(chǎn)生相同的耐藥菌株。如幾年前國外廣泛報道的“超級細菌”（耐萬古霉素的金黃色葡萄球菌）的出現(xiàn)即為一個典型例子。

動物濫用、亂用抗生素造成的危害比“瘦肉精”大得多，因為“瘦肉精”只會直接危害消費人群，而濫用、亂用抗生素不但直接危害消費人群，而且會導(dǎo)致耐藥菌甚至超級細菌的產(chǎn)生，給人和動物造成潛在威脅。長期以來，制藥企業(yè)都在和細菌的耐藥性“賽跑”，最終的結(jié)果是制藥企業(yè)“落敗”。20世紀80年代，全球有40多家制藥企業(yè)競相研發(fā)抗生素，而現(xiàn)在，還在研發(fā)抗生素的大型制藥企業(yè)不超過4家。

究其原因，是因為抗生素研發(fā)需要耗費大量時間和金錢，但是新產(chǎn)品上市僅僅兩年，耐藥菌就出現(xiàn)了，產(chǎn)品效力下降嚴重影響了銷售。按照市場規(guī)律，創(chuàng)新藥物至少需要銷售5年才有利可圖，而兩三年的時間藥廠根本就收不回成本，因此紛紛退出抗生素研發(fā)和生產(chǎn)“競賽”。其中，抗生素的濫用、亂用也進一步加速了藥廠抗生素研發(fā)不斷縮水的進程。我們應(yīng)該清醒地認識到，抗生素是一種寶貴的醫(yī)藥資源，而且在很大程度上是一種不可再生資源。隨著耐藥性的擴散和不同抗生素效力的下降，可以認為這是一種醫(yī)藥資源的“耗竭”。

二、抗生素補充與替代

抗生素耐藥的普遍化使有效替代藥物的研究成為學(xué)術(shù)與產(chǎn)業(yè)熱點。隨著國內(nèi)外對抗生素使用監(jiān)管的日趨嚴格和公眾意識的不斷提升，抗生素替代品的研發(fā)與應(yīng)用正被業(yè)界和下游用戶不斷認可和接受。以下是一些有望成為抗生素的替代產(chǎn)品或抗生素的新型制造方法。

1.抗菌肽。抗菌肽是由宿主產(chǎn)生的一類能夠抵抗外界病原體感染的內(nèi)源性小分子多肽，廣泛存在于各種生物體內(nèi)。它與傳統(tǒng)抗生素的作用機制不同，故細菌不易對它產(chǎn)生耐藥性。目前世界上已知的抗菌肽共有1700余種，并且不斷有新發(fā)現(xiàn)的抗菌肽品種被補充到抗菌肽數(shù)據(jù)庫中。由于從動植物中分離和化學(xué)合成抗菌肽成本高昂，因此目前主要通過蛋白重組和發(fā)酵工藝規(guī)?；a(chǎn)抗菌肽。通過對抗菌肽分子的有效改造，能夠提升其抗菌效力。

2.噬菌體。在所有抗生素替代品中，噬菌體（即攻擊細菌的病毒）在臨床上使用時間最久。與抗生素相比，噬菌體有很多優(yōu)勢，且每一種噬菌體只攻擊一種類型的細菌，因此噬菌體治療不會損傷機體內(nèi)無害的細菌。另外，自然界為人們提供了用之不竭的噬菌體資源，在細菌出現(xiàn)抗性時很容易找到替代品。

3.群體感應(yīng)及生物被膜抑制劑。在自然界中，很大一部分的微生物以生物膜的形式生存，使其可以抵抗抗生素的作用以及人體免疫系統(tǒng)的清除。群體感應(yīng)是指細菌能自發(fā)產(chǎn)生、釋放一些特定的信號分子，并能感知其濃度變化，調(diào)節(jié)微生物的群體行為。任何能阻斷病原菌對信號分子感應(yīng)的方式都可以減弱細菌的致病力。相對于傳統(tǒng)抗生素而言，群體感應(yīng)抑制劑不會對細菌產(chǎn)生強烈的生存壓力，避免耐藥菌株的產(chǎn)生，因此這類化合物具有巨大的開發(fā)價值。

4.抗體。通過免疫刺激和被動免疫應(yīng)答，可以獲得具有預(yù)防、治療效應(yīng)的特異性抗體。其中卵黃抗體（IgY）更具商業(yè)優(yōu)勢，IgY能抵抗幼齡動物腸道中胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶的消化，故常在幼畜飼料或添加劑中加入一定量的針對某種特定疾病的IgY，以使其獲得有效的被動免疫。此前認為因技術(shù)與成本障礙難以在獸醫(yī)臨床上推廣的基因工程抗體現(xiàn)在也在獸醫(yī)上逐漸看到應(yīng)用前景。例如借助轉(zhuǎn)基因技術(shù)，將抗體基因?qū)氲斤暳现校鸬椒啦≈尾〉淖饔谩?/p>

5.天然產(chǎn)物/中草藥。中草藥是天然物質(zhì)，通常具有低毒、無抗藥性、功能性強、經(jīng)濟實用等特點，在殺菌抑菌的同時往往兼具促生長、提高飼料轉(zhuǎn)化率、抗病毒、增強免疫力、抗應(yīng)激等功能。獸醫(yī)臨床上使用的中草藥（或相應(yīng)的飼料添加劑）或具有直接的抑菌殺菌作用，或通過抑制細菌的毒力因子從而降低細菌的危害，或通過改善、提高機體免疫系統(tǒng)功能而起到間接抗菌作用，或上述方式兼而有之。

6.菌影。菌影是革蘭氏陰性菌被噬菌體的裂解基因裂解后形成的完整細菌空殼，不含有胞漿成分，但仍保持細菌細胞形態(tài)、黏附性、細菌表面抗原性等特性。與傳統(tǒng)的滅活苗相比，其具有菌體表面抗原決定簇并保留天然構(gòu)象，可同時刺激機體產(chǎn)生體液免疫和細胞免疫，免疫原性優(yōu)于滅活苗。同時，菌影又可作為亞單位疫苗和核酸疫苗的理想載體，用于構(gòu)建細菌多價或多聯(lián)疫苗。

7.微生態(tài)制劑。微生態(tài)制劑可促進腸道正常微生物菌群生長繁殖、抑制致病菌生長繁殖，從而達到調(diào)節(jié)腸道免疫和促進動物生長的作用。微生態(tài)制劑雖然能部分替代抗生素，但目前微生態(tài)制劑與抗生素的普遍使用是相互矛盾的。在目前微生態(tài)制劑的基礎(chǔ)上，也可考慮通過基因改造等方式，通過對一些優(yōu)勢菌種的遺傳改造，導(dǎo)入優(yōu)勢基因如必需氨基酸合成酶基因、疫苗基因等，讓微生態(tài)制劑在腸道內(nèi)產(chǎn)生必需氨基酸或某些傳染病病原的免疫保護蛋白，從而刺激機體對病原菌或其他病原產(chǎn)生保護性免疫反應(yīng)，避免額外的疫苗注射過程。

8.飼用酶制劑。飼用酶制劑具有直接分解營養(yǎng)物質(zhì)、提高飼料利用率、改善消化機能、激活內(nèi)源酶分泌和提高消化酶濃度的作用，可代替抗生素的促生長作用。類似功能的抗生素替代物還有合生元（素）、有機酸制劑、化學(xué)益生素（寡糖）和益生素制劑及其發(fā)酵飼料等。

9.開發(fā)新型抗生素。采用新型手段從微生物，尤其是從極端環(huán)境下的生物資源入手，尋找新型抗生素?，F(xiàn)已開發(fā)出了新型雜合抗生素，即通過激活放線菌沉默基因生產(chǎn)新的抗生素?；蚶矛F(xiàn)代化學(xué)與合成技術(shù)，在原有的抗生素基礎(chǔ)上進行結(jié)構(gòu)改造或人工模擬，合成新的半合成抗生素。

10.開發(fā)抗生素新劑型。老藥新用，通過改良、優(yōu)化劑型和給藥方式，有助于提高抗生素的使用效果，降低藥物殘留的風(fēng)險。這取決于獸醫(yī)現(xiàn)實需求，可以積極開發(fā)靶向制劑、局部給藥制劑和納米藥物制劑等新劑型。

盡管當(dāng)前有多種抗生素替代策略，但仍多處于研發(fā)階段，上市使用的產(chǎn)品較少。同時，考慮到目前抗生素合理使用的不可替代性和畜禽養(yǎng)殖者的利益，并不宜全面禁止使用抗生素。

三、合理使用抗生素

抗生素濫用、亂用，不只是過度使用，準確地說是不規(guī)范使用。使用抗生素最好是“一刀斃命”，最忌諱的就是“溫柔一刀”。使用劑量不足或過量更容易誘導(dǎo)細菌產(chǎn)生耐藥性。因此，養(yǎng)殖業(yè)使用抗生素需要科學(xué)、理性對待。相關(guān)政府職能部門應(yīng)加大宣傳力度，尤其針對中小規(guī)模養(yǎng)殖場和散戶，宣傳抗生素的正確使用方法。

政府職能部門應(yīng)通過各種途徑加強對獸用抗生素研發(fā)、生產(chǎn)、銷售和使用的全鏈條監(jiān)管與跟蹤。通過抗生素生產(chǎn)渠道的GMP制度、獸藥銷售渠道的GSP制度、抗生素殘留的監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)、動物免疫與用藥建檔、畜禽產(chǎn)品信息可追溯制度、抗生素殘留監(jiān)測技術(shù)與產(chǎn)品的開發(fā)推廣、抗生素殘留標準的制定等措施，嚴把獸用抗生素生產(chǎn)、銷售和使用關(guān)，筑起“有抗畜禽產(chǎn)品”進入市場的“防火墻”。

進一步規(guī)范獸用抗生素的使用，有賴于建立獸用處方藥管理制度和嚴格運行執(zhí)業(yè)獸醫(yī)師制度，將獸用抗生素的使用全面納入醫(yī)師處方記錄和國家藥物監(jiān)控計劃之中，嚴格控制抗生素的使用。在遵循必要的治療性抗菌藥使用同時，逐漸降低飼料用抗生素的使用。加強執(zhí)法，結(jié)合農(nóng)業(yè)部近期出臺的《全國獸藥（抗菌藥）綜合治理五年行動方案》，實施獸藥標簽和說明書規(guī)范行動，嚴厲打擊標簽和說明書擅自改變適應(yīng)癥、改變用法用量等嚴重影響獸藥安全使用的違法違規(guī)行為。積極引導(dǎo)，加強獸藥安全使用技術(shù)培訓(xùn)和指導(dǎo)，組織開展獸用抗生素風(fēng)險評估，及時淘汰存在風(fēng)險的品種。從丹麥治理抗生素濫用的經(jīng)驗來看，在丹麥發(fā)布豬禁止使用非治療性抗生素（尤其是阿伏霉素）之后的16年中，豬用抗生素的使用量下降了50%，產(chǎn)仔量卻有所增加。雖然在禁用初期出現(xiàn)了動物死亡率增加的現(xiàn)象，但在禁用10年后恢復(fù)了正常?？梢姙E用、亂用抗生素是完全可以抵制的，但同時也是個長期的過程。

在畜牧業(yè)中，慎用、限用以及合理使用抗生素應(yīng)是一個有計劃性和協(xié)調(diào)性的過程，過于急躁的行動不利于畜牧業(yè)的健康持續(xù)發(fā)展。通過轉(zhuǎn)變目前我國的飼養(yǎng)方式和加強新技術(shù)與新產(chǎn)品的研發(fā)，逐步找到飼用抗菌藥物類促生長劑的替代物，并在獸醫(yī)臨床上規(guī)范合理地使用抗生素，才有可能使抗生素這把雙刃劍真正地為畜牧業(yè)保駕護航，造福人類。