局部枸櫞酸抗凝在心臟術(shù)后合并急性腎損傷進(jìn)行連續(xù)性腎臟替代治療中的應(yīng)用

張友華 呂光宇 張磊 蔡天斌

廣西壯族自治區(qū)柳州市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，廣西柳州545006

局部枸櫞酸抗凝在心臟術(shù)后合并急性腎損傷進(jìn)行連續(xù)性腎臟替代治療中的應(yīng)用

張友華 呂光宇 張磊 蔡天斌

廣西壯族自治區(qū)柳州市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，廣西柳州545006

目的探討局部枸櫞酸抗凝在心臟術(shù)后合并急性腎損傷患者進(jìn)行連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）中的有效性和安全性。方法收集2012年7月～2014年11月柳州市人民醫(yī)院心臟術(shù)后合并急性腎損傷進(jìn)行床旁連續(xù)性腎臟替代治療的患者42例。將患者分為局部枸櫞酸抗凝組（RCA組，21例）和無抗凝劑組（21例）。對(duì)兩組患者治療前后血尿素氮、肌酐及濾器壽命進(jìn)行比較；對(duì)兩組患者組治療結(jié)束后血液酸堿度（pH）、鈉離子（Na+）、游離鈣離子（iCa2+）、鎂離子（Mg2+）及凝血功能進(jìn)行比較。結(jié)果RCA組濾器壽命［（20.8±2.6）h］明顯長(zhǎng)于無抗凝劑組［（11.0±1.6）h］（P＜0.05）；兩組CRRT均能有效降低血尿素氮及血肌酐水平（P＜0.05），但RCA組溶質(zhì)清除效果優(yōu)于無抗凝劑組（P＜0.05）；兩組患者治療后凝血酶原時(shí)間（PT）、活化的部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）、凝血酶時(shí)間（TT）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但RCA組血小板較無抗凝劑組增高（P＜0.05）；兩組患者治療后iCa2+、Mg2+、pH值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論局部枸櫞酸抗凝應(yīng)用于心臟術(shù)后并急性腎損傷患者的連續(xù)性腎臟替代治療是一種安全有效的方法。

急性腎損傷；心臟術(shù)后；連續(xù)性腎臟替代治療；枸櫞酸抗凝

急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是心臟術(shù)后的常見并發(fā)癥，可導(dǎo)致病死率增加［1］。積極治療術(shù)后急性腎損傷，有利于改善心功能，減少其他并發(fā)癥的發(fā)生，從而降低此類患者的病死率。連續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）具有血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、溶質(zhì)清除量大、可清除細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)等優(yōu)點(diǎn)，而且能滿足營養(yǎng)支持治療，保持水、電解質(zhì)、酸堿平衡以及糾正內(nèi)環(huán)境紊亂，近年來廣泛應(yīng)用于腎臟替代治療［1-2］。抗凝是保障CRRT順利進(jìn)行的基本條件之一。危重患者由于常存在凝血功能障礙，特別是對(duì)于外科術(shù)后早期患者，多采用局部抗凝技術(shù)。研究證實(shí)，局部枸櫞酸抗凝（regional citrate anticoagulation，RCA）在CRRT中安全、有效［3］。本研究a在通過對(duì)比應(yīng)用RCA與無抗凝劑技術(shù)對(duì)心臟術(shù)后合并急性腎損傷患者進(jìn)行連續(xù)性腎臟替代治療，評(píng)估其有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012年7月～2014年11月廣西壯族自治區(qū)柳州市人民醫(yī)院心臟術(shù)后合并急性腎損傷并行床旁連續(xù)性血液透析治療患者42例，符合納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前腎功能正常；②急性腎損傷按2012年《改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）臨床實(shí)踐指南：急性腎損傷》［4］的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③患者發(fā)生AKI，首先予利尿、強(qiáng)心、擴(kuò)血管等治療，無緩解時(shí)立即開始CRRT。42例患者心臟手術(shù)方式包括：二尖瓣置換術(shù)7例，二尖瓣置換加三尖瓣成形術(shù)15例，主動(dòng)脈瓣置換術(shù)9例，雙瓣置換術(shù)11例；術(shù)前心功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)16例，Ⅲ級(jí)19例，Ⅳ級(jí)7例。將患者分為RCA組和無抗凝劑組。RCA組21例，男9例，女12例，CRRT 28例次；無抗凝劑組21例，男6例，女15例，CRRT 45例次。本研經(jīng)相關(guān)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者和（或）患者家屬均知情同意并簽署知情同意書。兩組患者性別、年齡、病程、心胸比及術(shù)前心功能比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

1.2.1 治療方法患者術(shù)后轉(zhuǎn)入ICU后常規(guī)行機(jī)械通氣（根據(jù)動(dòng)脈血?dú)庹{(diào)整呼吸機(jī)模式及呼吸機(jī)參數(shù)），使用血管活性藥物維持循環(huán)穩(wěn)定，病情平穩(wěn)如符合拔管指征盡早拔除氣管插管。CRRT治療期間繼續(xù)給予血管活性藥物、靜脈營養(yǎng)支持及預(yù)防抗感染等綜合治療。

1.2.2 血液凈化方法本研究患者均采用連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過（CVVH）治療模式；建立臨時(shí)血管通路，選擇股靜脈置雙腔導(dǎo)管，采用德國費(fèi)森尤斯CRRT機(jī)，德國費(fèi)森尤斯AV600S濾器，德國費(fèi)森尤斯血液凈化用管路，透析器前稀釋方式輸入置換液，濾器不重復(fù)使用，血流量150～200 mL/min。置換液速度1800～2000 mL/h，RCA組配置低鈉、低堿基、無鈣、無鎂置換液，外周靜脈持續(xù)微量泵輸入硫酸鎂維持體內(nèi)鎂離子濃度在正常范圍。無抗凝劑組按常規(guī)配置換液，兩組均根據(jù)動(dòng)脈血?dú)猓ǖ溊锥華BL80血?dú)夥治鰞x）、電解質(zhì)（羅氏DDP/E702全自動(dòng)生化分析儀）及時(shí)調(diào)整置換液配方。

1.2.3 抗凝方法RCA組：4%枸櫞酸鈉（四川南格爾生物醫(yī)學(xué)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20058913）于血透管路動(dòng)脈端通過輸液泵輸入，開始輸入速度180 mL/h，10%葡萄糖酸鈣18～22 mL/h自管路靜脈端微量泵輸入。治療過程中根據(jù)血清及濾器后iCa2+水平調(diào)整枸櫞酸鈉及葡萄糖酸鈣輸入速度。維持濾器后iCa2+0.2～0.4 mmol/L，血清iCa2+0.9～1.2 mmol/L。無抗凝劑組：治療前常規(guī)沖洗濾器及管路，用生理鹽水1000 mL加肝素鈉50 mg循環(huán)預(yù)沖濾器及管路，保留30 min后用生理鹽水將肝素沖凈。CRRT過程中阻斷動(dòng)脈端血流每30分鐘1次，用生理鹽水100～200 mL從濾器前沖洗。當(dāng)患者尿量達(dá)到0.5 mL/（kg·h）以上時(shí)，逐漸減少超濾量直至停機(jī)。

1.3 監(jiān)測(cè)指標(biāo)

行CRRT前后及治療過程中，每30分鐘記錄呼吸、血壓、心率、體溫等生命體征。CRRT前后每4～6小時(shí)及RCA組CRRT過程中動(dòng)脈端、靜脈端留取標(biāo)本檢測(cè)凝血功能及血小板。檢測(cè)方法：采取血標(biāo)本1.8 mL加入含有0.2 mL抗凝劑（枸櫞酸鈉）的真空試管，使用法國STAGO/STAR全自動(dòng)血凝儀檢測(cè)凝血酶原時(shí)間（PT）、活化的部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）、凝血酶時(shí)間（TT）；采取血標(biāo)本2 mL加入含有乙二胺四醋酸二鉀抗凝管中混勻，使用日本光電MEK-7222K全血細(xì)胞分析儀1 h內(nèi)進(jìn)行血小板計(jì)數(shù)。監(jiān)測(cè)RCA組治療前后Na+、iCa2+、Mg2+以及體外循環(huán)iCa2+、Mg2+、血液酸堿度（pH）；監(jiān)測(cè)兩組治療前后血尿素氮、肌酐（羅氏DDP/E702全自動(dòng)生化分析儀）變化及治療時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組濾器壽命及治療前后肌酐、尿素氮情況比較

兩組治療后與治療前比較，尿素氮、肌酐均顯著下降（P＜0.05）；治療后RCA組尿素氮、肌酐低于無抗凝劑組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組濾器壽命及治療前后肌酐、尿素氮情況比較

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與無抗凝劑組比較，△P＜0.05；RCA：局部枸櫞酸抗凝

組別例數(shù)肌酐（μmol/L）尿素氮（mmol/L）濾器壽命（h）RCA組治療前治療后無抗凝劑組治療前治療后2120.8±2.6△303.2±29.0 140.1±20.5*△26.3±10.1 13.2±6.1*△2111.0±1.6 290.0±31.1 156.2±19.6*25.1±5.2 16.2±4.9*

2.2 兩組患者治療后各觀察指標(biāo)情況

兩組患者治療后iCa2+、Mg2+、血液pH值、PT、APTT、TT和FIB比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但RCA組PLT較無抗凝劑組升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

3 討論

AKI作為心臟外科手術(shù)后常見的并發(fā)癥，對(duì)患者預(yù)后有重要影響。研究發(fā)現(xiàn)，AKI的發(fā)病率隨診斷標(biāo)準(zhǔn)及人群變化而不同，一般為5%～30%［5］，發(fā)病率差異大與原發(fā)病、手術(shù)方式以及不同國家和地區(qū)的醫(yī)療水平有關(guān)［6］。心臟手術(shù)體外循環(huán)時(shí)由于血液與循環(huán)管道和氧合器接觸、缺血再灌注損傷及手術(shù)損傷等因素常導(dǎo)致術(shù)后炎性反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生多器官功能障礙綜合征。術(shù)后可能存在水鈉潴留、低心排血量、電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂，血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，需要大量靜脈營養(yǎng)及血管活性藥物、機(jī)械通氣及捕助循環(huán)支持等治療［7-8］，因此早期行CRRT可減輕全身炎性反應(yīng)，阻斷患者病程向多器官功能障礙綜合征方向發(fā)展，降低病死率［9］。目前認(rèn)為，AKI的發(fā)生與患者預(yù)后有密切關(guān)系，即使短時(shí)間的肌酐變化也可能導(dǎo)致病死率增加［10-11］。因此心臟外科手術(shù)后AKI的早期診斷和治療十分重要。在心臟手術(shù)后出現(xiàn)少尿的患者，如經(jīng)補(bǔ)液、強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管后，尿量仍不能恢復(fù)，應(yīng)及時(shí)予CRRT，以利于患者術(shù)后恢復(fù)。

表3 兩組患者治療后各觀察指標(biāo)情況

注：RCA：局部枸櫞酸抗凝；pH：酸堿度；Na+：鈉離子；iCa2+：游離鈣離子；Mg2+：鎂離子；PT：凝血酶原時(shí)間；APTT：活化的部分凝血活酶時(shí)間；FIB：纖維蛋白原；TT：凝血酶時(shí)間；PLT：血小板

組別iCa2+（mmol/L）Mg2+（mmol/L）PT（s）APTT（s）TT（s）FIB（g/L）PLT（×109/L）pH RCA組無抗凝劑組t值P值例數(shù)21 21 7.40±0.02 7.38±0.03 0.702 0.502 0.98±0.07 1.05±0.09 1.386 0.203 1.04±0.06 1.06±0.08 0.548 0.598 14.7±2.7 13.9±3.2 1.524 0.156 40.9±13.1 42.6±14.7 1.583 0.131 18.5±6.4 21.6±4.3 0.821 0.422 5.1±2.4 4.6±2.7 0.962 0.349 115.1±28.9 81.6±34.1 2.367 0.029

抗凝技術(shù)是保證連續(xù)性腎臟替代治療順利、有效進(jìn)行的重要措施，也是CRRT面臨的最主要的挑戰(zhàn)之一。心臟術(shù)后特別是早期患者存在高危出血狀況，傳統(tǒng)的以肝素為基礎(chǔ)的全身抗凝技術(shù)可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)盡量避免。局部枸櫞酸抗凝是一種新型的抗凝方式，具有簡(jiǎn)單、安全、有效等優(yōu)勢(shì)，已經(jīng)開始應(yīng)用于臨床實(shí)踐。2012年改善全球腎臟病整體預(yù)后組織（kidney disease：improving global outcomes，KDIGO）發(fā)布的急性腎損傷臨床實(shí)踐指南推薦RCA為有出血風(fēng)險(xiǎn)急性腎損傷患者CRRT的首選抗凝方法［4］。枸櫞酸抗凝作為一種比較理想的抗凝方法其機(jī)制為：枸櫞酸根與濾器血液中iCa2+絡(luò)合，生成枸櫞酸鈣，使血液中的離子鈣濃度明顯減少，阻止凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，抑制凝血過程，從而達(dá)到抗凝目的；而在外周靜脈血中通過補(bǔ)充足夠的iCa2+，保證體內(nèi)血液iCa2+濃度維持正常范圍，可使體內(nèi)凝血過程恢復(fù)正常，這樣就能達(dá)到體外循環(huán)充分抗凝，而全身無抗凝作用［12］。對(duì)于有高危出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，相對(duì)無肝素抗凝，局部枸櫞酸抗凝濾器的開放性更好，治療效果更佳，抗凝僅作用于體外循環(huán)部分，體內(nèi)凝血功能不受影響，出血事件發(fā)生的發(fā)生率可降至最低。近期研究發(fā)現(xiàn)，局部枸櫞酸抗凝濾器的使用壽命可明顯延長(zhǎng)［13-14］。本研究采用濾器前以恰當(dāng)?shù)难魉偻蹤此彷斪⒈壤?，予密切監(jiān)測(cè)并調(diào)控濾器后iCa2+濃度，使體外循環(huán)iCa2+濃度維持在0.25～0.40 mmol/L，抗凝效果滿意，RCA組濾器使用壽命明顯長(zhǎng)于無抗凝劑組。濾器壽命的延長(zhǎng)，意味著通過CRRT實(shí)現(xiàn)治療目標(biāo)的可能性也就越大，本組研究在肌酐、尿素氮清除效果的比較中RCA組明顯優(yōu)于無抗凝劑組。同時(shí)濾器壽命的延長(zhǎng)也能夠使血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定保持更長(zhǎng)時(shí)間，避免頻繁更換管路在治療起始和結(jié)束階段造成的循環(huán)波動(dòng)。此外濾器壽命延長(zhǎng)也可以減少管路預(yù)沖、連接裝配管路的次數(shù)，減少對(duì)于中心靜脈管路的操作，從而就有降低與操作相關(guān)的中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)血流感染的可能。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，枸櫞酸抗凝患者的感染率比肝素組明顯降低［15］。

在枸櫞酸抗凝過程中枸櫞酸根可直接進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)為三羧酸循環(huán)提供中間底物，而且本身可以提供3 kcal/g（0.59 kcal/mmol）的熱量。此外，不同配方中含有的葡萄糖、乳酸分別能夠提供0.73、0.33 kcal/mmol的能量。凈能量獲得取決于輸入總量和CRRT清除量。這樣的能量供給可能會(huì)補(bǔ)償一部分在CRRT過程中丟失的氨基酸和多肽，因此當(dāng)能量?jī)?chǔ)存不足時(shí)，可能是比葡萄糖更為理想的供能物質(zhì)［16-17］。枸櫞酸鈉除了絡(luò)合血液中的Ca2+外，也會(huì)絡(luò)合Mg2+。置換液中去除Mg2+，可以提高枸櫞酸鈉的抗凝效果，但需同時(shí)在管路靜脈端補(bǔ)充Mg2+以保持體內(nèi)Mg2+濃度在正常范圍［18-19］。本研究中的置換液不含Mg2+，體外循環(huán)Mg2+水平確實(shí)較體內(nèi)有下降，但是治療過程中體內(nèi)Mg2+并沒有明顯降低。局部枸櫞酸抗凝目前使用較多的是枸櫞酸鈉，由于鈉的攝入，且枸櫞酸代謝后會(huì)產(chǎn)生碳酸氫根，易導(dǎo)致代謝紊亂。一項(xiàng)Meta分析顯示，局部枸櫞酸抗凝導(dǎo)致的代謝紊亂主要包括高鈉血癥、低鈣血癥和代謝性堿中毒［20］，因而需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)動(dòng)脈血?dú)?、電解質(zhì)。推薦CRRT開始時(shí)每2～4小時(shí)檢測(cè)動(dòng)脈血?dú)夥治觥㈦娊赓|(zhì)和體外循環(huán)離子鈣水平，以及早發(fā)現(xiàn)電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂，及時(shí)調(diào)整CRRT置換液處方，待其趨于穩(wěn)定后可適當(dāng)延長(zhǎng)檢測(cè)時(shí)間。本研究應(yīng)用的置換液處方根據(jù)動(dòng)脈血?dú)?、電解質(zhì)及時(shí)調(diào)整，避免了高鈉血癥、低鈣血癥及代謝性堿中毒的發(fā)生。

綜上所述，局部枸櫞酸抗凝應(yīng)用于心臟術(shù)后患者CRRT安全、有效、可行。對(duì)體內(nèi)凝血功能無影響且并發(fā)癥少，在合理監(jiān)測(cè)動(dòng)脈血?dú)饧半娊赓|(zhì)下，通過及時(shí)調(diào)整枸櫞酸溶液、鈣劑輸入速度及置換液處方，可以避免電解質(zhì)及代謝紊亂等并發(fā)癥的發(fā)生。但由于收集病例數(shù)有限，尚需多中心前瞻、隨機(jī)、對(duì)照研究來進(jìn)一步評(píng)價(jià)局部枸櫞酸抗凝應(yīng)用于心臟術(shù)后并急性腎損傷患者實(shí)施CRRT治療中的作用。

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Application of regional citrate anticoagulation on continuous renal replacement treating patients with acute kidney injury after cardiac surgery

ZHANG YouhuaLU GuangyuZHANG LeiCAI Tianbin
Department of Intensive Care Unit,the People's Hospital of Liuzhou City,Guangxi Zhuang Autonomous Region,Liuzhou545006,China

ObjectiveTo explore the effect and safety of regional citrate anticoagulation(RCA)on continuous renal replacement therapy(CRRT)for patients with acute kidney injury after cardiac surgery.MethodsFrom July 2012 to November 2014,in the People's Hospital of Liuzhou City,42 patients with acute kidney injury after cardiac surgery in CRRT were selected and divided into RCA group(21 cases)and no anticoagulant group(21 cases).Blood urea nitrogen,creatinine and filter life in two groups were compared before and after the treatment.Potential of hydrogen(pH), Na+,iCa2+,Mg2+and coagulation function in two groups were compared after the treatment.ResultsThe filter life in RCA group［(20.8±2.6)h］was longer than that in no anticoagulant group［(11.0±1.6)h］(P＜0.05).The blood urea nitrogen and creatilline were reduced in both groups(P＜0.05),the decrease of blood urea nitrogen and creatinine in RCA were significantly better than those in no anticoagulant group(P＜0.05).Compared with no anticoagulant group, there was no statistically significant difference of the PT,APTT,TT and FIB in RCA group(P＞0.05),but the platelet was increased(P＜0.05).There was no statistically significant difference in the iCa2+,Mg2+,pH between two groups after the treatment(P＞0.05).ConclusionRegional citrate anticoagulation is a safer and more effective method on continuous renal replacement treating patients with acute kidney injury after cardiac surgery.

Acute kidney injury;Cardiac surgery;Continuous renal replacement therapy;Citrate anticoagulation

R459.7［

］A［

］1673-7210（2015）04（a）-0103-04

2015-01-04本文編輯：蘇暢）