血清抑制素B對非阻塞性無精子癥睪丸精子抽吸成功預測價值的系統(tǒng)評價

方秀梅

河北省張家口市地方病防治所，河北張家口075000

血清抑制素B對非阻塞性無精子癥睪丸精子抽吸成功預測價值的系統(tǒng)評價

方秀梅

河北省張家口市地方病防治所，河北張家口075000

目的探討血清抑制素B（INHB）對非阻塞性無精子癥睪丸精子抽吸術（TESE）成功的預測價值。方法計算機檢索Cochrane Library、PubMed、Embase、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國博士學位論文全文數(shù)據(jù)庫、中國優(yōu)秀碩士學位論文全文數(shù)據(jù)，收集相關的診斷實驗文獻，由2名研究者根據(jù)納入標準獨立篩選文獻、提取資料，然后采用QUADAS條目評價納入研究的質量，采用Meta-DiSc1.4軟件對其敏感性、特異性、診斷優(yōu)勢比進行異質性檢驗和合并分析，繪制受試者工作特征曲線，計算曲線下面積。結果最終納入9項研究，943例研究對象。Meta分析結果顯示：INHB對TESE成功獲取精子預測的敏感性為0.69（95%CI：0.64～0.73），特異性為0.78（95%CI：0.75～0.82），診斷優(yōu)勢比為10.66（95%CI：3.90～29.11），受試者工作特征曲線下面積為0.8057。結論現(xiàn)有研究提示，INHB不能獨立作為TESE成功獲取精子的預測指標，多個指標聯(lián)合預測是今后研究的方向。

血清抑制素B；非阻塞性無精子癥；睪丸精子抽吸；Meta分析

目前，通過睪丸精子抽吸術（testicular sperm extraction，TESE）獲取精子進行卵細胞漿內單精子注射是治療非阻塞性無精子癥的主要方法，由于睪丸生精功能不均衡，部分患者因受活檢部位限制而失去治療機會。因此，如何提高TESE成功率，保證女性促排卵后及時提供精子、減少睪丸活檢后并發(fā)癥的發(fā)生，是目前輔助生殖技術領域研究的熱點［1］。抑制素B（INHB）是由睪丸支持細胞合成的糖蛋白激素，其水平可以直接反映睪丸組織功能和生精上皮的狀態(tài)，是評價睪丸精子發(fā)生的主要血清標志物。INHB能選擇性地抑制腺垂體合成和分泌卵泡刺激素，阻斷下丘腦刺激引起的垂體卵泡刺激素分泌，對卵泡刺激素的分泌起著負反饋調節(jié)作用［2-3］。應用INHB預測非阻塞性無精子癥TESE成功與否的文獻較多，但尚缺乏系統(tǒng)評價。為此，本研究采用Meta分析的方法對國內外公開發(fā)表的相關文獻進行系統(tǒng)評價，以期得出INHB預測非阻塞性無精子癥患者TESE成功與否的預測價值，為此類患者的治療提供循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準

①研究對象為接受TESE治療的非阻塞性無精子癥患者。②文獻中至少報道了一個本研究涉及的結局指標，能從中提取或計算獲得INHB對TESE結果的真陽性值、假陽性值、真陰性值和假陰性值等原始測量數(shù)據(jù)。

1.2 排除標準

①資料質量較差或重復發(fā)表。②綜述、評論等體裁，動物實驗。③只有摘 要而缺乏全文，或者有全文未提供充分原始數(shù)據(jù)且索要無果。④文獻研究樣本量小于10。

1.3 結局指標

①敏感性；②特異性；③診斷優(yōu)勢比（OR）；④匯總受試者工作特征曲線下面積（AUC）。

1.4 檢索策略

檢索策略采用主題詞與自由詞相結合的方式，以“Non-obstructive azoospermia”、“Spermatozoa”、“Spermatids”、“Inhibin”、“FSH”“Inhibin-beta Subunits”、“Sperm Retrieval”、“Testicular sperm extraction”為英文檢索詞，以“非梗阻性無精子癥”、“睪丸精子抽吸”、“抑制素B”、“卵泡刺激素”為中文檢索詞，計算機檢索Cochrane Library、PubMed、EMBASE、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang data）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國博士學位論文全文數(shù)據(jù)庫、中國優(yōu)秀碩士學位論文全文數(shù)據(jù)，手工檢索相關資料及各論文參考文獻目錄，收集符合納入標準的研究，文獻檢索起止時間均為從建庫至2014年11月。

1.5 質量評價

由兩名評價員根據(jù)納入標準、排除標準獨立篩選文獻，提取研究資料并互相核對數(shù)據(jù)。提取內容包括試驗設計方法、期刊名稱、第一作者、研究年份、國別、研究類型、例數(shù)、年齡、INHB閾值、真陽性值、假陽性值、真陰性值和假陰性值等評價指標，對有分歧而難以確定是否納入的研究通過討論或由第三方協(xié)助確定。采用QUADAS工具對納入文獻進行質量評價［4］。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用Meta-DiSc1.4軟件［5］對數(shù)據(jù)進行分析，檢驗水準為α=0.05。通過計算敏感性和特異性的Spearman相關系數(shù)判斷各研究間是否存在閾值效應；通過I2評估各研究間異質性的大小，I2＞50%提示存在統(tǒng)計學異質性，采用隨機效應模型分析，反之則提示不存在統(tǒng)計學異質性，采用固定效應模型分析。匯總受試者工作特征曲線，計算AUC，AUC越接近1，診斷價值越高［6］。

2 結果

2.1 納入研究的基本特征

本研究共檢索到相關文獻945篇，通過閱讀文題及摘 要排除重復文獻及符合排除標準的文獻904篇，進一步閱讀剩余的41篇文獻全文，排除不符合入選標準的文獻32篇，最終納入9項研究，943例患者。納入的9項研究中有7項為前瞻性研究；各個研究間INHB閾值不同，INHB波動為6.25～53.00 ng/L。納入研究的質量評價得分為5～8分，文獻質量較高。各試驗的基本特征見表1。

2.2 Meta分析結果

敏感性與特異性呈負相關（r=-0.133，P=0.732），各研究間不存在閾值效應。敏感性異質性檢驗I2= 84.3%、特異性I2=90.3%、診斷優(yōu)勢比I2=86.7%，I2均大于50%，提示各研究間存在統(tǒng)計學異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析。分析結果顯示：合并后的敏感性為0.69（95%CI：0.64～0.73），特異性為0.78（95%CI：0.75～0.82），診斷OR為10.66（95%CI：3.90～29.11），AUC為0.8057。見圖1～4。

3 討論

無精子癥是是男性不育的原因之一，分為梗阻性無精子癥和非梗阻性無精子癥。梗阻性無精子癥是指睪丸有生精功能但不能通過輸精管道排出，如附睪梗阻、輸精管梗阻和射精管梗阻。非梗阻性無精子癥是由于各種原因引起的睪丸生精功能障礙導致的無精子癥，通過常規(guī)方法很難找到精子。因此，無法采用丈夫的精子來自然受孕或進行輔助生殖。非梗阻性無精子癥占無精子癥的60%左右，比梗阻性無精子癥更多見，但治療起來卻更困難。引起非梗阻性無精子癥的原因很多：下丘腦垂體病變，常見的有先天性性腺功能低下；遺傳性原因，如克氏綜合征、Y染色體微缺失；睪丸病變，如隱睪、腮腺炎致睪丸炎、放化療后睪丸功能衰竭、生精停滯、唯支持細胞綜合征等。

圖2 血清抑制素B預測睪丸精子抽吸術精子成功獲取特異性的Meta分析

診斷非梗阻性無精子癥的方法較多，常用的有體格檢查、性激素檢測、染色體檢查、INHB檢測、睪丸活檢等。體檢發(fā)現(xiàn)睪丸體積偏小、質地軟，一般都提示睪丸生精功能異常。性激素中INHB水平低下提示睪丸生精功能低下，卵泡刺激素（FSH）異常升高提示睪丸生精功能障礙。染色體檢查可以發(fā)現(xiàn)一些遺傳性疾病。睪丸活檢是了解睪丸生精功能最直接、最準確的方法，但有創(chuàng)傷。隨著顯微外科技術的發(fā)展，如今可以通過TESE使部分患者獲得精子，進行輔助生殖，得到生物學上屬于夫妻雙方的孩子。

非阻塞性無精子癥患者通過TESE獲取精子進行卵細胞漿內單精子注射是治療非阻塞性無精子癥的主要方法，但通過TESE獲取精子的成功率只有40%～60%，還有可能帶來副作用，如睪丸缺血性萎縮、繼發(fā)性血清睪酮水平低下等，甚至精神傷害，篩選試驗清楚地表明FSH不能再作為輔助生殖領域中無精子癥患者TESE選擇的指引［17］。非梗阻性無精子癥患者在睪丸中可能保留著某些生精功能的區(qū)域，但盡管如此，一些與精子恢復率相關聯(lián)的臨床和組織病理參數(shù)仍無法準確地預測每個患者的TESE結果。即使在一側睪丸活檢中精子缺乏，也并不能代表睪丸中精子的完全缺乏，重復多次活檢可獲得精子，提示存在局灶性睪丸精子生成不足。非阻塞性無精子癥患者使用TESE獲取精子配合卵細胞漿內單精子注射術治療，涉及夫婦雙方的治療，丈夫要接受手術進行睪丸精子恢復治療，妻子要進行卵巢刺激取卵治療。這就更強調了預測TESE成功因素的重要性。

INHB是由睪丸支持細胞及精曲小管內生精細胞共同分泌的由α和β兩個亞基組成異質二聚體多肽激素，F(xiàn)SH是由垂體分泌并唯一作用于睪丸支持細胞的性激素，能選擇性正反饋刺激支持細胞分泌INHB，同時INHB對FSH分泌起著負反饋調節(jié)作用，有研究認為在此反饋環(huán)中負反饋作用強于正反饋作用［16］。張鋒等［17］認為INHB是一個反映支持細胞和精子生成能力的更為直接的血清標志物，可以區(qū)分非梗阻性無精子癥患者TESE的成功與失敗。Goulis等［18］認為在區(qū)分基于睪丸活檢的精子生成完全受損或部分受損方面，INHB比FSH更具有意義。Von Eckardstein等［19］認為與INHB或FSH單獨使用相比，兩者一起使用是評估非阻塞性無精子癥患者生精狀態(tài)更為敏感的預測指標，INHB單獨或與FSH聯(lián)合使用對于考慮做TESE的男性來說具有一定的臨床意義。本研究結果顯示，INHB對TESE成功獲取精子預測的敏感性為69%，特異性78%，說明漏診率為31%，誤診率為22%。匯總受試者工作特征AUC及診斷OR是衡量診斷方法準確性的綜合指標，AUC為0.8057，診斷OR為10.66，說明INHB對預測TESE獲取精子的成功率有一定的預測能力。

睪丸活檢顯示非阻塞性無精子癥可表現(xiàn)為三種病理類型：生精功能低下、成熟阻滯和唯支持細胞綜合征，其中唯支持細胞綜合征是較為嚴重的生精功能異常，TESE取精成功率低。鄧永鍵等［20］認為INHB不適合評價非阻塞性無精子癥患者中的生精功能低下、精子成熟阻滯狀態(tài)，但對于唯支持細胞綜合征，血清INHB具有較高的診斷準確性（敏感性97%，特異性85%，臨界值為28.55 pg/mL）［21］。Mitchell等［7］研究INHB對TESE成功獲取精子預測能力敏感性和特異性分別為60%及83%，與本Meta分析結果一致，可能是納入研究的病例中除唯支持細胞綜合征還包含其他病理類型患者。由于受試人群存在地域、人種等差異，故血清INHB的正常參考值范圍波動較大，本Meta分析納入文獻的閾值波動范圍在6.25～53.00 ng/L之間，存在一定的異質性，降低了本研究的可信度。此外，本研究選擇的文獻涵蓋不夠全面，存在一定的選擇偏倚；各個研究納入患者的病因構成存在差異，由此可能存在疾病譜偏倚。

綜上所述，INHB對TESE成功獲取精子有一定的預測作用，其敏感性和特異性不高，但尚需結合其他指標來綜合判斷，多個指標聯(lián)合預測可能是今后研究的方向［21］。

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Systematic review of predictive value of serum inhibin B for successful testicular sperm extraction in patients with non-obstructive azoospermia

FANG Xiumei
Institute of Endemic Diseases of Zhangjiakou City,Hebei Province,Zhangjiakou075000,China

ObjectiveTo investigate the predictive value of serum inhibin B(INHB)for successful testicular sperm extraction(TESE)in patients with non-obstructive azoospermia.MethodsCochrane Library,PubMed,Embase,China National Knowledge,Wanfang Data,Chinese Biomedical Literature Database,China Doctoral Dissertations Full-text Database,and China Masters'Theses Full-text Database were searched by computer,relevant diagnostic test literatures were collected and screened by two investigators independently according to inclusion criteria as well as the information,quality of the studies included were reviewed by QUADAS,heterogeneity test and pooled analysis of their sensitivity,specificity and diagnostic odds ratio were proceed using Meta-DiSc1.4 software,operating characteristic curve of subject was drew,area under the curve was calculated.Results9 studies and 943 cases were included in the study ultimately.Meta-analysis showed:the sensitivity of INHB forecast for TESE successfully obtaining a sperm was 0.69(95%CI: 0.64-0.73),the specificity was 0.78(95%CI:0.75-0.82),the diagnostic odds ratio was 10.66(95%CI:3.90-29.11),and the area under the subject operating characteristic curve was 0.8057.ConclusionExisting studies have confirmed INHB cannot be the independent predictor of successful TESE,and that multiple markers are used together to predict successful TESE is the direction of future research.

Serum inhibin B;Non-obstructive azoospermia;Testicular sperm extraction;Meta analysis

R979.5［

］A［

］1673-7210（2015）04（a）-0090-05

2014-11-05本文編輯：任念）