乳酸：腫瘤發(fā)展的關(guān)鍵因子

范雪嬌

（華僑大學生物醫(yī)學學院，福建 泉州 362021）

葡萄糖是細胞能量的主要來源。正常細胞內(nèi)，根據(jù)氧氣條件的不同，葡萄糖通過氧化磷酸化和厭氧糖酵解分別代謝為二氧化碳和乳酸并伴隨ATP的生成。而在20世紀20年代，Warburg發(fā)現(xiàn)不論在有氧或缺氧條件下，腫瘤細胞總是將大量的葡萄糖代謝為乳酸，即“有氧糖酵解”，這一現(xiàn)象在各種類型的腫瘤中得到證實[1]。乳酸產(chǎn)量的增加為腫瘤細胞維持這種異常的代謝方式及其自身增殖、遷移提供了有利條件。本文就乳酸在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用及其與臨床治療的相關(guān)性作一綜述。

1 乳酸對腫瘤細胞維持有氧糖酵解過程的意義

有氧糖酵解現(xiàn)象的產(chǎn)生與腫瘤發(fā)生過程中癌基因的激活和抑癌基因的失活密切相關(guān)[2]。HIF1α是腫瘤細胞在低氧條件下誘導產(chǎn)生的一類轉(zhuǎn)錄因子，能特異性地結(jié)合于基因啟動子區(qū)的低氧反應元件。常氧條件下，希佩爾-林道蛋白（von Hippel-Lindau protein）與羥基化的HIF-1α結(jié)合，誘導HIF-1α的泛素化降解。HIF-1α在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)己糖激酶2、磷酸果糖激酶2及乳酸脫氫酶A等基因的表達，促進有氧糖酵解；同時，HIF-1α通過上調(diào)丙酮酸脫氫酶激酶1表達，抑制丙酮酸脫氫酶的活性，從而阻止丙酮酸進入三羧酸循環(huán)[3]。研究表明在神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞和其他腫瘤細胞中，乳酸可以增加HIF1α在常氧條件下的穩(wěn)定性，HIF1的積累則進一步促進糖酵解的發(fā)生，以此構(gòu)成一個正反饋調(diào)節(jié)機制[4]。與Warburg的理論一致，受HIF1α調(diào)控并增強腫瘤細胞糖酵解過程的基因表達不依賴于胞內(nèi)的氧氣水平。Yaromina等的體內(nèi)研究證實，在一定微小區(qū)域內(nèi)，乳酸濃度的高低與低氧條件沒有相關(guān)性[5]。

此外，丙酮酸轉(zhuǎn)變成乳酸的過程伴隨著NAD+的再生。NAD+是糖酵解過程中3-磷酸甘油醛脫氫氧化成為1，3-二磷酸甘油酸的輔酶，因此NAD+的水平是保證糖酵解持續(xù)進行的關(guān)鍵因素。同時NAD+參與核苷酸和氨基酸生物合成的多個步驟，表明乳酸的生成為糖酵解和生物大分子合成的協(xié)同過程提供保障。維持細胞內(nèi)NAD+/NADH氧化還原對的平衡對調(diào)控基因的表達也十分重要[6-7]。

2 乳酸與炎性反應

白細胞介素23是一類由p19和p40兩個亞基組成的促炎性因子，它常在腫瘤組織中高表達并引起炎性反應。Inoue的研究小組證實腫瘤細胞產(chǎn)生的乳酸能上調(diào)單核細胞和巨噬細胞中白細胞介素23的p19亞基的轉(zhuǎn)錄以及白細胞介素23的水平[8]。同時，乳酸能增加巨噬細胞和效應T細胞中白細胞介素17A的產(chǎn)量，特別地，盡管乳酸抑制了輔助性T細胞1和輔助性T細胞17的增殖，但后者仍分泌出大量白細胞介素17A[9]。這些結(jié)果暗示乳酸是一個內(nèi)在的炎性調(diào)節(jié)因子，它通過激活白細胞介素23依賴性或非依賴性的通路，促進腫瘤微環(huán)境中長期炎性反應的發(fā)生，這也驗證了將腫瘤視為一種“無法愈合的傷口”的理論。

3 乳酸與免疫逃逸

免疫逃逸是腫瘤的典型特征之一。高濃度的乳酸能夠擾亂免疫細胞的功能，損害其抗腫瘤活性。有證據(jù)表明細胞外的乳酸對樹突狀細胞的分化和抗原呈遞過程有一定的抑制作用[10]。Karin等證明腫瘤產(chǎn)生的乳酸可以抑制細胞毒性T細胞的增殖及細胞因子的分泌到正常水平的5%，并且將T細胞的細胞毒性的活性降低50%。乳酸的分泌由細胞內(nèi)、外乳酸的濃度決定，腫瘤細胞排出大量乳酸，使得這類T細胞無法正常排出自身代謝的乳酸而“窒息”，最終導致其功能的減弱[11]。相反的，由于調(diào)節(jié)性T細胞主要以脂肪酸氧化作用為主要能量來源，所以它們受胞外乳酸的影響不大[12]。

4 乳酸與細胞遷移

Baumann等在神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞模型中證明乳酸通過誘導轉(zhuǎn)化生長因子TGF-β2的表達，促進基質(zhì)金屬蛋白酶MMP2的表達、分泌和活化，導致胞外基質(zhì)改變，從而促進腫瘤轉(zhuǎn)移[13]。通過向成纖維細胞的培養(yǎng)基中添加乳酸，增加了透明質(zhì)酸的產(chǎn)量，后者為腫瘤細胞的生長和遷移提供了有利的外部環(huán)境[14]。

同時，乳酸還能刺激內(nèi)皮細胞產(chǎn)生大量的血管內(nèi)皮生長因子，促進內(nèi)皮細胞的遷移，最終導致血管新生[15]。新近研究表明內(nèi)皮細胞通過單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白1攝入乳酸，刺激NF-κB的活性及白細胞介素8的表達，相應的動物實驗也證實乳酸通過提高白細胞介素8的水平促進血管新生和腫瘤生長[16]。Pierre等通過下調(diào)內(nèi)皮細胞攝入乳酸的過程，抑制了HIF1α依賴性血管新生的作用，并利用活體熒光成像技術(shù)驗證了乳酸在腫瘤血管新生中的意義[17]。

5 乳酸與放射抗性

Ulrike等用10種不同的頭頸部鱗狀細胞癌細胞系構(gòu)建了裸鼠移植瘤模型，結(jié)果顯示乳酸含量與放射抗性正相關(guān)[18]。這種相關(guān)性可能與乳酸抗氧化的性質(zhì)有關(guān)[19]。癌癥的放射治療和化療常常引起細胞的氧化應激，過量的活性氧ROS可以導致DNA損傷、脂質(zhì)過氧化、及基因組不穩(wěn)定性增加。ROS對于放射誘導DNA損傷的固定是必需的，因此，抗氧化物質(zhì)（如乳酸）的累積增強了腫瘤的放射抗性[20]。動物實驗結(jié)果表明在放射治療和化學治療后，乳酸水平顯著下降，提示乳酸可能對腫瘤治療應答有一定的預測作用[21]。

6 乳酸與臨床相關(guān)性

Stefan的研究小組通過九年的跟蹤調(diào)查發(fā)現(xiàn)原發(fā)性宮頸癌腫瘤組織中的乳酸含量與患者的存活率負相關(guān)[22]。另一組針對頭頸部鱗狀細胞癌患者的研究也得到類似結(jié)論，并且在患者接受放射治療后，這種負相關(guān)性更加顯著[23]。同時，這些小組的研究都表明乳酸水平與腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生率正相關(guān)。不過這些研究中，分級相同的腫瘤組織中乳酸的水平差異較大。并且與其他代謝物質(zhì)（如葡萄糖和ATP）不同，乳酸在腫瘤組織中的分布區(qū)域沒有規(guī)律可循，但瘤內(nèi)乳酸水平的差異顯著小于瘤外差異。

7 問題與展望

為了滿足自身快速增殖的需要，腫瘤細胞利用有氧糖酵解的代謝方式產(chǎn)生大量中間產(chǎn)物。研究表明，在腫瘤發(fā)生的早期這一現(xiàn)象就已經(jīng)出現(xiàn)。但就目前掌握的信息，我們?nèi)匀粺o法對能量代謝的重排與腫瘤發(fā)生之間的因果關(guān)聯(lián)作出一個確定的結(jié)論。盡管許多基因、生化及病理生理水平的機制已被證實造成了高惡性度腫瘤總是伴隨高乳酸含量的現(xiàn)象，但同一類型的腫瘤組織中乳酸含量卻相差很大，其原因還不清楚。

雖然存在這些尚待解決的問題，但傳統(tǒng)意義上腫瘤代謝的研究逐漸向臨床轉(zhuǎn)化，很多以腫瘤代謝為治療靶點的藥物已進入臨床研究[24]。我們相信隨著腫瘤糖酵解分子機制的進一步闡明，將為腫瘤的診斷和治療策略提供新的視野和契機。

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