乳腺癌中淋巴管生成與SOX2和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-C的關(guān)系

韓增磊 王麗娜 孔慶暖 衛(wèi)紅軍 陳樺 黃維清

1.山東省青島市市立醫(yī)院病理科，山東青島266000；2.山東省青島市傳染病醫(yī)院檢驗(yàn)科，山東青島266000

乳腺癌中淋巴管生成與SOX2和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-C的關(guān)系

韓增磊1王麗娜2孔慶暖1衛(wèi)紅軍1陳樺1黃維清1

1.山東省青島市市立醫(yī)院病理科，山東青島266000；2.山東省青島市傳染病醫(yī)院檢驗(yàn)科，山東青島266000

目的探討乳腺癌中淋巴管生成與SOX2和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-C（VEGF-C）的關(guān)系，以及SOX2、VEGF-C、淋巴管生成與乳腺癌臨床病理參數(shù)的關(guān)系。方法收集青島市市立醫(yī)院病理科2013年1月～2014年4月乳腺癌組織標(biāo)本90例，采用免疫組化SP法檢測(cè)各乳腺癌組織中SOX2、VEGF-C及Podoplanin的表達(dá)。比較分析不同臨床分期及病理組織學(xué)分級(jí)的乳腺癌組織中SOX2、VEGF-C及淋巴管密度值（LVD）的表達(dá)情況。結(jié)果90例乳腺癌組織中，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者SOX2、VEGF-C和LVD的陽性率分別為84.62%、76.92%和61.54%，高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者（44.00%、48.00%、32.00%），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=15.23、7.05、6.33，P=0.00、0.01、0.01）。組織學(xué)分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)者SOX2、VEGF-C的陽性率分別為82.35%、76.47%，高于組織學(xué)分級(jí)Ⅰ級(jí)者（45.45%、45.45%），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=11.57、7.46，P=0.00、0.01）。SOX2、VEGF-C陽性者LVD陽性率分別為60.60%和61.29%，高于SOX2、VEGF-C陰性者（33.33%、35.71%），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.26、5.07，P=0.02、0.02）。SOX2陽性者VEGF-C陽性率為75.76%，高于SOX2陰性者（50.00%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.45，P=0.02）。結(jié)論SOX2、VEGF-C、LVD陽性表達(dá)提示腫瘤的高侵襲性，且三者間均存在一定的相關(guān)性。SOX2在腫瘤中可能通過促進(jìn)VEGF-C分泌誘導(dǎo)淋巴管生成。

乳腺癌；SOX2；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-C；Podoplanin；淋巴管生成；免疫組織化學(xué)

淋巴管生成在惡性腫瘤侵襲性生長(zhǎng)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中起著非常重要的作用，這個(gè)過程非常復(fù)雜，它與許多直接或間接的因素密切相關(guān)。podoplanin是一種淋巴管標(biāo)志物，最早發(fā)現(xiàn)于腎小球足突細(xì)胞膜，屬于Ⅰ型黏液樣跨膜糖蛋白，一般只存在于較小的淋巴管，而不存在于大的淋巴管，如胸導(dǎo)管。研究已經(jīng)證實(shí)，淋巴管生成與不同類型惡性腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及患者預(yù)后有關(guān)［1-2］。轉(zhuǎn)錄因子SOX基因家族尤其是其重要家族成員，近幾年被廣泛關(guān)注。較多研究表明SOX2基因異常表達(dá)與腫瘤的發(fā)生發(fā)展以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)［3-5］。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-C（VEGF-C）作為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子家族中的一員，其促進(jìn)淋巴管生成，并在惡性腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的作用也有較多的研究［6-7］。但SOX2、VEGF-C與淋巴管生成之間的相互關(guān)系未見報(bào)道。本實(shí)驗(yàn)收集青島市市立醫(yī)院病理科乳腺癌90例，通過免疫組織化學(xué)SP法染色，探討乳腺癌中淋巴管生成與SOX2和VEGF-C的關(guān)系，以及SOX2、VEGF-C、淋巴管生成與乳腺癌臨床病理參數(shù)的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 材料

收集2013年1月～2014年4月青島市市立醫(yī)院病理科非特殊型浸潤(rùn)性乳腺癌組織標(biāo)本90例，所有患者臨床資料完整，50歲及以上者62例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者65例，腫瘤的組織學(xué)分級(jí)根據(jù)SBR分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為3級(jí)。

1.2 試劑

鼠抗人VEGF-C單克隆抗體、兔抗人SOX2單克隆抗體、鼠抗人podoplanin單克隆抗體、非免疫動(dòng)物血清、二氨基聯(lián)苯胺（DAB）顯色試劑盒及PV9000通用型標(biāo)準(zhǔn)試劑盒均購自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司。

1.3 方法

免疫組織化學(xué)SP法，組織切片常規(guī)脫蠟至水，內(nèi)源性過氧化物酶阻斷，高壓熱修復(fù)，分別滴加一抗，濕盒內(nèi)4℃過夜；滴加試劑1，濕盒內(nèi)37℃孵育20 min，滴加試劑2，濕盒內(nèi)37℃孵育30 min，DAB顯色，蘇木精復(fù)染，脫水，透明，封固。陰性對(duì)照采用與一抗?jié)舛认嗤耐N非免疫動(dòng)物血清IgG。VEGF-C、SOX2、podoplanin采用已知陽性切片作對(duì)照。

1.4 結(jié)果判定

SOX2和VEGF-C根據(jù)陽性細(xì)胞百分比及陽性細(xì)胞染色深淺計(jì)分，①＜10%為0分，10%～25%為1分，＞25%～50%為2分，＞50%～100%為3分。②無顯色為0分，淺黃色為1分，棕黃色為2分，黃褐色為3分。兩者乘積作為判斷標(biāo)準(zhǔn)：0分為（-），1～4分為（+），5～8分為（++），9分為（+++）。≤（+）為陰性，≥（++）為陽性。

腫瘤區(qū)域內(nèi)凡是podoplanin陽性的單個(gè)內(nèi)皮細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞簇不論呈腔與否均視為淋巴管，淋巴管是否成腔不作為判定標(biāo)準(zhǔn)，但淋巴管之間必須有清楚的分離。先于低倍鏡（100倍）下確定血管熱區(qū)，選定血管最密集的區(qū)域3處，在高倍鏡（400倍）下計(jì)數(shù)血管，取3個(gè)視野的均值作為淋巴管密度值（lymphatic vessel density，LVD）。取所有LVD值的中位數(shù)作為判定標(biāo)準(zhǔn)，小于中位數(shù)的為陰性，大于等于中位數(shù)的為陽性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 12.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 SOX2表達(dá)與臨床病理參數(shù)的關(guān)系

SOX2陽性部位為細(xì)胞核，著色為淺黃色至深褐色顆粒（圖1），90例乳腺癌中66例SOX2陽性，陽性率為73.3%（66/90）。不同年齡及腫瘤大小患者，其SOX2表達(dá)情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.70、0.81，均P＞0.05）。有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者和組織學(xué)分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)者SOX2陽性率分別為84.62%（55/65）、82.35%（56/68），高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者和組織學(xué)分級(jí)Ⅰ級(jí)者的44.00%（11/25）、45.45%（10/22），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=15.23、11.57；P=0.00、0.00）。見表1。

2.2 VEGF-C表達(dá)與臨床病理參數(shù)的關(guān)系

VEGF-C陽性部位為細(xì)胞質(zhì)，著色為淺黃色至深褐色顆粒（圖2），90例乳腺癌中62例VEGF-C陽性，不同年齡及腫瘤大小患者，其VEGF-C表達(dá)情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.27、1.01，均P＞0.05）。有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和組織學(xué)分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)者VEGF-C陽性率分別為76.92%（50/65）、76.47%（52/68），高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和組織學(xué)分級(jí)Ⅰ級(jí)者的48.00%（12/25）、45.45%（10/22），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.05、7.46，P= 0.01、0.01）。見表1。

2.3 LVD與臨床病理參數(shù)的關(guān)系

Podoplanin在薄壁淋巴管結(jié)構(gòu)的內(nèi)皮細(xì)胞漿或成簇的內(nèi)皮細(xì)胞漿內(nèi)呈陽性染色，大多呈彌漫的棕黃色（圖3）。LVD值最小為0，最大為11，中位數(shù)為3.5。在90例乳腺癌中小于中位數(shù)即LVD陰性的例數(shù)為42例，大于等于中位數(shù)即LVD陽性的例數(shù)為48例。不同年齡、腫瘤大小及不同組織學(xué)分級(jí)患者，其LVD表達(dá)情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者LVD陽性率為61.54%（40/65），高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組的陽性率［32.00%（8/25）］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.33，P=0.01）。見表1。

2.4 SOX2、VEGF-C、LVD相互之間的關(guān)系

SOX2陽性者和VEGF-C陽性者LVD陽性率分別為60.60%（40/66）和61.29%（38/62），高于SOX2陰性者和VEGF-C陰性者的33.33%（8/24）和35.71%（10/28），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.26、5.07，P=0.02、0.02），見表2。SOX2陽性者VEGF-C陽性率為75.76%（50/66），高于SOX2陰性者的50.00%（12/ 24），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.45，P=0.02）。見表3。

3 討論

3.1 SOX2與乳腺癌臨床病理參數(shù)

SOX基因家族最早在Y染色體缺失小鼠中發(fā)現(xiàn)，它是具有羥甲基丁酸鈣特征性結(jié)構(gòu)的編碼轉(zhuǎn)錄因子的一組基因，SOX2是其重要成員之一。近來研究表明，SOX2不但與腫瘤發(fā)生及腫瘤干細(xì)胞調(diào)控有關(guān)，而且與腫瘤侵襲性及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也有一定的關(guān)系［8-10］。本研究顯示，SOX2的異常表達(dá)與患者的年齡、腫瘤大小均無關(guān)，而有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組SOX2陽性率明顯高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這說明SOX2對(duì)腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移起到了促進(jìn)作用，此結(jié)果與牛艷清等［11］及李景賀等［12］的研究結(jié)果一致。在本研究中，組織學(xué)分級(jí)Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí)的腫瘤SOX2陽性率明顯高于組織學(xué)分級(jí)Ⅰ級(jí)者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，腫瘤的組織學(xué)分級(jí)越高說明腫瘤惡性度越高、侵襲性越強(qiáng)，由此說明SOX2陽性表達(dá)可以提示腫瘤的惡性程度更高。此結(jié)果與既往的研究結(jié)果一致［13-14］。這可能是因?yàn)镾OX2作為一種干細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子，直接參與腫瘤的發(fā)生及發(fā)展，在腫瘤的發(fā)生階段其高表達(dá)就決定了腫瘤的高惡性。

3.2 VEGF-C、LVD與乳腺癌臨床病理參數(shù)

VEGF家族是一組特異作用于脈管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)因子，它由VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGFD、VEGF-E、胎盤生長(zhǎng)因子等組成。VEGF-A可以促腫瘤血管生成以及增加血管通透性，其與許多腫瘤的轉(zhuǎn)移有關(guān)。腫瘤轉(zhuǎn)移是一個(gè)復(fù)雜的過程，血管生成在腫瘤轉(zhuǎn)移中可能不是決定、甚至不是主要的作用，只是在轉(zhuǎn)移發(fā)生過程中一系列影響因素之一［15］。不應(yīng)片面夸大VEGF-A的促血管形成在腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移中的作用，而忽略淋巴管形成在腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的作用。1996年Joukov等克隆并分離出VEGF家族的新成員——VEGF-C。VEGF-C主要在淋巴管的生成中起作用，Ding等［16］在胃癌的研究中提示腫瘤細(xì)胞中VEGFC高表達(dá)會(huì)促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移。本研究顯示，組織學(xué)Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí)者VEGF-C陽性率明顯高于組織學(xué)Ⅰ級(jí)者，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組明顯高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示VEGF-C也可以作為腫瘤高度侵襲性的一個(gè)篩選指標(biāo)，并且與腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有一定的關(guān)系，此結(jié)果與上述文獻(xiàn)結(jié)果一致。在本實(shí)驗(yàn)中，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者LVD陽性率明顯高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而且VEGF-C陽性者LVD陽性率高于VEGF-C陰性者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這說明淋巴管生成不但可以促進(jìn)腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而且與VEGF-C分泌具有一定的相關(guān)性，且呈正相關(guān)，這與Raica等［17］和Tammela等［18］的研究結(jié)果一致，其原因是腫瘤細(xì)胞分泌VEGF-C刺激了腫瘤中淋巴管的生成，并有可能改變淋巴管管壁通透性，從而使腫瘤細(xì)胞侵入淋巴管變得更容易，導(dǎo)致淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能性增加。

3.3 淋巴管生成與SOX2、VEGF-C的相互關(guān)系

SOX2與VEGF-C在乳腺癌中關(guān)系的研究未見報(bào)道，在本次研究中，SOX2及VEGF-C的表達(dá)與年齡、腫瘤大小均無關(guān)，但均與組織學(xué)分級(jí)及有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。SOX2陽性者的VEGF-C及LVD的陽性率均高于SOX2陰性者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這提示SOX2與VEGF-C和LVD有一定的相關(guān)性，SOX2的分泌對(duì)促進(jìn)VEGF-C分泌及淋巴管的生成具有一定的作用，可能是腫瘤中SOX2通過某種機(jī)制調(diào)節(jié)VEGF-C的分泌，影響腫瘤中新生淋巴管生成，從而導(dǎo)致腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

在本次研究結(jié)果中還可以看到，LVD僅與腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，而VEGF-C除與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)外還與組織學(xué)分級(jí)有關(guān)，猜測(cè)可能的原因是，SOX2促進(jìn)VEGF-C大量分泌，VEGF-C的受體為VEGFR-2和VEGFR-3，VEGFR-2表達(dá)于血管及淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞，而VEGFR-3的表達(dá)高度限制于淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞，VEGF-C優(yōu)先與VEGFR-3結(jié)合，促進(jìn)淋巴管生成，剩余的VEGF-C再與VEGFR-2結(jié)合，不僅促進(jìn)淋巴管生成還促進(jìn)血管生成，腫瘤中血管增多，血供豐富，為腫瘤的生長(zhǎng)及間變提供基礎(chǔ)，從而引起腫瘤惡性程度增高，組織學(xué)分級(jí)增高。本研究組猜想SOX2可能與腫瘤血管生成也有一定的關(guān)系，這可以作為下一步研究的問題。

綜上所述，SOX2、VEGF-C或LVD陽性表達(dá)時(shí)腫瘤侵襲性增高，VEGF-C與LVD之間、SOX2與VEGF-C、LVD間具有一定的相關(guān)性。SOX2在腫瘤中可能通過促進(jìn)VEGF-C分泌誘導(dǎo)淋巴管生成，從而影響腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

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Correlations between lymphangiogenesis and SOX2,VEGF-C in breast carcinoma

HAN Zenglei1WANG Li'na2KONG Qingnuan1WEI Hongjun1CHEN Hua1HUANG Weiqing1
1.Department of Pathology,Qingdao Municipal Hospital,Shandong Province,Qingdao266000,China;2.Department of Laboratory,Qingdao Infectious Diseases Hospital,Shandong Province,Qingdao266000,China

ObjectiveTo investigate the correlations between lymphangiogenesis and SOX2,VEGF-C in breast carcinoma,and its associations with the clinical parameters of patients.MethodsImmunohistochemistry SP method was applied to detect the expression of SOX2,VEGF-C and podoplanin in 90 cases of breast carcinoma from the Department of Pathology in Qingdao Municipal Hospital from January 2013 to April 2014.The expression of SOX,VEGF-C and LVD in tissues of breast carcinoma with different clinical stage and histologic grading were compared and analyzed.ResultsIn 90 tissues of breast carcinoma,the positive rates of SOX2,VEGF-C and LVD in tissues of patients with lymph node metastasis were 84.62%,76.92 and 61.54%respectively,which were much higher than those of nonlymph-node-metastasis(44.00%,48.00%,32.00%),the differences were statistically significant(χ2=15.23,7.05,6.33;P=0.00,0.01,0.01).The positive rates of SOX2 and VEGF-C in tissues of patients with histological grade ofⅡ-Ⅲwere 82.35%and 76.47%respectively,which were much higher than 45.45%and 45.45%in patients with histological gradeⅠ,the differences were statistically significant(χ2=11.57,7.46;P=0.00,0.01).The positive rates of LVD were 60.60%and 61.29%in patients with positive expression of SOX2 and VEGF-C respectively,which were much higher than patients with negative expression of SOX2 and VEGF-C(33.33%,35.71%),the differences were statistically significant(χ2=5.26,5.07;P=0.02,0.02).The positive rates of VEGF-C was 75.76%in patients with positive expression of SOX2,which was much higher than those patients with negative expression of SOX2(50.00%),the difference was statistically significant(χ2=5.45,P＜0.05).ConclusionThe positive expression of SOX2,VEGF-C or LVD indicates highly malignant tumor and their expression levels are correlated.SOX2 may induce lymphangiogenesis by promoting the secretion of VEGF-C.

Breast carcinoma;SOX2;VEGF-C;Podoplanin;Lymphangiogenesis;Immunohistochemistry

R737.9［

］A［

］1673-7210（2015）04（a）-0023-05

2014-11-26本文編輯：任念）

韓增磊（1976.12-），男，碩士；研究方向：病理診斷。

［作者簡(jiǎn)介］黃維清（1966.11-），女，碩士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師；研究方向：病理診斷。